I carcinomi basocellulari sono attualmente classificati come a basso o ad alto rischio di recidiva con l'obiettivo di una scelta del trattamento adatta al tumore. L'eradicazione del tumore e tassi di recidiva limitati senza un rischio sproporzionato considerando il background medico e un risultato estetico accettabile per il paziente sono i punti chiave nella selezione del trattamento ottimale.103
A seconda della presentazione clinica individuale, l'escissione chirurgica standard con valutazione del margine postoperatoria e curettage con elettrodissecazione sono spesso due opzioni di trattamento appropriate per i carcinomi basocellulari a basso rischio secondo le linee guida NCCN. Per i carcinomi basocellulari ad alto rischio è la chirurgia micrografica di Mohs il trattamento associato a tassi di recidiva più bassi. Terapie topiche, chemioterapie intralesionali, crioterapia, terapia fotodinamica, laser terapia e radioterapia sono ulteriori opzioni di trattamento del carcinoma basocellulare.116 Purtroppo secondo uno studio del 2017 la classificazione errata dei carcinomi
basocellulari ad alto rischio come lesioni a basso rischio avviene nel 30% dei casi e ciò comporta un numero considerevole di casi trattati in modo inappropriato. I carcinomi basocellulari ad alto rischio (ad esempio sottotipo istologico infiltrativo, basosquamoso, micronodulare e morfeiforme) devono essere asportati con chirurgia micrografica di Mohs o con margini più ampi. Il trattamento di questi tumori aggressivi come carcinomi basocellulari a basso rischio con curettage, crioterapia o escissione a margine meno ampio porta a tassi più elevati di recidiva locale.130
Verranno ora analizzate le metodiche si trattamento chirurgiche e non chirurgiche.
Escissione chirurgica.
L'escissione con margini predeterminati è il trattamento raccomandato per la maggior parte dei carcinomi basocellulari. Sono stati riportati tassi di escissione completa dell'85% con un margine clinico di 3 mm e del 95% con un margine di 4-5 mm.16 Lo stretch test, la dermatoscopia, la visione con lente d’ingrandimento e un curettage antecedente possono migliorare la definizione del margine
grasso, ma sarà determinato dall'estensione del tumore che può essere valutata clinicamente al momento dell'intervento.16 Le linee guida NCCN raccomandano margini di 4 mm nei carcinomi
basocellulari a basso rischio mentre non vi sono linee guida chiare in termini di margini di resezione nelle lesioni ad alto rischio.45 I tassi di recidiva dopo escissione standard di lesioni a basso rischio sono generalmente bassi, con tassi di recidiva a 5 anni che vanno dallo 0,7% al 5%.116 I carcinomi
basocellulari infiltrativi e di grandi dimensioni presentano un rischio più elevato di estensione subclinica del tumore pertanto nella gestione dei carcinomi basocellulari ad alto rischio la ricostruzione deve essere posticipata fino a quando non sia stata confermata istologicamente la clearance della lesione, sia fino a quando i risultati della valutazione completa del margine non siano disponibili o sia mediante la chirurgia micrografica di Mohs.16 L'escissione incompleta, in cui i
margini chirurgici sono positivi per carcinoma basocellulare, si verifica con una frequenza del 6%, è influenzata dall'esperienza clinica ed è associata a sottotipi ad alto rischio. I tassi di recidiva dopo escissione incompleta vanno dal 30% al 40%. I carcinomi basocellulari ricorrenti generalmente sono considerate ad alto rischio e hanno dimostrato un'istologia più aggressiva rispetto alle loro controparti primarie. Pertanto, tutte le lesioni ricorrenti devono essere sottoposte a diagnosi anatomopatologica per confermare il sottotipo istologico. La maggior parte della letteratura mostra che i tassi di guarigione a 5 anni dei tumori ricorrenti con chirurgia tradizionale sono inferiori a quelli con chirurgia micrografica di Mohs (82,6% vs 94,4%).131 Nei pazienti che non sono candidati alla chirurgia è raccomandata la radioterapia, sebbene sia spesso riservata a pazienti di età superiore ai 60 anni a causa delle sequele a lungo termine. Altre modalità non chirurgiche sono considerate appropriate solo per i pazienti con carcinomi basocellulari superficiali a basso rischio in cui la chirurgia e le radiazioni sono controindicate o poco pratiche.116
Chirurgia micrografica di Mohs.
