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Ecografia cutanea ad alta risoluzione nei tumori cutanei non melanoma

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Academic year: 2021

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Scuola di Medicina

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica

Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN MEDICINA E CHIRURGIA

Tesi di Laurea Specialistica

ECOGRAFIA CUTANEA AD ALTA RISOLUZIONE

NEI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA

Relatore

Prof. Marco ROMANELLI

Candidata

Letizia DELL’AMICO

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INDICE

 

1 INTRODUZIONE AI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA  ...  4  

2 CHERATOSI ATTINICA  ...  37  

2.1 Definizione  ...  37

 

2.2 Epidemiologia  ...  37

 

2.3 Eziologia  ...  37

 

2.4 Presentazione clinica  ...  39

 

2.5 Istopatologia  ...  41

 

2.6 Diagnosi  ...  43

 

2.7 Prognosi e fattori predittivi  ...  45

 

2.8 Terapie attuali  ...  45

 

3 CARCINOMA SQUAMOCELLULARE  ...  52  

3.1 Definizione  ...  52

 

3.2 Epidemiologia  ...  52

 

3.3 Eziologia  ...  53

 

3.4 Presentazione clinica  ...  56

 

3.5 Istopatologia  ...  57

 

3.6 Diagnosi  ...  60

 

3.7 Prognosi e fattori predittivi  ...  64

 

3.8 Terapie attuali  ...  67

 

4 CARCINOMA BASOCELLULARE  ...  74  

4.1 Definizione  ...  74

 

4.2 Epidemiologia  ...  74

 

4.3 Eziologia  ...  75

 

4.4 Presentazione clinica  ...  76

 

4.5 Istopatologia  ...  76

 

4.6 Diagnosi  ...  83

 

4.7 Prognosi e fattori predittivi  ...  86

 

4.8 Terapie attuali  ...  88

 

5 ECOGRAFIA AD ALTA RISOLUZIONE  ...  94  

5.1 Elementi fisici e tecnologici dell’ultrasonografia  ...  94

 

5.2 Tecnica dell’esame ecografico  ...  97

 

5.3 Ecografia cutanea ad alta risoluzione della cute normale  ...  98

 

5.4 Ecografia cutanea ad alta risoluzione nei tumori cutanei non melanoma  ...  99

 

6 OBIETTIVO DELLA TESI  ...  102  

7 MATERIALI E METODI  ...  103  

7.1 Popolazione di studio  ...  103

 

7.2 Strumenti  ...  103

 

7.3 Metodologia raccolta dati  ...  103

 

8 RISULTATI  ...  105  

8.1 Carcinoma basocellulare  ...  105

 

8.2 Carcinoma squamocellulare  ...  116

 

8.3 Cheratosi attinica  ...  119

 

(3)

11 RINGRAZIAMENTI  ...  125  

12 BIBLIOGRAFIA  ...  126  

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1 INTRODUZIONE AI TUMORI CUTANEI NON MELANOMA

I tumori della pelle possono essere ampiamente suddivisi in melanomi cutanei che originano dai melanociti e in tumori cutanei non-melanoma (NMSCs, non-melanoma skin cancers) che comprendono qualsiasi forma di tumore cutaneo che non origina dai melanociti. I NMSCs rappresentano circa l'80% della totalità dei tumori cutanei, con un tasso di incidenza 20 volte superiore a quello del melanoma.1

I NMSCs rappresentano di gran lunga la più comune neoplasia riscontrata nel corpo umano ed il carcinoma basocellulare (BCC, basal cell carcinoma) ed il carcinoma squamocellulare (SCC, squamous cell carcinoma) sono i tipi più comuni di NMSCs,2 rispettivamente il 70% e il 25% di

quest’ultimi.3 I carcinomi basocellulari e squamocellulari sono tumori originanti dai cheratinociti4, tipologia di cellule predominante nell’epidermide.5

Le cheratosi attiniche (AK, actinic keratosis) rappresentano lesioni precancerose estremamente comuni che possono potenzialmente sviluppare SCC invasivi.4

Oltre a questi si verificano anche tumori maligni cutanei più rari, come il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) e le neoplasie maligne delle strutture annessiali2 ma poiché carcinomi basocellulari

(BCC), squamocellulari (SCC) e cheratosi attiniche (AK) rappresentano il 99% dei non-melanoma skin cancers (NMSCs)6, nell’ambito della trattazione di questa tesi l’attenzione sarà focalizzata su

quest’ultimi.

