Nei pazienti in cui i carcinomi squamocellulari insorgono tra cheratosi attiniche multiple e multipli tumori in situ è possibile “sterilizzare” il campo di cancerizzazione utilizzando le modalità terapeutiche distruttive senza conferma istologica o gli agenti topici già visti nel trattamento delle cheratosi attiniche. Nei casi di incertezza clinica sull'invasività, cioè di dubbio tra tumori in situ e
carcinomi squamocellulari invasivi precoci, una resezione chirurgica o almeno una biopsia seguita da esame istologico dovrebbe sempre confermare la diagnosi di lesioni pre-cancerose prima di utilizzare qualsiasi modalità terapeutica diversa dalla chirurgia. L'escissione chirurgica (talvolta in combinazione con la ricostruzione plastica) è il trattamento di scelta e di gran lunga il mezzo più conveniente ed efficace per ottenere la cura di qualsiasi carcinoma squamocellulare invasivo, poiché consente di confermare il tipo di tumore e valutare lo stato dei margini di resezione. Se la gestione del paziente è corretta la chirurgia è raramente controindicata anche in pazienti anziani debilitati o in caso di dimensioni e sedi difficili con potenziali conseguenze funzionali ed estetiche. La chirurgia è preferibile alle altre opzioni distruttive o topiche anche perché il fallimento di queste tecniche di solito porta comunque alla chirurgia alcuni mesi o anni più tardi in condizioni ancora peggiori. Tuttavia, in un numero limitato di casi in cui i pazienti non possono o rifiutano di sottoporsi ad intervento chirurgico, possono essere utilizzate modalità terapeutiche distruttive (radioterapia, crioterapia, curettage ed elettrodissecazione, terapia fotodinamica con ALA o MAL) o modalità topiche, a condizione che possano essere ravvisati dei benefici. A questo proposito, la radioterapia rappresenta la migliore alternativa alla chirurgia, ma non può essere consigliata come regola, dati i suoi effetti collaterali e le sue limitazioni.83
Verranno ora analizzate le modalità terapeutiche chirurgiche e non chirurgiche.
Escissione chirurgica.
L'escissione chirurgica con un margine clinico predeterminato è il trattamento raccomandato per la maggior parte dei carcinomi squamocellulari cutanei. Per tumori clinicamente ben definiti e a basso rischio, un margine di 4 mm raggiunge una clearance istologica in oltre il 95% dei casi.16 Il National
Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda 4-6 mm di margine nelle lesioni a basso rischio mentre non vi sono chiare indicazioni per quelle ad alto rischio.45 Per tumori ad alto rischio un margine esteso di 10 mm è considerato un margine più sicuro secondo il consensus europeo.99
Questi margini più ampi tuttavia sono poco pratici per tutte le regioni del corpo tranne quelle con una lassità tissutale così sostanziale da consentire la chiusura degli ampi difetti risultanti.101 La
profondità dell'escissione dovrebbe coinvolgere l'ipoderma, pur risparmiando l'aponeurosi, il pericondrio e il periostio, purché queste strutture non siano state invase dal tumore.83 Prima di
procedere a ricostruzioni va confermata la clearance istologica attendendo i risultati della valutazione completa del margine.16 La riescissione è indicata per i margini positivi.86 La dissezione dei linfonodi regionali è raccomandata per i carcinomi squamocellulari con coinvolgimento linfonodale positivo.99
Chirurgia micrografica di Mohs.