I carcinomi basocellulari ad alto rischio sono trattati in modo adeguato con l'escissione e valutazione completa intraoperatoria del margine chirurgico.116 La chirurgia micrografica di Mohs (MMS) è appropriata anche per carcinomi basocellulari escissi in modo incompleto suscettibili di ulteriori interventi chirurgici. La MMS determina tassi di guarigione fino al 99% e al 96% rispettivamente per i tumori primari e ricorrenti.131 Le percentuali di recidiva a 5 anni per la MMS sono
rispettivamente dell'1,0% e del 5,6% per carcinomi basocellulari primari e ricorrenti, rispetto al 10,1% e al 17,4%, rispettivamente, per l'escissione chirurgica standard con valutazione del margine postoperatoria.116 Tenendo presente l'espansione tridimensionale delle escrescenze subcliniche del
tumore, specialmente nel caso di sottotipi più aggressivi come il carcinoma basocellulare morfeiforme, è necessario un approccio istologico più preciso al fine di evitare ampi margini di escissione in sedi anatomiche problematiche dove il risparmio di tessuto sano può essere cruciale per un risultato estetico e funzionale accettabile.103 Nonostante ciò, ove possibile, le linee guida NCCN
citano come un'opzione aggiuntiva l'escissione chirurgica standard con margini più ampi (rispetto ai tumori a basso rischio) e con riparazione lineare o ritardata.116
Curettage ed elettrodissecazione.
In alcuni paesi curettage ed elettrodissecazione sono ampiamente utilizzati per il trattamento di carcinomi basocellulari a basso rischio.116 Con questa procedura sono stati raggiunti tassi di guarigione a 5 anni fino al 92,3% per carcinomi basocellulari primari selezionati. Le indicazioni comprendono lesioni a basso rischio in siti diversi dalla testa e dal collo. Come le altre tecniche chirurgiche distruttive, il curettage e l'elettrodissecazione non dovrebbero essere considerati per il trattamento di tumori ricorrenti o mal definiti o per sottotipi istologici ad alto rischio del carcinoma basocellulare.46 Gli svantaggi includono la mancanza di valutazione del margine istopatologico e l'incapacità di utilizzare questa tecnica in aree con peli terminali poiché il tumore può estendersi verso le unità follicolari. Se lo strato sottocutaneo viene raggiunto, la conversione ad escissione chirurgica standard con valutazione del margine postoperatoria garantisce l’eradicazione del tumore.116 Cicatrici, iperpigmentazione e ipopigmentazione sono gli effetti collaterali più comuni.103
Criochirurgia.
La criochirurgia utilizza l'azoto liquido per distruggere il tessuto tumorale attraverso il congelamento. È più efficace per il trattamento dei carcinomi basocellulari a basso rischio sul tronco e sugli arti, con conseguenti tassi di cura superiori al 90% se eseguiti da operatori esperti.131 Gli studi prospettici hanno riscontrato una grande variabilità nei tassi di recidiva (dall'1% al 39%), probabilmente a causa della mancanza di uniformità per quanto riguarda la selezione dei pazienti e dei tumori, il tempo di follow-up e le tecniche utilizzate dagli operatori.116 Generalmente si raccomandano più cicli di
congelamento/scongelamento e tra le reazioni avverse vi sono dolore, edema, formazione di vescicole e iper o ipopigmentazione.103 La crioterapia raggiunge risultati estetici inferiori rispetto
alla chirurgia. La criochirurgia è controindicata nelle zone con capelli per timore di alopecia cicatriziale e nella parte inferiore delle gambe a causa del rischio di ulcerazione. La criochirurgia non è raccomandata per tumori di grandi dimensioni, sottotipi istologici aggressivi, recidive, invasione profonda e dell'osso sottostante.116
Ablazione laser.