Epidemiologia

I NMSCs rappresentano un’importante problema per la sanità pubblica. Se rilevati precocemente, questi tumori sono spesso suscettibili di trattamenti a basso rischio e sono associati ad una mortalità molto bassa. Tuttavia, a causa dell’elevata incidenza complessiva, comportano un carico significativo di morbilità e di costi economici per i sistemi sanitari, in particolare nel contesto di stadi avanzati.2

Parte significativa della morbilità è dovuta al fatto che la maggior parte dei NMSCs insorge in aree altamente visibili come testa, collo e viso.7 Ciò non sorprende essendo zone fotoesposte e la radiazione ultravioletta (UV) è nota per essere il fattore eziologico più importante nella patogenesi dei NMSCs.2 Essendo regioni esteticamente importanti del corpo, la chirurgia che coinvolge la testa e il collo può avere un impatto negativo sulla qualità della vita dei pazienti.2

Infine, se non trattati, i NMSCs possono raggiungere grandi dimensioni e in alcuni casi possono metastatizzare a distanza. Si può avere anche compromissione funzionale nel caso di lesioni in strutture sensibili come occhi o labbra.4

L'Organizzazione Mondiale della Sanità stima si abbiano da 2 a 3 milioni di NMSCs ogni anno a livello globale. Studi da tutto il mondo inoltre hanno descritto una crescente incidenza di NMSCs.8

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Questo aumento importante può essere collegato a comportamenti individuali di ricerca del sole e a migliorate procedure di registrazione di questa categoria di tumori. È importante rendersi conto che l'incidenza dei NMSCs si basa su un'esposizione durante l’intera vita ai vari fattori di rischio e pertanto la popolazione anziana attuale, che ha utilizzato pochissima protezione solare e ha ricevuto pochissima educazione riguardo agli effetti delle radiazioni ultraviolette, naturali e artificiali, è la più colpita.4 Altre motivazioni possono essere cambiamenti nelle attività ricreative all'aperto, nello stile di abbigliamento e riduzione dell'ozono.2

Nonostante la rilevazione di questo aumento la reale incidenza può sempre comunque essere sottostimata per la scarsa pratica di registrazione di questi tumori nella maggior parte dei paesi o a causa di problemi con la registrazione di tumori multipli,4evenienza comune che vi verifica in circa

il 25% dei pazienti sia con carcinomi basocellulari che con carcinomi squamocellulari.2

Si ha quindi necessità di stabilire l’esatta epidemiologia dei NMSCs oltre per poter raggiungere una diagnosi precoce e una corretta terapia, anche per condurre accurati studi di prevenzione sugli effetti della protezione solare. Risulta essenziale portare la registrazione in linea con quella di altri tumori maligni e questo potrebbe essere fatto verificando istologicamente tutti i casi di NMSCs e segnalandoli ai registri nazionali dei tumori. Poiché il rischio di NMSCs è dovuto a una serie di fattori che durano tutta la vita, è importante apportare queste modifiche al più presto prima che i tassi di incidenza aumentino ancora di più. Basti pensare al paese a più elevata incidenza di NMSCs, l’Australia, dove programmi di prevenzione primaria hanno appena iniziato ad avere un effetto dopo 20 anni dall’inizio.7

La differente incidenza tra gruppi etnici è attribuita al contenuto di melanina nella pelle, fondamentale elemento di fotoprotezione.2 Le persone con carnagione chiara e che non si abbronzano

mai sono le più sensibili alle radiazioni ultraviolette (UV) e sono ad alto rischio per i NMSCs. Non sorprende quindi che i più alti tassi di NMSCs al mondo siano osservati in Australia, una regione ad alta radiazione UV ambientale, popolata da individui di origine nord europea.4 Infatti l'esposizione