L'MMS è la tecnica gold standard per la rimozione di dei carcinomi squamocellulari ad altro rischio, con tassi di guarigione riportati del 97% per carcinomi squamocellulari primari e del 94% per quelli
utilizzando sezioni congelate intraoperatorie il cui obiettivo è quello di risparmiare tessuto il più possibile pur controllando la malattia. Se i margini sono positivi per le cellule tumorali vengono effettuate precise riescissioni localizzate fino a quando i margini non sono liberi da tumore.83 Tumori
altamente aggressivi come quelli che invadono l'osso, i principali rami nervosi o con un vasto coinvolgimento delle strutture circostanti, sono in genere meglio affrontati con un team multidisciplinare e spesso richiedono la rimozione in sala operatoria. Poiché la maggior parte dei pazienti con carcinomi squamocellulari ad alto rischio comunque non sviluppa metastasi linfonodali regionali, la resezione elettiva dei linfonodi non è appropriata. Tuttavia la dissezione linfonodale e/o la radioterapia adiuvante devono essere considerate per le stazioni linfonodali nodali clinicamente, radiograficamente o microscopicamente positive.101
Curettage ed elettrodissecazione.
Il curettage e l'elettrodissecazione di piccoli carcinomi squamocellulari primari a basso rischio, a crescita lenta, ben differenziati in aree prive di peli terminali possono raggiungere risultati eccellenti mentre non sono raccomandati per il trattamento di carcinomi squamocellulari recidivanti.46,88 Il trattamento consiste in un processo di raschiatura del tessuto tumorale con successiva denaturazione dell'area. È possibile eseguire fino a tre cicli in una sessione. La percentuale di guarigione globale a 5 anni del carcinoma squamocellulare a basso rischio è del 96%. Tre raccomandazioni sono sottolineate nelle linee guida del NCCN: 1) questa tecnica non dovrebbe essere utilizzata per trattare aree con crescita di peli a causa del tumore che si estende lungo le strutture follicolari; 2) se lo strato sottocutaneo viene raggiunto durante il corso del curettage deve essere usata anzi l'escissione chirurgica; e 3) campioni bioptici dovrebbero essere prelevati al momento del curettage per analizzare se vi sono caratteristiche patologiche ad alto rischio.86 Recentemente, questo approccio è
stato criticato poiché non si ottiene un controllo del margine affidabile e l'efficacia dipende in gran parte dall'abilità e dall'esperienza del medico. 102 Inoltre, il curettage e l'elettrodissecazione possono
essere associati ad un tempo di guarigione più lungo e ad un risultato estetico inferiore rispetto all'escissione chirurgica standard.88
Criochirurgia.
Sebbene la criochirurgia sia frequentemente utilizzata per il trattamento delle lesioni precursori come le cheratosi attiniche per il carcinoma squamocellulare sono disponibili dati limitati sul suo utilizzo.88 Buone percentuali di guarigione a breve termine sono state riportate per piccoli carcinomi squamocellulari a basso rischio confermati istologicamente e trattati con criochirurgia da personale esperto. Data la necessità di queste condizioni si deve usare cautela nell'uso della crioterapia in carcinomi squamocellulari sebbene possa essere una tecnica appropriata per casi selezionati, specialmente in pazienti molto anziani. La criochirurgia non è appropriata per tumori localmente
recidivanti o ad alto rischio. Gli svantaggi includono cicatrici, difficoltà nel valutare la recidiva e la mancanza di diagnosi dei tessuti o la prova della clearance del tumore.16
Ablazione laser.
I laser inducono la distruzione del tumore attraverso la vaporizzazione dell’acqua tissutale. L’ablazione laser presenta vantaggi rispetto alle convenzionali tecniche di ablazione non ottiche quali la maggiore precisione del volume resecato, la minimizzazione delle cicatrici e periodi di recupero più brevi. Purtroppo la letteratura che studia il ruolo della terapia laser nel trattamento dei carcinomi squamocellulari è limitata. Non vi sono studi che dimostrino il successo del trattamento con la terapia laser ablativa nei carcinomi squamocellulari invasivi ma in letteratura vi sono risultati più promettenti per quanto riguarda il trattamento dei carcinomi squamocellulari in situ. Tuttavia, sebbene il danno tissutale limitato possa consentire una migliore guarigione e una ridotta morbilità rispetto ad altre modalità di trattamento, può anche essere associata a un controllo inferiore del tumore, specialmente se il tumore è più profondo o esteso del previsto. Pertanto la preoccupazione per l'entità del tumore residuo o per la recidiva tumorale ha limitato l'uso corrente dell'ablazione laser nei carcinomi squamocellulari, persino in quelli in situ.50
Terapia sistemica.