I laser inducono l’ablazione tramite vaporizzazione dell’acqua tissutale con danno termico minimo al tessuto circostante. L'efficacia clinica del trattamento laser a CO2 dei carcinomi basocellulari con
la terapia è stata dimostrata mentre gli studi che coinvolgono il laser Er:YAG sono molto più limitati e richiedono ulteriori approfondimenti. I laser ablativi a CO2 possono efficacemente fornire buoni
non ha dimostrato un beneficio significativo nei tassi di controllo del tumore rispetto alle attuali opzioni standard di cura.50
Terapia orale.
Diverse terapie molecolari per il carcinoma basocellulare si sono concentrate sulla via di segnalazione Hedgehog. Il legame con PTCH1 dei ligandi Hedgehog porta ad una perdita di inibizione di questa via, che a sua volta porta all'attivazione di smoothened (SMO), una proteina transmembrana a valle di PTCH1. SMO interagisce quindi con diverse proteine e alla fine porta all'attivazione della famiglia di fattori di trascrizione GLI che promuovono la proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione tramite geni chiave coinvolti nella cancerogenesi del carcinoma basocellulare. Molte terapie a bersaglio molecolare si sono quindi concentrate sull'inibizione di SMO.52 Vismodegib è stato approvato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma
basocellulare metastatico sintomatico e carcinoma basocellulare localmente avanzato non trattabile con chirurgia o radioterapia. Nonostante alcuni report controversi sul fatto che vismodegib possa essere associato allo sviluppo di nuovi carcinomi squamocellulari, riscuote un grande interesse tra i medici;45 complessivamente, mentre i risultati del trattamento con vismodegib sono promettenti,
rimangono importanti domande riguardanti la durata della risposta, la tollerabilità a lungo termine degli effetti avversi e l'acquisizione nel tempo di mutazioni resistenti.52 Sonidegib è un altro inibitore della via Sonic Hedgehog recentemente approvato per il trattamento del carcinoma basocellulare avanzato ma non nella malattia metastatica, con efficacia leggermente migliore rispetto a vismodegib. Entrambi sono attualmente raccomandati dal NCCN in carcinomi basocellulari ad alto rischio se vi sono margini positivi dopo l'escissione chirurgica e/o i margini negativi non sono ottenibili con la chirurgia micrografica di Mohs.45 Le reazioni avverse più comuni includono alopecia
e disgeusia, entrambe probabilmente correlate direttamente all'inibizione della via di segnalazioni, poiché nei tessuti correlati la via Hedgehog sembra mantenere un certo ruolo dopo l'embriogenesi. Spasmi muscolari, perdita di peso, nausea e diarrea sono ulteriori segni clinici di tossicità correlata a vismodegib che potrebbero portare all'interruzione del trattamento.103
Gli inibitori di SMO hanno in gran parte sostituito altre forme di chemioterapia per il carcinoma basocellulare avanzato o metastatico.52 Ad oggi sono stati proposti molti protocolli chemioterapici,
quelli basati sul cisplatino sembrano i più efficienti con tassi di remissione relativamente alti; purtroppo una remissione sufficiente non dura più di alcuni mesi nella maggior parte dei casi.103
Terapia topica.