UV per unità di tempo può variare in modo significativo in base alla posizione geografica, aumentando con la vicinanza all'equatore e l'altitudine. Ad esempio, l'incidenza di carcinoma squamocellulare nelle popolazioni caucasiche raddoppia per ogni diminuzione di latitudine da 8 a 10 gradi. Inoltre, ogni aumento di 305 m (1000 piedi) di altitudine è associato a un aumento dell'8% al 10% dell'intensità UV.4 Per quanto riguarda invece il carcinoma basocellulare confrontando i tassi

di incidenza nell'Europa continentale, tutti i paesi sembrano simili mentre Svizzera ed Italia registrano tassi leggermente più elevati: la Svizzera ha l'altitudine media più alta in Europa e in quanto tale avrà livelli di radiazione UV più alti ed anche i livelli di radiazione UV in Italia sono probabilmente alti a causa delle basse latitudini e dell'alta quota.7 Tuttavia considerare solo la

latitudine ignora anche la complessità di altri fattori geografici che modificano l'esposizione ai raggi UV solari come la copertura nuvolosa o non tiene conto delle caratteristiche o del comportamento

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del particolare individuo. D'altra parte, la latitudine è pur sempre una variabile statica ed è perciò così prontamente disponibile per le analisi ambientali.9

I caucasici sono maggiormente a rischio per i NMSCs, seguiti da asiatici e ispanici.4 Sono tumori

rari in popolazioni di pelle scura. Nelle razze asiatiche e nere il carcinoma squamocellulare si verifica più frequentemente rispetto ai carcinomi basocellulari, è una malattia più aggressiva, che si verifica preferibilmente in aree protette dal sole piuttosto che esposte al sole e in aree di cicatrici, irritazioni croniche e ulcerazioni.2,10

I NMSCs possono colpire tutti i gruppi di età, sebbene non siano comuni nelle persone di età inferiore ai 40 anni che non hanno altri fattori di rischio. L'incidenza aumenta notevolmente con l'età, con un significativo aumento del rischio in quelli di età superiore ai 70 anni.2 Gli anziani quindi

rappresentano spesso la maggioranza della popolazione di pazienti, tuttavia, negli ultimi anni, come conseguenza dell’esposizione al sole a fini ludici e dei lettini abbronzanti, un numero maggiore di giovani tende a sviluppare NMSCs.11

Il sesso maschile è tipicamente più colpito di quello femminile, specialmente nei gruppi di età più avanzata. 2Sebbene questa disparità nell'incidenza dei NMSCs sia stata spesso attribuita a differenze nello stile di vita e all'esposizione solare sul posto di lavoro, evidenze da studi sugli animali suggeriscono una sottostante base fisiologica.4

Precursori

Non si conoscono veri precursori diretti specifici del carcinoma basocellulare3, all’opposto frequentemente il carcinoma squamocellulare si sviluppa da alterazioni cutanee intraepidermiche come la cheratosi attinica, nota anche come cheratosi solare.

Le cheratosi attiniche sono molto comuni nelle aree esposte al sole della pelle nei pazienti anziani, ed appaiono come macule eritematose spesso coperte da squame giallastre.1 Sono estremamente frequenti e mostrano addirittura una prevalenza maggiore del 40% nella popolazione adulta.3

A livello istologico, queste lesioni sono caratterizzate da displasia e consistono in cheratinociti che manifestano nuclei atipicamente ingranditi, irregolari e ipercromatici. L'atipia cellulare nelle cheratosi attiniche interessa almeno lo strato epidermico basale, ma non lo spessore totale dell'epidermide, ed è spesso associato a disturbi di differenziazione come l'aumento della cheratinizzazione. I cheratinociti atipici mostrano nuclei ingranditi ipercromatici, discheratosi e mitosi in qualsiasi strato dell'epidermide.1

L'atipia citologica allo strato basale della cheratosi attinica può determinare la progressione verso il carcinoma squamocellulare. Tuttavia, non tutte le cheratosi attiniche mostrano questo comportamento. Infatti, molte persistono nello stesso stadio, altre regrediscono e alcune avanzano in carcinoma squamocellulare invasivo. È stato riportato che il rischio di progressione varia fino al 16% e l'evoluzione di una particolare lesione è imprevedibile.3 In ogni caso la maggior parte di queste

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lesioni va incontro a risoluzione, in particolare in caso di interruzione dell'esposizione alla luce solare.12

Tra i precursori del carcinoma squamocellulare viene annoverata anche la malattia di Bowen o carcinoma squamocellulare in situ.