La chemioterapia è tipicamente riservata ai pazienti con malattia localmente avanzata o malattia metastatica non controllabile con chirurgia e/o radioterapia. I regimi più comunemente usati includono il cisplatino in monoterapia o combinato con 5-fluorouracile, sebbene siano stati provati molti altri agenti.101 Studi osservazionali mostrano la remissione dell'80% dei casi con trattamenti
combinati e la remissione del 60% dei casi con monoterapia. Tuttavia, le remissioni a lungo termine sono rare e la chemioterapia tradizionale è scarsamente tollerata da pazienti anziani fragili che costituiscono la maggior parte dei pazienti con carcinomi squamocellulari avanzati. Inoltre manca la conferma di queste percentuali in studi clinici controllati.100 La chemioterapia palliativa sistemica è indicata in pazienti con metastasi a distanza ma, data la tossicità della maggior parte degli agenti chemioterapici, dovrebbe essere aggiustata per i pazienti anziani (limitata funzionalità epatica e renale e ridotta emopoiesi).83
Poiché i carcinomi squamocellulari sono noti per l’iperespressione dei recettori dell'EGFR, le terapie volte a interrompere questa via di crescita cellulare e proliferazione sono sotto esame. Gli anticorpi monoclonali come cetuximab e panitumumab bloccano la porzione extracellulare del recettore, mentre i piccoli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), inclusi gefitinib ed erlotinib, interrompono la via di segnalazione intracellulare. Attualmente, solo il cetuximab è approvato dalla FDA per il trattamento del carcinoma squamocellulare della testa e del collo; nessuno degli inibitori di EGFR è approvato per il trattamento del carcinoma squamocellulare cutaneo,101 l'uso di cetuximab per il
alla terapia con inibitori di EGFR, le remissioni sostenute sono rare.100 Gli effetti collaterali di questi
farmaci includono un'eruzione papulopustolosa, che può essere piuttosto fastidiosa per i pazienti, ma può anche presagire una buona prognosi. Xerosi, dermatite eczematosa, alopecia e ipo-magnesemia sono altri effetti collaterali noti. Sfortunatamente, come con molte altre terapie a bersaglio molecolare, la resistenza può svilupparsi rapidamente.101
Un'attenta considerazione deve essere data a individui immunodepressi con carcinomi squamocellulari localizzati o metastatici ad alto rischio, dato il comportamento clinico più aggressivo e la prognosi infausta. Nei riceventi di trapianto di organi solidi, quando opportuno, può essere presa in considerazione la riduzione della dose degli agenti immunosoppressori a favore degli inibitori di mTor (ad esempio sirolimus).88
Terapia topica.
I dati disponibili attualmente non supportano l'uso di modalità topiche per il trattamento del carcinoma squamocellulare.88 Tuttavia, gli agenti topici approvati per la gestione delle cheratosi
attiniche e del carcinoma basocellulare superficiale (5-fluorouracile e imiquimod) hanno dimostrato efficacia nel trattamento del carcinoma squamocellulare in situ. Alcuni case report suggeriscono che imiquimod può essere utile anche nel trattamento del carcinoma squamocellulare invasivo. Gli effetti avversi di 5-FU comprendono eritema, dolore, dermatite e prurito e portano all'interruzione del trattamento nel 5% dei pazienti, mentre circa il 3% interrompe il trattamento con imiquimod a causa di eritema, edema, lacrimazione, prurito, ipopigmentazione, erosione, bruciore e dolore.102 Inoltre, l'uso imiquimod per aree superficiali più ampie può essere associato a sintomi sistemici, inclusi affaticamento, sintomi simil-influenzali, mialgia e mal di testa.88 Dato che i tassi di guarigione a 5
anni per 5-FU e imiquimod rimangono sconosciuti nessuno dei due può essere raccomandato nel trattamento del carcinoma squamocellulare. Tuttavia, prove aneddotiche suggeriscono che questi agenti possono essere usati off-label per gestire il carcinoma squamocellulare a basso rischio. Similmente alla terapia fotodinamica, la terapia topica può essere un'alternativa ragionevole per il trattamento dei carcinomi squamocellulari in situ della gamba.102
Terapia fotodinamica.
