L’analisi statistica, tramite t test di Student, tra gli z-score dei parametri auxologici alla nascita e l’outcome neurologico non ha evidenziato associazioni statisticamente significative.
Anche la nascita SGA non ha evidenziato differenze significative dell’outcome neurologico rispetto alla nascita AGA.
-3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0 di m is si on e 12 m es i 18 m es i 24 m es i SGA AGA z- sc or e pe so
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Invece per quanto riguarda la EUGR e l’outcome neurologico sono emerse associazioni statisticamente significative.
In particolare abbiamo valutato l’eventuale associazione tra l’EUGR e il raggiungimento delle tappe fondamentali dello sviluppo psicomotorio definite nel WHO-MGRS-Motor Development Study. I risultati sono riassunti nella tabella 17. Come possiamo notare è emerso che l’EUGRp presenta un’associazione statisticamente significativa con l’acquisizione della stazione seduta senza supporto: chi non ha raggiunto questa tappa di sviluppo all’età di cut-off ha presentato maggior EUGRp (si seduto -1,67±0,4 vs no seduto -2,48±0,4, p-value 0,018). Inoltre emerge un’associazione significativa per EUGRl e prossima alla significatività per EUGRp con l’acquisizione della deambulazione autonoma: chi ha raggiunto questa tappa di sviluppo entro l’età di cut-off ha presentato valori di EUGR di peso e lunghezza migliori di chi non l’ha acquisita (si deambulazione EUGRp -1.75±0.2 e EUGRl -1.88±0.2 vs no deambulazione EUGRp -2.4±0.3 EUGRl -2.89±0.3, p-value 0,056 per EUGRp e 0,012 per EUGRl).
Tabella 17: EUGR e tappe fondamentali del neurosviluppo
EUGRp EUGRl EUGRcc
Tappe di
sviluppo Presente Assente value p- Presente Assente value p- Presente Assente value p-
Seduto senza supporto -1.67±0.4 -2.48±0.4 0.018 -1.99±0.2 -2.53±0.4 0.229 -0.97±0.3 -1.21±0.4 0.266 Stare in piedi con assistenza -1.77±0.2 -2.22±0.4 0.245 -1.92±0.3 -2.79±0.4 0.067 -0.93±0.2 -1.31±0.6 0.645 Gattonare -1.88±0.2 -2.12±0.3 0.467 -2.32±0.3 -2.22±0.9 0.819 -1.14±0.3 -0.83±0.3 0.965 Deambulazione autonoma -1.75±0.2 -2.4±0.3 0.056 -1.88±0.2 -2.89±0.3 0.012 -0.95±0.3 -1.18±0.3 0.239 Prime parole -1.81±0.2 -2.30±0.40 0.177 -2.07±0.2 -2.98±0.5 0.129 -1.13±0.3 -0.55±0.3 0.381
Abbiamo poi valutato l’eventuale correlazione tra l’andamento della crescita extrauterina con l’outcome neurologico emerso dalle visite neuropsichiatriche di follow-up evidenziando, attraverso il t test di Student, un’associazione significativa, come riportato nella tabella 18. In particolare è emerso che chi ha sviluppato disabilità neurologiche ha presentato maggior differenza di z-score del peso e della lunghezza, ovvero ha perso più deviazioni standard rispetto a chi non ha sviluppato ritardo psicomotorio. Questo risultato si conferma anche andando ad escludere chi ha sviluppato disabilità neurologiche maggiori.
Tabella 18: EUGR e disabilità neurologiche
EUGRp EUGRl EUGRcc
Outcome
neurologico Disabilità presente Disabilità assente value p- Disabilità presente Disabilità assente value p- Disabilità presente Disabilità assente value p- Non escludendo le disabilità maggiori -2.27±0.2 -1.54±0.2 0.012 -2.71±0.3 -1.62±0.2 0.004 -0.94±0.2 -0.79±0.2 0.659 Escludendo le disabilità maggiori -2.16±0.2 -1.54±0.2 0.029 -2.50±0.3 -1.62±0.2 0.024 -0.91±0.3 -0.79±0.2 0.729
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Nell’immagine 9 si evidenzia le associazioni tra EUGR di peso e lunghezza e l’outcome neurologico: chi ha presentato outcome neurologico sfavorevole ha avuto maggior ritardo di crescita postnatale.
Immagine 9: EUGRp (A) e EUGRl (B) e disabilità neurologiche.