Si presenta comunemente come una chiazza o placca eritematosa ben delimitata in zone foto esposte e non. A differenza della cheratosi attinica si ha displasia a tutto spessore (non confinata quindi al solo strato basale) con disordinata maturazione dell'epidermide, perdita di polarità, notevole atipia citologica.11

La malattia di Bowen (carcinoma squamocellulare in situ) si trasforma in un carcinoma squamocellulare invasivo nel 4-6% dei pazienti.13 La storia naturale tuttavia non è del tutto chiara e

si ritiene che la lesione possa persistere per anni prima dell'invasione.12

In senso lato possono essere ritenute precancerosi anche alcune condizioni dermatologiche croniche che predispongono allo sviluppo di carcinomi (in special modo spinocellulari) come ulcere, fistole e cicatrici2 e patologie cutanee come porocheratosi, lupus eritematoso, lichen planus, lichen sclerosus,

nevo epidermico lineare e molte altre ancora.6

Eziopatogenesi

Nell’eziopatogenesi dei NMSCs numerosi fattori giocano un ruolo importante, fattori di tipo ambientale, genetico e fenotipico.

Radiazione ultravioletta.

L'esposizione a radiazioni UV a lungo termine, ripetuta, sia solare che artificiale, è un fattore causale per quasi il 90% dei NMSCs.1 I risultati relativi alle basi genetiche dei NMSCs hanno confermato

che specialmente la radiazione UV-B (lunghezza d’onda compresa tra 290 e 320 nm nello spettro solare incidente sulla Terra), contribuisce alla formazione di carcinomi a cellule squamose e basali.2

A prova di ciò la distribuzione dei NMSCs si ha prevalentemente nella testa e nel collo e in altre aree di massima esposizione al sole, come le braccia e la schiena2 e colpiscono soprattutto le persone con

la pelle chiara e gli occhi azzurri, che si ustionano invece di abbronzarsi se esposti alla luce del sole.1 La patogenesi del carcinoma squamocellulare è fortemente correlata all'esposizione cumulativa delle radiazioni UV. Al contrario, l'esposizione intermittente è più significativa nello sviluppo di carcinomi basocellulari.2 Il supporto per questa teoria può essere trovato nelle proporzioni dei sottotipi di NMSCs. Per esempio in Australia il rapporto BCC: SCC è di circa 5:2; nel Regno Unito, il rapporto BCC: SCC è 4:1; poiché gli australiani sono esposti a UV a lungo termine, hanno maggiori probabilità di sviluppare carcinomi squamocellulari rispetto ad altri paesi come il Regno Unito, dove l'esposizione intermittente è più comune.7

Le cheratosi attiniche si presentano solitamente su pelle cronicamente esposta alla luce. Esse condividono numerose caratteristiche patologiche con il carcinoma squamocellulare e rappresentano

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un continuum in un processo multistep di carcinogenesi con una serie di inattivazioni di oncosoppressori/attivazioni di oncogeni nel corso degli anni nella pelle esposta al sole cronicamente. Ad esempio l’espressione dell’oncosoppressore p53 è alterata sia nelle cheratosi attiniche sia nei carcinomi squamocellulari pertanto questa mutazione può ulteriormente confermare la cheratosi attinica come precursore del carcinoma squamocellulare invasivo. Infatti, quest’ultimo si manifesta attraverso un processo a più fasi, acquisendo gradualmente mutazioni che portano ad un comportamento biologico più aggressivo.

Inoltre la pelle che circonda le cheratosi attiniche che appare normale può sviluppare a sua volta altre cheratosi attiniche a causa dell’esposizione UV ed espressione di alterazioni molecolari (come appunto la sopracitata mutazione di p53): il danno intraepiteliale UV-indotto in pelle apparentemente normale è noto come “cancerizzazione di campo”.3

L'esposizione ai raggi UV è considerato un cancerogeno completo poiché influenza ogni stadio della carcinogenesi. Infatti causa danni cellulari a causa della riduzione delle risposte immunitarie cellulo-mediate, della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e dell'alterazione del DNA (direttamente o mediante i primi due fenomeni).3

In special modo si ritiene che la luce UVB induca la mutazione diretta del DNA tramite legame covalente tra pirimidine adiacenti (dimeri di pirimidine) e la luce UVA induca in particolare la formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS).1

La luce UV-A (320-400 nm) è la più abbondante (rappresenta circa il 90% dei raggi UV che raggiungono la superficie terrestre non essendo modificati dalle condizioni stratosferiche o atmosferiche9) e penetra la pelle più profondamente rispetto alla UV-B. Qui provoca danni ossidativi agli acidi nucleici, ai lipidi di membrana e alle proteine cellulari attraverso la produzione di ROS. Quest’ultime interrompono le normali vie di trasduzione e segnalazione cellulare, provocando una proliferazione alterata. Le mutazioni distintive della luce UV-A sono di tipo timina (T)®guanina (G) a causa della formazione di addotti 8-idrossiguanine.