Imiquimod crema al 5% e 5-fluorouracile (5-FU) crema al 5% sono trattamenti topici approvati per il carcinoma basocellulare superficiale.116 Imiquimod 5% è un agonista topico del recettore Toll-like 7 approvato per il trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali con diametro inferiore a 2 cm.52
con follow-up a 5 anni, i carcinomi basocellulari nodulari mostrano un successo simile, solo di poco inferiore. Imiquimod può essere usato anche nell’ambito della sindrome del carcinoma basocellulare nevoide (NBCCS).116 L'imiquimod è generalmente ben tollerato, ma gli effetti del trattamento più
comuni comprendono eritema, formazione di croste, erosioni, che comunque correlano positivamente con i tassi di clearance istologica.52
5-Fluorouracile (5-FU) è un analogo pirimidinico topico che funziona come un antimetabolita, interferendo con la sintesi del DNA.52 Uno studio controllato randomizzato ha dimostrato
statisticamente un'efficacia equivalente per 5-FU e imiquimod nel trattamento dei carcinomi basocellulari superficiali con follow-up a 12 mesi. Ulteriori studi a lungo termine suggeriscono una superiorità dell'imiquimod con una clearance del 79,7% a 3 anni rispetto al 68,2% per 5-FU. L'efficacia del 5-FU nel trattamento del carcinoma basocellulare nodulare è limitata ad alcuni case report e generalmente non è raccomandata.116 Eritema, erosioni e ulcerazioni sono gli effetti
indesiderati più comuni con l'uso di 5-FU.52
Terapia intralesionale.
La penetrazione delle terapie topiche è spesso limitata a causa dello strato protettivo corneo. Una modalità alternativa prevede la somministrazione diretta di farmaci nel tumore con iniezione intralesionale. Diverse chemioterapie intralesionali, come ad esempio IFNs, 5-FU e IL2, sono state valutate per il trattamento del carcinoma basocellulare con efficacia variabile. Gli eventi avversi sono rari e tipicamente dose-dipendenti. Gli eventi avversi comuni includono effetti locali sul sito di iniezione e sintomi simil-influenzali.116
Terapia fotodinamica.
La terapia fotodinamica (PDT) è un'altra opzione di trattamento per i carcinomi basocellulari a basso rischio. Il metil aminolevulinato (MAL) e l'acido aminolevulinico (ALA) hanno un'efficacia simile come fotosensibilizzanti. MAL funziona meglio con una fonte di luce rossa, mentre ALA ottiene i migliori risultati con una fonte di luce blu. Entrambi i composti sono approvati anche per il trattamento della cheratosi attinica non ipertrofica del viso e del cuoio capelluto.116 In generale vi sono buone prove a sostegno dell'uso della PDT nel trattamento di piccole lesioni per pazienti con controindicazione alla chirurgia che possono tollerare un rischio di recidiva più elevato e per i quali il risultato estetico è importante o possibilmente per i pazienti con piccoli carcinomi basocellulari multipli a basso rischio.131 Quando si trattano carcinomi basocellulari di spessore aumentato con
PDT vi è un più alto tasso di tumore residuo e pertanto di recidiva. Considerando il background medico generale dei gruppi di pazienti selezionati, tuttavia, il debulking tumorale con altri trattamenti distruttivi prima dell'applicazione della PDT potrebbe essere un'alternativa ragionevole alla chirurgia nel trattamento di alcuni carcinomi basocellulari nodulari a basso rischio.103 Una meta-analisi ha
rispetto al 98,2% delle lesioni trattate chirurgicamente. Sebbene la PDT risulti meno efficace della chirurgia, i risultati estetici sono significativamente migliori. La PDT è stata descritta in regime neoadiuvante off-label per ridurre la massa tumorale, così come in regime adiuvante per diminuire la probabilità di recidiva del tumore.116 Le reazioni avverse comprendono dolore locale, prurito, eritema ed edema.131
Radioterapia.