-5 -4 -3 -2 -1 0 E U G R P E S O di n a m ic o ( D IF F E R E N Z A z sc o re d im is si o n e -z sc o re n as ci ta ) -6 -4 -2 0 2 E U G R L d in am ic o (D IF F E R E N Z A Z -S C O R E ) 0 1 Normale Disabilità z- sc or e A B z- sc or e Normale Disabilità
94 6 Discussione
La continua e rapida evoluzione dell’assistenza neonatale ha permesso un costante incremento della sopravvivenza di neonati ELBW ovvero di una particolare categoria di neonati che presenta un’elevata probabilità di sviluppare complicanze a breve e a lungo termine a causa del basso peso alla nascita e dell’estrema prematurità.
La restrizione di crescita extrauterina è una condizione frequente nel neonato pretermine e questo studio ha cercato di valutare quali possano essere i fattori di rischio per sviluppo di EUGR in un campione di neonati ELBW. In particolare abbiamo considerato la restrizione di crescita come la differenza tra gli z-score dei tre parametri auxologici alla nascita e alla dimissione, valutando quindi l’andamento della crescita post-natale in relazione al quadro auxologico alla nascita. Dallo studio del campione è emerso che diversi fattori di rischio, sia prenatali che postnatali, contribuiscono al ritardo di crescita extrauterino e che la nutrizione precoce ed adeguata può contribuire a ridurre l’incidenza di questo fenomeno.
Per quanto riguarda la valutazione dell’outcome auxologico e neurocognitivo nei neonati ELBW, dal nostro studio è emerso che i parametri auxologici alla nascita sono predittivi della crescita post-natale, almeno fino ai 24 mesi di età corretta, più dei parametri auxologici alla dimissione, mentre la restrizione di crescita extrauterina è predittiva dello sviluppo neurologico, che non sembra invece particolarmente influenzato dall’auxologia alla nascita.
Considerando i parametri auxologici alla nascita sono emerse associazioni significative con alcuni fattori prenatali quali la pre-eclampsia/eclampsia e lo IUGR: chi ha presentato queste complicanze ha avuto parametri antropometrici alla nascita significativamente minori. Inoltre chi è nato con taglio cesareo ha z-score del peso e della lunghezza alla nascita significativamente inferiori a chi è nato con parto vaginale: sappiamo che il taglio cesareo rappresenta il 25-30% dei parti pretermine e le principali indicazioni materne (come la pre-eclampsia/eclampsia) o fetali (come lo IUGR) influenzano la crescita fetale e di conseguenza i parametri auxologici alla nascita23. Inoltre la nascita SGA si è associata a peggior z-score di peso, lunghezza e
circonferenza cranica alla nascita.
In accordo con la maggior parte degli studi la restrizione di crescita extrauterina è risultata elevata anche nel nostro campione, in particolare per il peso e la lunghezza dove si sono registrati maggiori ritardi rispetto alla circonferenza cranica160.
Dall’analisi dei fattori di rischio prenatali è emerso che la nascita a seguito di PROM provoca maggior EUGR, in particolare per il peso e la mancata profilassi steroidea porta a maggior EUGR, sempre per il peso.
La pre-eclampsia/eclampsia si è invece associata a minor EUGR, in particolare del peso. Questa stessa osservazione è emersa anche per la nascita SGA, il taglio cesareo e IUGR, anche se in quest’ultimo caso non si è arrivati alla significatività statistica: chi è nato SGA ha avuto minor
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EUGR di peso e lunghezza e chi è nato con taglio cesareo ha presentato minor EUGR per il peso e la circonferenza cranica.
Considerando che la pre-eclampsia/eclampsia, lo IUGR, il taglio cesareo e la nascita SGA determinano peggiori parametri auxologici alla nascita ma allo stesso tempo minor ritardo di crescita extra-uterina, sembra emergere l’evidenza che questi fattori di rischio esplicano la loro influenza negativa sulla crescita intrauterina e non su quella extra-uterina.
In letteratura troviamo tra i principali fattori di rischio per EUGR l’età gestazionale e il sesso159,300. Nel nostro campione si conferma che al ridursi dell’EG aumenta il ritardo di crescita
extrauterino, supportando l’ipotesi che l’arresto precoce della gravidanza impatta sulla crescita extrauterina, e pur non raggiungendo la significatività statistica, anche il sesso contribuisce alla restrizione di crescita in quanto i maschi hanno avuto maggior EUGR rispetto alle femmine. La presenza di alcune patologie neonatali si è dimostrata significativa per EUGR: la BDP, la sepsi, la NEC e la PDA si associano a maggior perdita di z-score, confermando il dato di letteratura secondo il quale le complicanza internistiche neonatali contribuiscono in maniera significativa al ritardo di crescita post-natale probabilmente perché determinano condizioni cliniche critiche ed instabili, impedendo all’organismo di utilizzare l’energia per la crescita e rendendo difficoltoso il raggiungimento di un’adeguata nutrizione300.