La terapia fotodinamica (PDT) può essere utilizzata come trattamento definitivo per i tumori superficiali della pelle. Il follow-up è raccomandato se la PDT viene scelta come opzione di trattamento definitiva. In un piccolo studio la PDT è stata anche studiata come terapia adiuvante per il carcinoma squamocellulare in situ non completamente rimosso chirurgicamente ottenendo un’assenza di recidive a 12 mesi.100 L'ALA-PDT ha mostrato particolare efficacia nel trattamento del
carcinoma squamocellulare in situ situato nella parte inferiore della gamba, una regione di scarsa guarigione con altre terapie.102 La PDT può essere eseguita in un solo trattamento con una ripetizione
all’ustione solare con arrossamento, desquamazione e disagio della durata di 1-2 settimane. Di recente, la PDT diurna è emersa come un protocollo equivalente alla PDT convenzionale ma associato a meno dolore.100 Dati limitati da case report e da serie di casi clinici suggeriscono che la
PDT possa essere utilizzata come modalità adiuvante in combinazione con curettage e chirurgia per il carcinoma squamocellare invasivo in pazienti ad alto rischio come i riceventi di trapianto di organi solidi per il potenziale risparmio di tessuto, ma il contributo specifico della PDT nei risultati ottenuti con tali approcci combinati è incerto. Quando la PDT è combinata con la chirurgia possono essere effettuati più trattamenti di PDT. Tuttavia, è stata riportata esacerbazione o induzione di carcinomi squamocellulari o cheratoacantomi ben differenziati dopo PDT.88
Radioterapia.
La radioterapia (RT) rappresenta una valida alternativa alla chirurgia nel trattamento non chirurgico di piccoli carcinomi squamocellulari in aree a basso rischio e generalmente dovrebbe essere considerata o come trattamento primario per carcinomi squamocellulari inoperabili o in regime adiuvante. Nel caso di tumori di grandi dimensioni in posizioni problematiche come viso o mani, le preoccupazioni estetiche e funzionali circa l'esito chirurgico, così come il background medico del paziente (comorbidità, concomitante terapia) possono orientare la selezione del trattamento a favore della RT. Inoltre, la RT dovrebbe essere discussa come opzione di trattamento primario se una resezione R0 è tecnicamente difficile da ottenere o se i pazienti rifiutano la chirurgia. La RT deve essere attentamente valutata nei pazienti immunodepressi ed è controindicata nei pazienti giovani, pazienti con patologie ereditarie che predispongono al cancro della pelle (ad esempio xeroderma pigmentoso, sindrome del carcinoma basocellulare nevoide) e con malattia del tessuto connettivo (ad esempio sclerodermia). La RT non è raccomandata nel carcinoma squamocellualare verrucoso, in tumori multipli su pelle fotodannegiata, in tumori in aree scarsamente vascolarizzate o facilmente traumatizzabili, in lesioni avanzate che invadono ossa, articolazioni o tendini e lesioni in aree precedentemente irradiate. Prima della RT, è necessaria un'appropriata conferma della diagnosi da parte dell'istologia.83 Diversi tipi di radioterapia possono essere usati per trattare il carcinoma
squamocellulare, inclusa la radioterapia superficiale, la brachiterapia a base di isotopi (superficiale o interstiziale) o la radioterapia a fasci esterni.88 L'algoritmo proposto dal NCCN include dosi di 45-
50 Gy in frazioni di 2,5-3 Gy per tumori di <2 cm e dosi di 60-66 Gy in frazioni di 2 Gy o 50-60 Gy in frazioni di 2,5 Gy per tumori di> 2 cm. Gli effetti collaterali acuti (radiodermite acuta) e gli effetti collaterali tardivi (atrofia, perdita di capelli, alterazioni pigmentarie, fibrosi, linfedema e teleangiectasia) sono comuni e la loro incidenza dipende dal tipo di RT, dall'area trattata, dall'estensione della distruzione del tumore, la dose somministrata e il frazionamento, con solo pochi effetti collaterali tardivi, riportati se la dose viene erogata in più frazioni giornaliere di piccole dimensioni.83 La RT adiuvante è indicata per lesioni primarie avanzate (T3, T4 nel contesto di tumori