Il trattamento radioterapico per i carcinomi basocellulari può essere suddiviso in tre categorie principali: radioterapia a fasci esterni convenzionale, radioterapia a raggi X superficiale e brachiterapia.52 La radioterapia (RT) ha il suo ruolo nel trattamento non chirurgico della carcinoma
basocellulare. Efficace nel trattamento dei carcinomi basocellulari primari, può essere considerata una valida alternativa all'escissione convenzionale, specialmente nel caso di tumori di piccole dimensioni o pazienti non disposti o non in grado di sottoporsi ad intervento chirurgico. La radioterapia postoperatoria su resezioni R1 o R2 potrebbe essere utilizzata come trattamento adiuvante.103 Uno studio randomizzato che ha confrontato l'escissione chirurgica con margini di 2 mm rispetto all’irradiazione con brachiterapia, raggi X superficiali o radioterapia convenzionale ha mostrato tassi di recidiva a 4 anni dello 0,7% nei pazienti sottoposti a chirurgia rispetto al 7,5% di quelli sottoposti a radioterapia.52 Non va dimenticato che in questa modalità di trattamento vi è la mancanza di controllo dei margini.103 I rischi della RT includono eritema locale, edema, ulcerazione
e infezione. Possibili sequele a lungo termine includono radiodermite cronica, radionecrosi e tumori maligni indotti dalle radiazioni.131 Nei disturbi genetici con predisposizione ai tumori della pelle, come la sindrome di Gorlin o lo xeroderma pigmentoso, la radioterapia è controindicata.103 I
carcinomi basocellulari ricorrenti dopo RT non devono essere sottoposti a ulteriore RT a causa dei rischi associati all'esposizione cumulativa alla radiazione.52 Al fine di migliorare la tollerabilità e l'esito estetico, sono stati sviluppati regimi di trattamento frazionati. La dose totale di 50-70 Gy a seconda della sede e della dimensione del tumore viene frazionata in singole dosi da 2-5 Gy. Se usata come trattamento adiuvante dopo l'intervento, vengono utilizzate dosi totali più limitate di 40 Gy (R1) e 60 Gy (R2). Le strategie a frazione singola potrebbero essere ancora considerate nel caso di pazienti anziani pronti ad accettare un risultato estetico più scadente al fine di evitare ripetute visite ospedaliere e un prolungato ciclo di terapia.52
5 ECOGRAFIA AD ALTA RISOLUZIONE
L'identificazione precoce della natura di una lesione espansiva è l'obiettivo della maggior parte degli attuali protocolli di ricerca. Le neoplasie cutanee presentano spesso un dubbio orientamento diagnostico, sebbene l'integrazione dell'anamnesi con l'esame clinico dermatologico e l'esame dermatoscopico riescano a fornire una chiara identificazione diagnostica il più delle volte.132 Attualmente nella diagnostica strumentale dei tumori cutanei il dermatoscopio è lo strumento più spesso utilizzato. Come tecnica ottica, la dermatoscopia ha un'alta risoluzione, ma in virtù delle leggi di propagazione, riflessione e diffusione della luce nei mezzi torbidi, la profondità dello studio dermatoscopico non supera i 350-500 µm. Le informazioni riguardanti la localizzazione, la profondità e i confini del tumore con i tessuti circostanti sono molto importanti per la diagnosi e la pianificazione del trattamento. Quindi, per lo studio dei tumori della pelle, in particolare per i tumori non melanocitari, sono necessari strumenti aggiuntivi. Uno dei metodi quantitativi oggettivi per lo studio della cute normale e patologica è l’ecografia cutanea ad alta risoluzione.133 Negli ultimi anni, le procedure di diagnostica per immagini hanno subito una profonda trasformazione in parallelo con la rapida evoluzione della tecnologia e della scienza. Lo sviluppo dell’ultrasonografia nel campo dermatologico è legato alla relativamente recente disponibilità di trasduttori ad alta frequenza (>20 MHz).132 Infatti in dermatologia vi è l’esigenza clinica di indagare i primi millimetri di tessuto
cutaneo con la più alta risoluzione possibile: essendo la risoluzione spaziale direttamente correlata alla frequenza impiegata, l’ecografia ad alta risoluzione effettuata utilizzando trasduttori ad alte frequenze risulta una metodica ottimale per lo studio ultrasonografico della cute.22