Dalla letteratura sappiamo che il supporto respiratorio di lunga durata rappresenta un fattore di rischio di EUGR, indicando in genere pazienti più compromessi159: nel nostro studio abbiamo
confermato questo dato, vista l’associazione significativa del supporto respiratorio invasivo e non invasivo con l’EUGR, in particolare del peso. Inoltre è emerso che chi ha fatto caffeina, che si utilizza in caso di immaturità del centro del respiro, ha presentato EUGR per la circonferenza cranica: in effetti la caffeina è un presidio terapeutico utilizzato nei neonati più critici, soprattutto dal punto di vista respiratorio.
L’anemia non si è dimostrata statisticamente significativa per EUGR, tuttavia lo sono state la terapia con eritropoietina e la necessità di trasfusioni ematiche: anche in questo caso le trasfusioni e l’eritropoietina si utilizzano in pazienti più compromessi dal punto di vista clinico e probabilmente questo influenza la crescita auxologica post-natale.
In letteratura ci sono evidenze che la terapia steroidea rappresenta un fattore di rischio per EUGR159, poiché gli steroidi sono importanti agenti catabolici alterando la crescita somatica: nel
nostro studio chi ha fatto terapia steroidea ha mostrato un maggior EUGR per peso, lunghezza e circonferenza cranica, anche se la differenza non è significativa.
Maggiore è stata la durata della degenza e il tempo necessario per recuperare il peso alla nascita e maggiore è stata la probabilità di sviluppare EUGR: in effetti questi due parametri sottintendono una maggiore difficoltà nell’adattamento alla vita extrauterina300.
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Per quanto riguarda la nutrizione come possibile fattore di rischio di EUGR, dal nostro studio sono emerse alcuni aspetti significativi: una maggior durata dell’alimentazione parenterale e un maggior tempo necessario al raggiungimento della nutrizione enterale totale si sono associati a maggior perdita di z-score del peso e della lunghezza. Questo risultato, che trova conferma in letteratura160, è comprensibile considerando che in genere chi riceve una nutrizione parenterale
più prolungata e ha maggior difficoltà ad alimentarsi esclusivamente per via enterale presenta una condizione clinica più sfavorevole. Per quanto riguarda il tipo di alimento utilizzato è emerso che l’alimentazione con latte materno fortificato prima e dopo il raggiungimento dei 1500 grammi di peso corporeo si associa a maggior EUGR del peso, della lunghezza e della circonferenza cranica (quest’ultima solo per l’alimentazione prima dei 1500 grammi) invece l’utilizzo di latte in formula specifica per pretermine si associa a minor EUGR per il peso e la lunghezza. L’A.A.P. ha sottolineato l’importanza del latte materno nell’alimentazione del neonato a termine e pretermine206 ed in particolare il latte materno rappresenta il miglior alimento nel
neonato pretermine soprattutto quando si applica la strategia della MEF, riducendo il rischio di NEC207; tuttavia dal nostro studio emerge che l’alimentazione esclusiva con latte materno
fortificato aumenta il rischio di EUGR mentre le formule lo riducono. Per comprendere tali risultati dobbiamo considerare che il latte materno per pretermine deve ricevere una fortificazione, che le linee guida suggeriscono essere di 1,3 g di proteine/100 ml di latte materno a partire dal momento in cui un apporto enterale pari a 50-70 ml/kg/die è tollerato; di conseguenza i risultati emersi dallo studio potrebbero trovare una spiegazione nell’insufficiente o ritardata fortificazione del latte materno, talora necessaria per l’insorgenza di intolleranza all’alimentazione enterale.
L’analisi dei singoli apporti nutrizionali nei primi 7 giorni di vita non ha messo in evidenza associazioni significative con l’EUGR, probabilmente per l’esiguità del campione analizzato: tuttavia andando a considerare soltanto gli apporti per via enterale emerge, in modo significativo, che chi ha ricevuto maggiori quantità di calorie, lipidi, proteine e glucosio ha presentato minor EUGR per il peso. Questo risultato trova spiegazione anche nel fatto che chi riesce a tollerare maggiori quantità di nutrienti per via enterale presenta un quadro clinico più stabile e di conseguenza può utilizzare l’energia ricevuta dall’alimentazione per la crescita e non tanto per far fronte a complicanze neonatologiche161.