la sopravvivenza globale. La RT adiuvante del sito locale deve essere considerata per carcinomi squamocellulari ad alto rischio quando è presente un’invasione perineurale sostanziale o un'asportazione incompleta del tumore, al fine di ridurre significativamente i tassi di recidiva. Le dosi tipiche vanno da 54 a 60 Gy a 2 Gy per frazione. I margini positivi possono richiedere dosi di 66 Gy e la presenza di invasione perineurale richiede l'inclusione di vie neurali nel clinical target volume (CVT).99
Per le malattie locoregionali che richiedono la linfoadenectomia, la RT adiuvante delle stazioni linfonodali può migliorare gli esiti clinici, in particolare se sono coinvolti più linfpnodi e viene notato il coinvolgimento extracapsulare. I pazienti con un solo piccolo linfonodo (<3 cm) coinvolto senza estensione extracapsulare (AJCC-8 N1) sono a basso rischio di estensione regionale e morte e possono essere trattati con la sola linfoadenectomia.100
4 CARCINOMA BASOCELLULARE
4.1 Definizione
Il carcinoma basocellulare (BCC) è caratterizzato da cellule che assomigliano alle cellule dello strato basale epidermico da cui il nome. Rappresenta il 75% di tutti i tumori cutanei non melanoma (NMSCs) ed è il più comune tumore maligno umano con maggior morbilità rispetto alla mortalità poiché le metastasi sono estremamente rare. Si presentano come tumori a crescita lenta, con potenziale invasivo e distruttivo locale.3,103
4.2 Epidemiologia
Il carcinoma basocellulare è la neoplasia più comune nella popolazione caucasica.85 Affligge
soprattutto individui dalla pelle chiara ed è raro nelle persone con pelle fortemente pigmentata.104 Il
ruolo protettivo della pigmentazione cutanea dalla carcinogenesi è esemplificato dai bassi tassi di incidenza negli individui di origine africana, si stima che il carcinoma basocellulare si verifichi 19 volte meno frequentemente in questi pazienti rispetto ai caucasici, sebbene soggetti albini africani possano sviluppare tumori in giovane età. Inoltre, i tassi di sviluppo per i bianchi non ispanici sono stati stimati essere 11 volte maggiori rispetto agli ispanici.105 Nei paesi a basse latitudini con una popolazione prevalentemente di pelle chiara come l’Australia sono state segnalate incidenze annuali tra 1.000 e 2.000 casi per 100.000 abitanti.104 Sfortunatamente, nella maggior parte dei paesi esiste una variazione nella registrazione dei NMSCs, principalmente a causa dell'incidenza elevata e talvolta a causa del trattamento senza conferma istologica. Ad ogni modo è noto che l'incidenza del carcinoma basocellulare è in aumento negli ultimi decenni, nonostante una maggiore consapevolezza pubblica sugli effetti sfavorevoli dell'esposizione al sole.85 Si prevede che i tassi di incidenza continueranno ad aumentare fino almeno al 2040 a causa dell'invecchiamento della popolazione con forte esposizione ai raggi UV.105 Il rischio di sviluppare un carcinoma basocellulare nell’arco della
vita è stimato intorno al 30%.85
Il carcinoma basocellulare è più comune nei pazienti anziani, ma è stato descritto in giovani adulti e persino in bambini. I bambini con carcinomi basocellulari sono spesso afflitti da una malattia genetica di base, in particolare la sindrome del carcinoma basocellulare nevoide (NBCCS) o sindrome di Gorlin.104 Al di là di queste condizioni l'età è un fattore di rischio indipendente. Il tasso di incidenza raddoppia dai 40 ai 70 anni.105 Il picco di incidenza del carcinoma basocellulare si
verifica nella settima decade.106 L'età media di presentazione è di 60 anni sebbene attualmente questa età si stia spostando.103 Infatti l'incidenza nei pazienti al di sotto di 40 anni è in aumento.105
Il carcinoma basocellulare è più comune nel sesso maschile (1.5-2:1), soprattutto in età avanzata, mentre le donne colpite superano gli uomini in gruppi di età più giovane.104,105