L'irradiazione UV-B (290-320 nm) è ridotta dal suo passaggio attraverso lo strato di ozono stratosferico e da fattori atmosferici, come copertura nuvolosa, l'inquinamento e vapore acqueo9 ma

provoca direttamente la formazione di dimeri di pirimidina ciclobutano (CPD) e fotoprodotti 6-4 (6-4PP) che a loro volta danno luogo alle patognomoniche mutazioni citosina (C)®timina (T) e CC®TT.14

Per quanto riguarda l’immunosorveglianza le cellule di Langerhans sono ampiamente influenzate dalla radiazione UV e ciò porta alla perdita della rete dendritica che formano nell'epidermide. Le cellule di Langerhans danneggiate dalla radiazione UV possono produrre IL-10, una citochina immunosoppressiva o, migrando verso i linfonodi dopo l’irradiazione UV, attivare le cellule T natural killer (cellule NK) che producono IL-4, anch’essa con attività immunosoppressiva. È stato anche riportato che i mastociti nella pelle mostrano un aumento della risposta alle radiazioni UV a

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aumenta il numero dei mastociti che stimolano di rimando le cellule B produttrici di IL-10 dei linfonodi tributari dell’area, aggiungendo quindi ulteriore immunosoppressione.3

Infine una menzione particolare va fatta all’impiego terapeutico della luce UV-A con psoraleni (PUVA terapia). Quest’ultima è spesso usata per trattare la psoriasi e altre patologie croniche della pelle. L'esposizione che si ha con PUVA terapia aumenta il rischio di sviluppare carcinomi squamocellulari in modo dose-dipendente; questo non è così per il carcinoma basocellulare. La terapia PUVA ha un effetto immunosoppressivo sulla pelle, oltre a essere mutageno e cancerogeno, e ha dimostrato di provocare un aumento maggiore di 100 volte del rischio di sviluppare SCC entro 10 anni dal completamento del trattamento.13

Fattori fenotipici.

Importanti caratteristiche fenotipiche associate a un aumentato rischio di NMSCs comprendono età, sesso maschile, colore della pelle e degli occhi (pelle di tipo Fitzpatrick I), storia di gravi eritemi solari, aumento del numero di nevi melanocitari e lentiggini e una storia familiare di cancro della pelle.1 Colore dei capelli, colore degli occhi, tipo di pelle e lentiggini sono strettamente correlate alla quantità e al tipo di melanina cutanea e alla sensibilità alla luce UV15 perciò i soggetti con capelli

chiari o rossi, occhi azzurri e pelle chiara o lentigginosa sono più vulnerabili,1 in special modo al

carcinoma basocellulare. Inoltre per quanto riguarda quest’ultimo la storia di eritemi solari ha presentato prove altamente suggestive di associazione.15

Immunosoppressione.

Il rischio di tumori cutanei (come anche di quelli sistemici) è aumentato nei pazienti soggetti a trapianto e nei pazienti con malattie autoimmuni che sono in terapia con agenti immunosoppressivi, con un aumento del rischio proporzionale alla durata dell'immunosoppressione.2 I pazienti immunosoppressi hanno maggiori probabilità di sviluppare metastasi linfonodali regionali e di esibire tassi più elevati di tumori con caratteristiche avverse e maggior mortalità rispetto alla popolazione generale. Farmaci immunosoppressivi specifici come gli inibitori della calcineurina e l'azatioprina sono anche associati a una maggiore incidenza di SCC post trapianto. Questi farmaci compromettono l'immunità e causano un'aumentata suscettibilità alle infezioni e ai tumori maligni. Dopo il trapianto di organi, le neoplasie cutanee sviluppate sono generalmente più aggressive e numerose di quelle osservate nella popolazione generale.1

Un’altra categoria di farmaci associata ad aumentato rischio di cancro della pelle è quella dei farmaci anti-TNF (Tumor Necrosis Factor).16