Lo z-score del peso a 36 PMA si è dimostrato significativo nell’associazione a EUGR, in particolare del peso e della lunghezza. Andando a considerare l’impatto della nutrizione nei primi 7 giorni di vita sullo z-score del peso a 36 PMA, è emersa un’associazione significativa positiva con l’apporto totale di lipidi e positiva, prossima alla significatività, di proteine: chi ha ricevuto più lipidi e proteine ha presentato migliori valori di z-score del peso a 36 PMA.
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I neonati pretermine, soprattutto se ELBW o se SGA, sono a maggior rischio di presentare una crescita auxologica peggiore dei neonati a termine e, anche se nella maggior parte dei casi si realizza una crescita di recupero che permette il raggiungimento di parametri antropometrici finali >-2DS, la statura da adulto è spesso 1DS inferiore alla media, il peso e il BMI è ai limiti bassi della media così come la circonferenza cranica7. Nel campione analizzato, considerando la
crescita fino a 24 mesi di età corretta, è emerso che sia il peso che la lunghezza e la circonferenza cranica si mantengono al di sotto della media della popolazione generale. Inoltre peggiori sono stati i parametri auxologici alla nascita e peggiori sono stati quelli nelle visite di follow-up, sottolineando che l’auxologia alla nascita è predittiva della crescita, almeno fino ai 24 mesi di età corretta115.
Andando a considerare la nascita SGA sono emerse differenze significative rispetto a chi è nato AGA, in particolare per quanto riguarda il peso e la lunghezza. Queste osservazioni confermano che la nascita SGA è fattore di rischio di ritardo di crescita staturo-ponderale e della circonferenza cranica135.
Il catch-up growth generalmente si realizza nei primi due anni di vita, tuttavia i bambini nati pretermine possono impiegare anche 4-5 anni138: nel nostro campione è emerso che la maggior
parte del recupero di crescita si realizza nel primo anno di vita e si consolida nel secondo anno, osservando risultati migliori per la circonferenza cranica. Tuttavia è auspicabile continuare il follow-up di questa coorte di studio almeno fino ai 5 anni di età corretta, poichè ci sono evidenze in letteratura a proposito di un catch-up growth più tardivo in questi bambini301.
Dal nostro studio non è invece emersa una differenza significativa tra la nascita SGA e l’outcome neurologico: questo dato sembra confermare evidenze di letteratura che suggeriscono che lo sviluppo neurocognitivo dei neonati pretermine non è tanto influenzato dall’appropriatezza del peso alla nascita quanto più dal ritardo di crescita post-natale193. Effettivamente andando a
valutare la crescita post-natale precoce sull’outcome neurologico nel campione di studio sono emerse associazioni significative. In particolare è emerso che l’acquisizione di alcune tappe fondamentali dello sviluppo psicomotorio, la stazione seduta senza supporto e la deambulazione autonoma, si realizzano più tardivamente in quei bambini che hanno presentato EUGR189.
Nella popolazione studiata è emerso che il 57,4% dei pazienti ha presentato uno sviluppo neurocognitivo nella norma e il 42,6% ha presentato disabilità neurologiche, in particolare il 6,5% ha sviluppato disabilità neurologiche maggiori: questi dati sono in linea con quanto descritto in letteratura, secondo cui la prematurità e il basso peso alla nascita si associano ad aumentata incidenza di disabilità neurologiche, di cui le minori sono più frequenti ma anche più sottostimate di quelle maggiori127,128. Dividendo la popolazione in coloro che hanno avuto
normale sviluppo psicomotorio e in coloro che invece hanno presentato disabilità è emersa un’associazione statisticamente significativa con l’EUGR del peso e della lunghezza ma non della
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circonferenza cranica. Tale associazione si mantiene anche se andiamo ad escludere i pazienti che hanno sviluppato disabilità neurologiche maggiori. Appare quindi evidente che il ritardo di crescita extrauterino ha un impatto negativo sullo sviluppo neurocognitivo, come dimostrato da vari studi189.
Nello studio abbiamo dimostrato che la nutrizione nella prima settimana di vita influenza la crescita post-natale che a sua volta ha un impatto sull’outcome neurologico: questa osservazione è in linea con l’ipotesi che la nutrizione ha un ruolo chiave nello sviluppo neurologico173.
