La maggior parte dei pazienti con carcinoma squamocellulare ha una prognosi eccellente con un tasso di guarigione complessivo di 5 anni superiore al 90%.80
Le cifre esatte sulla morbilità e mortalità correlate al carcinoma squamocellulare non sono ben conosciute poiché il carcinoma squamocellulare rimane una neoplasia spesso non segnalata.101 In
generale i NMSCs possono essere sottostimati nei certificati di morte in quanto sono una rara e pertanto non riconosciuta causa di morte e la maggior parte dei pazienti affetti da NMSCs è anziana con numerose comorbidità che potrebbero complicare ulteriormente la segnalazione della causa di morte. Studi recenti comunque hanno dimostrato tassi di mortalità compresi tra 1,5 e 2,1% per i carcinomi squamocellulari primari.80
Sebbene la stragrande maggioranza dei carcinomi squamocellulari può essere gestita con successo mediante metodi distruttivi o chirurgici locali, un piccolo sottogruppo metastatizza e induce morbilità e mortalità significative.101 Il carcinoma squamocellulare “ad alto rischio” è definito da un rischio >5% di recidiva, metastasi linfonodali e metastasi a distanza a causa di caratteristiche del paziente e fattori della lesione primaria. In pratica, l'incidenza delle metastasi linfonodali può raggiungere tassi fino al 20%99 mentre il rischio di morte specifico per malattia è dell'1,5-2,1%. Dei carcinomi
squamocellulari che metastatizzano, approssimativamente l'80% localizza nelle stazioni linfonodali regionali, sebbene i tumori possano diffondersi anche a polmoni, fegato, cervello, ossa e pelle.101 Quando si verifica una metastasi, il tasso di sopravvivenza diminuisce significativamente con tassi di sopravvivenza a 5 anni compresi tra il 26% e il 43%.81
Lo sviluppo di un metodo per identificare il sottogruppo di carcinomi squamocellulari con potenziale diffusione o recidiva è di fondamentale importanza nel guidare le decisioni nella gestione di questo tumore che possono includere terapie adiuvanti aggressive oltre alla resezione chirurgica. Una migliore classificazione consente inoltre ulteriori ricerche per guidare il futuro processo decisionale clinico.101
Purtroppo attualmente non esiste un'unica definizione universale di carcinoma squamocellulare ad alto rischio. I fattori di rischio incorporati nei sistemi di stadiazione della carcinoma squamocellulare possono essere usati come guida nella selezione dei pazienti ad alto rischio.100
Il sistema di stadiazione del carcinoma squamocellulare viene continuamente aggiornato per soddisfare i dati più recenti. Nel 2017, l'American Joint Committee on Cancers (AJCC) ha pubblicato l'ottava edizione del Cancer Staging Manual. La stadiazione del carcinoma squamocellulare cutaneo è stata rivista per riflettere le recenti evidenze relative alle caratteristiche clinico-patologiche ad alto rischio e per migliorare il sistema di stadiazione generale. La precedente edizione infatti aveva alcuni limiti, per esempio i tumori T3/T4 erano solo quelli con invasione ossea, evenienza molto rara (fino al massimo il 3% dei casi), mentre il resto erano per lo più tumori T1/T2. Pertanto, il 70-86% dei scarsi risultati clinici si verificava in pazienti con tumori T1/T2 con esiti eterogenei. Inoltre va notato che, poiché la maggior parte dei carcinomi squamocellulari cutanei si verificano nell'area della testa e del collo, sia la settima che l’ottava edizione delle linee guida dell'AJCC si applicano ai tumori della testa e del collo.45
Classificazione T per il carcinoma squamocellulare cutaneo dell’AJCC, 8° edizione
TX Il tumore primario non può essere valutato T0 Nessuna evidenza di tumore primario Tis Carcinoma in situ
T1 Tumore <2 cm nella dimensione massima
T2 Tumore ≥ 2 cm e <4 cm nella dimensione massima
T3 Tumore ≥ 4 cm nella massima dimensione e/o invasione perineale e/o invasione profonda e/o erosione ossea minore
T4a Tumore con invasione midollare di osso corticale/midollo
T4b Tumore con invasione della base del cranio e/o coinvolgimento del forame della base del cranio
Nell’8a edizione del sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC-8), lo stadio T1 è considerato come malattia a basso rischio. Tuttavia l'AJCC-8 non è stato ancora valutato per quanto riguarda i rischi metastatici associati agli stadi T2, T3 e T4.