4.3 Eziologia Fattori di rischio.
I carcinomi basocellulari sporadici derivano da cellule progenitrici dei cheratinociti dell'epidermide interfollicolare e dell’infundibolo superiore che subiscono mutagenesi. La maggior parte di queste mutazioni è indotta dai raggi UVB, infatti è stato dimostrato come il 75,7% delle mutazioni nel DNA codificante siano mutazioni con “marchio UV”, formazione di dimeri di pirimidina ciclobutano attribuiti alla radiazione UVB. La maggior parte degli studi suggeriscono che l'esposizione al sole intermittente (ad esempio l’abbronzatura, l'esposizione professionale, le ustioni nell’infanzia) è un fattore di rischio predominante, mentre l'esposizione cronica cumulativa al sole potrebbe non svolgere un ruolo critico come nella carcinogenesi del carcinoma squamocellulare.105
Il fototipo chiaro della pelle (tipo 1, che si brucia sempre e non si abbronza mai), capelli rossi o biondi e occhi blu o verdi hanno dimostrato di essere fattori di rischio per lo sviluppo del carcinoma basocellulare. Lo sviluppo del carcinoma basocellulare è più frequente dopo la formazione di lentiggini e scottature numerose o gravi durante l'infanzia.107
Esistono altri fattori di rischio significativi per lo sviluppo del carcinoma basocellulare: lesioni precedenti come traumi, ustioni o vaccinazioni nel sito del tumore sono frequentemente segnalate in persone con carcinomi basocellulari. I carcinomi che si manifestano come una conseguenza tardiva della radioterapia sono più frequentemente carcinomi basocellulari della testa, del collo e del tronco. Anche l'esposizione ad arsenico inorganico può portare alla formazione di carcinomi basocellulari più spesso multipli, a livello del tronco e superficiali. Gli individui immunosoppressi sono anch’essi inclini allo sviluppo di carcinomi basocellulari, sebbene il rischio sia maggiore per il carcinoma squamocellulare.106
Mutazioni genetiche.
Lo studio della sindrome del carcinoma basocellulare nevoide (NBCCS) o sindrome di Gorlin, autosomica dominante ha migliorato la comprensione delle basi molecolari del carcinoma basocellulare. Questi pazienti in genere sviluppano numerosi carcinomi basocellulari in età giovanile, presentano anomalie scheletriche e altre deformazioni derivanti dall'embriogenesi e sono soggetti allo sviluppo di altri tumori come il medulloblastoma. Nei pazienti con NBCCS ma anche nella maggior parte dei casi di carcinomi basocellulari sporadici viene attivata la via di segnale Sonic hedgehog. La via Sonic hedgehog svolge un ruolo chiave nei processi di sviluppo durante l'embriogenesi. Nella maggior parte dei tessuti adulti normali, la via è silenziata e la riattivazione può portare allo sviluppo di tumori. La componente centrale della via di segnale Sonic hedgehog è la proteina transmembrana SMO, che è inattivata da un'altra proteina transmembrana chiamata Patched (dal gene PTCH-1, che è mutato nei pazienti con sindrome di Gorlin, con conseguente inattivazione della proteina Patched e attivazione di SMO). Dopo il legame del ligando Hedgehog al
suo recettore su Patched, l’inibizione su SMO viene a mancare e viene attivata una cascata di fosforilazione a valle che porta all'attivazione dei fattori di trascrizione GLI. L'accumulo di questi