Un limite di questo studio nella valutazione degli esiti neurologici è rappresentato dal fatto che ci siamo basati esclusivamente sulla valutazione clinica neuropsichiatrica che risulta essere caratterizzata da una certa soggettività dell’operatore che fa la valutazione. Sarebbe quindi auspicabile la somministrazione, a questa stessa popolazione di studio, di test standardizzati che valutano lo sviluppo psicomotorio: si potrebbero utilizzare test indiretti, che tuttavia sono aggravati dalla soggettività legata al fatto che il test si basa esclusivamente sull’osservazione dei genitori, o preferibilmente, test diretti o misti, come ad esempio la Bayley Scales of Infant and Toddler Development, III edizione.
Altra considerazione da fare riguarda i cosi detti esiti neurologici minori che, come dimostrato in diversi studi, non sono correlati a lesioni evidenti agli esami strumentali e spesso si manifestano più tardivamente e in modo più subdolo con problemi cognitivi e motori125. Sarebbe quindi
auspicabile poter proseguire la valutazione degli esiti neurologici legati alla nascita ELBW e allo sviluppo di EUGR a lungo termine su questa stessa popolazione di studio.
Oltre agli esiti neurologici e alla crescita staturo-ponderale sarebbe interessante monitorare a lungo termine le eventuali alterazione endocrino-metaboliche e cardiovascolari che sembrano essere più frequenti nella popolazione dei neonati pretermine ELBW195.
99 7 Conclusione
Il progressivo miglioramento dell’assistenza neonatale ha consentito la sopravvivenza di neonati di età gestazionale e peso alla nascita sempre più bassi, venendosi così a creare una categoria di pazienti estremamente fragili che richiede un forte impegno assistenziale non solo nel periodo neonatale ma anche nelle fasi successive della vita. Risulta quindi importante cercare di comprendere come la nascita pretermine, in particolare ELBW, può influenzare lo sviluppo auxologico e neurologico per poter intraprendere percorsi di follow-up dedicati che permettano di istaurare precoci interventi terapeutici.
Per ridurre le complicanze della nascita ELBW si dovrebbero attuare programmi di prevenzione primaria, secondaria e terziaria.
Innanzitutto si dovrebbe cercare di ridurre il rischio di nascita pretermine, attraverso un’adeguata gestione della gravidanza e delle sue patologie che, come abbiamo dimostrato in questo studio, possono portare alla nascita pretermine e con basso peso.
Di fronte ad un neonato pretermine ELBW, il periodo di degenza in terapia intensiva costituisce un momento critico ed estrema attenzione deve essere rivolta alla stabilizzazione delle condizioni cliniche, cercando da una parte di ridurre l’incidenza delle patologie neonatali, come la NEC o la BDP, e dall’altra di ridurre la durata di alcuni interventi terapeutici, come la ventilazione meccanica prolungata. Nel nostro studio abbiamo evidenziato che sia le patologie neonatali che alcune terapie praticate durante la degenza in TIN possono influenzare negativamente la crescita post-natale, rappresentando fattori di rischio per l’insorgenza di EUGR.
L’aspetto nutrizionale durante la degenza non deve essere secondario alla gestione delle complicanze legate alla prematurità: esistono sempre più evidenze in letteratura, e anche i risultati del nostro studio vanno in questa direzione, che la nutrizione precoce può contribuire a ridurre l’incidenza di EUGR.
Dal nostro studio è emerso che nei neonati pretermine ELBW la crescita auxologica nei primi 24 mesi di vita appare essere influenzata soprattutto dalle condizioni cliniche alla nascita mentre la crescita post-natale è predittiva dello sviluppo neurologico, con un’elevata incidenza di disabilità neurologiche in questa categoria di pazienti. Emerge quindi che la nutrizione precoce può rappresentare una procedura di intervento volta a promuovere l’adeguata maturazione cerebrale arrestando i processi di “dismaturità” neurologica associati all’interruzione precoce della gravidanza.
Considerando che gli esiti neurologici legati alla prematurità sono tra le principali cause di disabilità maggiore durante l’infanzia e che i bambini nati pretermine sono a rischio di sviluppare problematiche auxologiche, metaboliche e cardiovascolari a lungo termine, è
100
auspicabile la programmazione di percorsi di follow-up oltre i primi due anni di vita, che permettano il precoce riconoscimento di questi disturbi e il loro tempestivo trattamento.
101 Bibliografia
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