I fattori di rischio non considerati nel sistema di stadiazione ma clinicamente rilevanti nella valutazione del rischio comprendono lo stato immunitario, l'invasione linfovascolare, l'associazione con cicatrici o malattia infiammatoria cronica e la storia del trattamento (cioè carcinoma squamocellulare primario o ricorrente).100
In questo senso le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) per il carcinoma squamocellulare forniscono un approccio per stratificare i tumori ad alto rischio e basso
rischio, simili a quelli usati per il carcinoma basocellulare. Questa stratificazione tiene conto di parametri clinici e anatomopatologici e si basa su una combinazione delle evidenze disponibili e delle opinioni degli esperti. La stratificazione del rischio del NCCN è principalmente intesa a fornire agli operatori sanitari una guida clinica pratica su come trattare il carcinoma squamocellulare piuttosto che fornire una prognosi accurata e valutarne l'esito.88
L’elenco dei fattori ad alto rischio del carcinoma squamocellulare includono:99 • Fattori clinici riguardanti la storia naturale e la presentazione della lesione.
o Posizione/dimensioni: l'area ad alto rischio è costituita dalla porzione centrale del viso, palpebre, sopracciglia, pelle periorbitale, naso, labbra, mento, mandibola, pelle/solchi preauricolari e retroauricolari, tempia, orecchio, genitali, mani e piedi; lesioni in aree a medio rischio come guance, fronte, cuoio capelluto, collo e area pretibiale, per essere considerate ad alto rischio devono raggiungere dimensioni ≥10 mm; nelle lesioni in aree a basso rischio come tronco ed estremità il cut-off è 20 mm.45
o Bordi scarsamente definiti.
o Sito di precedente radioterapia o processo infiammatorio cronico. o Immunosoppressione.
o Tumore ricorrente. o Tumore a crescita rapida. o Sintomi neurologici. • Fattori istologici ad alto rischio:
o Scarsa differenziazione.
o Sottotipi acantolitico, adenosquamoso (con produzione di mucina), desmoplastico. o Profondità ≥2 mm o livello di Clark IV.
o Invasione perineurale, linfatica o vascolare.
Il diametro del tumore >2 cm raddoppia il rischio di recidiva del carcinoma squamocellulare e triplica il tasso di metastasi rispetto alle lesioni <2 cm di diametro ed è il fattore di rischio maggiormente associato alla mortalità specifica per malattia con un rischio di mortalità 19 volte superiore rispetto ai carcinomi squamocellulari <2 cm.82
Il fattore di rischio maggiormente associato a recidiva e metastasi è la profondità del tumore, tumori con spessore di Breslow di >2 mm hanno un rischio 10 volte maggiore di recidiva locale e tumori che si estendono oltre il grasso sottocutaneo (in strati più profondi come fascia muscolare, muscolo, pericondrio e periostio) hanno un rischio 11 volte maggiore di metastasi rispetto a tumori più superficiali.82
L'invasione perineurale (PNI) si riferisce all'invasione di una guaina nervosa e la diffusione lungo il tessuto connettivo che circonda i fascicoli nervosi.99 L'incidenza del coinvolgimento perineurale nel
sintomi neurologici, come deficit sensoriali e motori, nonché dolore. L'invasione perineurale è associata ad un outcome peggiore, studi dimostrano come l'invasione perineurale predica in modo indipendente la recidiva locale e la metastatizzazione. L'invasione perineurale dei nervi di grosso calibro (>0.1 mm) è associata in particolare a maggior rischio di metastasi linfonodali e di mortalità.99 La presenza di una scarsa differenziazione indica una prognosi peggiore rispetto ai carcinomi squamocellulari ben differenziati con rischio di recidiva locale più del triplo (7% contro il 2%) e rischio metastatico circa doppio (7% contro il 3%).82
Per quanto riguarda i carcinomi squamocellulari precedentemente trattati o ricorrenti, una volta che il carcinoma squamocellulare ha recidivato la prognosi è peggiore con maggior rischio di diffusione ai linfonodi regionali e metastasi a distanza.82 Infatti rispetto al carcinoma squamocellulare primitivo,
i tumori recidivanti sono spesso più grandi e presentano più frequentemente ulteriori fattori di rischio.99 Di conseguenza i carcinomi squamocellulari ricorrenti hanno il doppio delle probabilità di
ricorrere nuovamente dopo la chirurgia escissionale rispetto ai tumori primari.82
Come precedentemente riportato sedi come l’orecchio e il labbro sono particolarmente rischiose, il carcinoma squamocellulare dell'orecchio ha un rischio di recidiva locale del 19% dopo trattamenti diversi dalla chirurgia micrografica di Mohs e un rischio metastatico del 9% dopo più di 5 anni di follow-up mentre il carcinoma squamocellulare presenta rispettivamente percentuali dell'11% e del 14%.
Carcinomi squamocellulari derivanti da ulcere delle gambe, ustioni, radiodermiti, lupus discoide e altre ferite croniche hanno un rischio metastatico segnalato del 26%.
I carcinomi squamocellulari di pazienti immunodepressi possono presentare una crescita più rapida, recidivare localmente nel 13% dei casi e avere un rischio di metastasi tra il 5% e l'8%, di solito nel secondo anno dopo l'escissione. La prognosi è generalmente peggiore per i pazienti anziani con tumori della testa e del collo, quando sono presenti più tumori e quando c'è una storia di elevata esposizione al sole. Tuttavia, le metastasi possono verificarsi anche nei pazienti sottoposti a trapianto durante l'infanzia.82
Le linee guida del NCCN omettono l'escissione incompleta come una caratteristica ad alto rischio. I tassi di escissione incompleta per il carcinoma squamocellulare in letteratura vanno dal 5% al 17,6%. Le escissioni incomplete tendono a verificarsi al margine profondo dell'escissione e sono associate ad un rischio aumentato di 10 volte di recidiva e ad un rischio di mortalità relativa maggiore di 4 volte.99