Un’associazione suggestiva si ha con la terapia a base di tiopurine nei pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).15 Costituisce una condizione importante da essere riconosciuta perché sembra esserci un rischio di NMSCs sproporzionatamente aumentato nei pazienti più giovani che, in virtù della loro età, non sono comunemente affetti da NMSCs e non effettuano

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screening della pelle di routine. I dermatologi dovrebbero quindi educare i pazienti con IBD che fanno uso di tiopurine sul loro aumentato rischio di NMSCs, sottolineando l'importanza delle misure quotidiane di protezione solare e i benefici dello screening regolare del cancro della pelle anche ad un'età più giovane.17

Infine l’immunosoppressione può essere anche secondaria a neoplasie ematologiche o infezione da HIV (Human Immunodeficiency Virus) e hanno similmente un aumentato rischio di sviluppare tumori della pelle.13

Infezione da HPV (Human Papilloma Virus).

L'HPV cutaneo è classificato nei tipi alfa, beta e gamma.3 Vi è una suggestiva evidenza di

associazione tra β-HPV e carcinoma squamocellulare,15 in special modo si ritiene che β-HPV sia un cofattore nella patogenesi dei carcinomi squamocellulari in pazienti immunodepressi. Si ritiene che i β-HPV abbiano un ruolo precoce nella tumorigenesi, alterando la progressione del ciclo cellulare, la riparazione del DNA e la sorveglianza immunitaria, portando all'espansione clonale dei cheratinociti con danno al DNA indotto dai raggi UV.3 Nel caso di infezioni da HPV, le oncoproteine E6 ed E7 inibiscono le proteine oncosoppressorie p53 e pRb, rispettivamente. Queste proteine svolgono un ruolo importante nella cancerogenesi di questi virus. Tra i soggetti immunodepressi, i virus β-papilloma, come HPV5, HPV8 e HPV9, sono responsabili delle lesioni cutanee preneoplastiche e neoplastiche. Attualmente questi virus vengono rilevati in oltre il 90% degli SCC cutanei osservati nei trapiantati.1 A supportare l’evidenza di questa associazione vi sono altre condizioni cliniche come l’epidermodisplasia verruciforme, una patologia autosomica recessiva cui consegue un'aumentata suscettibilità all’oncogenesi virale da HPV che porta alla diffusa formazione di verruche seguite dall'emergenza di SCC cutanei.2

Tuttavia nei restanti tipi di NMSCs deve ancora essere stabilita la precisa relazione causale con HPV ed è probabile che sia diversa da quelle riscontrate in altri tipi di cancro, come i tumori del collo dell'utero.1

Radiazioni ionizzanti.

È stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle con l'esposizione a radiazioni ionizzanti di tipo professionale, terapeutico e ambientale, soprattutto per quanto riguarda disastri o esperimenti nucleari. L'assorbimento delle radiazioni ionizzanti porta ad una rottura diretta dei legami chimici o alla produzione di radicali che producono danni massicci nelle molecole cellulari, inclusi i lipidi e gli acidi nucleici (specialmente rotture a singolo o doppio filamento del DNA).

Per quanto riguarda l’irraggiamento di tipo terapeutico è stato riportato che il rischio di NMSC è maggiore tra coloro che hanno ricevuto radioterapia in età precoce. Il periodo di latenza tra la prima esposizione e lo sviluppo dei NMSCs è di almeno 20 anni. Il rischio di sviluppare carcinomi

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Le radiazioni ionizzanti sono anche usate come opzione di trattamento nell’ambito della radioterapia. Quest’ultima viene utilizzata quando la chirurgia non è ottimale o possibile, oppure in contesto adiuvante per ridurre il rischio di recidiva o infine a scopo palliativo per il controllo dei sintomi in pazienti con malattia avanzata, tipicamente in presenza di pazienti con scarso performance status.13   Tuttavia, la radioterapia non è un trattamento di scelta per i pazienti più giovani o per i destinatari di trapianti di organi appunto per il rischio di sviluppare un tumore addizionale nel campo trattato.1 In special modo i pazienti con xeroderma pigmentoso (XP), una rara condizione autosomica recessiva che causa difetti nella riparazione dei danni nel DNA UV-indotti, non devono essere sottoposti a RT a causa del rischio di indurre tumori della pelle, specialmente in età più giovane.13

Prodotti chimici cancerogeni.

L'arsenico è un agente cancerogeno chimico il quale, mediante esposizione cronica, è fortemente associato allo sviluppo di una varietà di manifestazioni dermatologiche e neoplasie, tra cui il carcinoma squamocellulare e basocellulare.2 L'arsenico è classificato come cancerogeno del gruppo

1 dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC). Il suggerimento che il cancro della pelle possa essere causato dall'esposizione a lungo termine ad arsenico risale addirittura alla fine del diciannovesimo secolo. I meccanismi con cui l'esposizione all'arsenico porta allo sviluppo di NMSC sono stati poi dimostrati attraverso la sperimentazione sui roditori. L'esposizione umana all'arsenico è principalmente dovuta al consumo di acque sotterranee contaminate. L'avvelenamento attraverso l'arsenico inorganico può verificarsi anche attraverso l'ingestione a lungo termine di cibo contaminato (pesce, frutti di mare, alghe e cereali) e l'inalazione attorno a fonti di emissione come le centrali elettriche a carbone.18

Il fumo di tabacco è un altro fattore di rischio stabilito per il carcinoma squamocellulare ma non per il basocellulare.2 I fumatori attuali senza precedenti di tumori cutanei escissi hanno significativamente una maggior probabilità di avere una nuova diagnosi di carcinoma squamocellulare. Ci sono diversi possibili meccanismi biologici con cui il fumo può indurre tumori cutanei, sebbene nessuno spieghi esaurientemente perché l'effetto sarebbe limitato ai fumatori attuali o specifico per il carcinoma squamocellulare ma non per il basocellulare. Mentre i costituenti tossici dei prodotti del tabacco sono stati segnalati per la down-regulation dell'espressione genica della via di Notch, un gene importante che inibisce la crescita dei cheratinociti, non è chiaro come possa influenzare differenzialmente lo sviluppo di carcinomi squamocellulari e non basocellulari. La nicotina, il principale costituente del fumo di sigaretta, può a livello sistemico sopprimere il sistema immunitario e ciò potrebbe quindi spiegare la più forte associazione con carcinomi squamocellulari.19 Gli idrocarburi policiclici aromatici sono una miscela di diversi composti aromatici che sono che si formano dalla combustione incompleta di materiali come carbone, tabacco, diesel, asfalto, benzina, fumo di legna, olio e catrame. Il ruolo degli idrocarburi policiclici aromatici nella carcinogenesi della pelle è così chiaro che i modelli murini sono attualmente utilizzati per valutare la loro potenza

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individuale. In effetti, c'è un grande volume di lavoro che descrive in dettaglio la misura in cui gli idrocarburi policiclici aromatici hanno un effetto diretto sulla pelle. Ad esempio, alcuni studi hanno dimostrato che le cellule di Langerhans esposte estensivamente agli idrocarburi policiclici aromatici facilitano il danno del DNA epiteliale come risultato della mutazione delle cellule dendritiche adiacenti ai cheratinociti potenzialmente portando al carcinoma a cellule squamose. Gli idrocarburi policiclici aromatici possono anche essere responsabili dell'incidenza di altri NMSCs, sebbene gli studi che traggono tali conclusioni abbiano campioni limitati ai soli lavoratori di raffinerie, lavoratori esposti all’asfalto e altri lavoratori industriali.20

Mutazioni geniche.

Le mutazioni genetiche sono un altro cofattore importante nello sviluppo dei NMSCs. La proliferazione e la differenziazione dei cheratinociti umani è controllata da un'ampia e coordinata gamma di geni. Quando in molti di questi geni si accumulano sufficienti mutazioni che influenzano significativamente la divisione, la morte o la differenziazione delle cellule, questa può essere la strada verso la formazione dei NMSCs. I geni oncosoppressori e/o oncogeni le cui mutazioni nella fotocarcinogenesi portano a NMSCs sono numerosi.

Il gene meglio studiato e mutato più frequentemente nei NMSCs è il gene oncosoppressore p53, trovato nel 50-100% di tutti i NMSCs.1 Il gene p53 è un gene oncosoppressore localizzato sul cromosoma 17 le cui mutazioni sono fortemente correlate con una serie di tumori tra cui carcinomi squamocellulari e basocellulari. Il gene p53 svolge un importante ruolo regolatore nel ciclo cellulare, nella riparazione del DNA e nell'apoptosi. Le formazione dei caratteristici dimeri pirimidinici indotti dalla radiazione UV possono inattivare questo gene, causando successivamente la disregolazione del ciclo cellulare, il fallimento dell'apoptosi e la formazione del tumore.2 La mutazione di p53 si

manifesta precocemente nella carcinogenesi indotta da raggi UV e può essere identificata in una pelle esposta al sole apparentemente normale, così come nella maggior parte delle lesioni come cheratosi attiniche, carcinomi squamocellulari e basocellulari. Queste prime mutazioni, che si verificano in aree con elevata esposizione ai raggi UV, possono aiutare a spiegare il fenomeno dei tumori primitivi multipli che si manifestano in una singola regione della pelle. L'ipotesi della cancerizzazione di campo sostiene che l'area a rischio (o "campo") ha subito fotodanneggiamento cronico, compromettendo così la stabilità genomica dei cheratinociti della regione e impostando le basi per l'emergere di lesioni premaligne e maligne.

Coerentemente con il modello di cancerizzazione di campo nel corso dello sviluppo di carcinomi squamocellulari si riscontrano numerose mutazioni indipendenti che si accumulano nel gene P53 e pertanto singoli tumori possono presentare una raccolta eterogenea di tali mutazioni. Al contrario, i carcinomi basocellulari comunemente subiscono una singola mutazione su una sola copia del gene P53; l'altra copia di questo gene può essere deleta o silenziata mentre la lesione progredisce in un

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Un altro gene rilevante nella patogenesi del carcinoma basocellulare è l’omologo umano del gene Patched della Drosophila (PTCH1). Il gene PTCH1 localizzato sul cromosoma 9 è coinvolto nella cascata di segnale Sonic Hedgehog. Il suo coinvolgimento nella malattia è stato identificato per la prima volta in individui con la sindrome di Gorlin-Goltz, nota anche come sindrome del carcinoma basocellulare nevoide, autosomica dominante. I pazienti con questa sindrome hanno difetti associati alla via Sonic Hedgehog e presentano molteplici carcinomi basocellulari2 già all'età di 30 anni13, cisti odontogene, difetti scheletrici, depressioni palmo-plantari e calcificazioni della falce cerebrale.2

PTCH1 è un gene oncosoppressore il cui prodotto (il recettore del prodotto proteico del gene SHH, Sonic Hedgehog1) lega ed inibisce SMO (Smoothened), una proteina transmembrana che promuove la crescita cellulare2 attivando i fattori di trascrizione GLI.1 Le mutazioni nel gene PTCH1 portano

al fallimento di questa inibizione e a una crescita aberrante della cellula.2 Un'alta frequenza di mutazioni somatiche di PTCH1 è riconosciuta nei carcinomi basocellulari, di queste fino al 68% dei casi sono mutazioni sporadiche.1 Oltre mutazioni inattivanti il gene PTCH1 possono esserci anche mutazioni attivanti il gene SMO.4

Per quanto riguarda altri geni oncosoppressori, cheratosi attiniche, carcinomi squamocellullari e basocellulari presentano spesso mutazioni nel gene oncosoppressore CDKN2A e/o espressione alterata del suo prodotto, la proteina p16-INK4A.

Infine, le mutazioni nell'oncogene RAS si trovano occasionalmente nei carcinomi squamocellulari e basocellulari nella popolazione generale e sono comuni nei tumori della pelle di individui con xeroderma pigmentoso.4

Lo xeroderma pigmentoso è una condizione ereditaria autosomica recessiva che predispone ai NMSCs in quanto le cellule hanno una ridotta capacità di riparare il danno indotto dai raggi UV,2

portando ad un aumento di 100 volte dell'incidenza dei carcinomi spinocellulare e basocellulare.13

La mutazione coinvolta nello xeroderma pigmentoso interrompe la riparazione per escissione di nucleotidi (NER) che ripara enzimaticamente il danno al DNA indotto dai raggi UV.2 In questo caso

i tumori della pelle possono svilupparsi già dall'età di 2 anni, con un'età media di sviluppo di NMSCs di 8 anni rispetto ai 60 anni nella popolazione generale.13

Caratteristiche cliniche

Circa l'80% delle cheratosi attiniche si presenta sul viso, sul cuoio capelluto, sulle orecchie, sul collo e sulla porzione estensoria delle braccia o delle mani. Tipiche cheratosi attiniche si presentano come macule e chiazze rosse e squamose di dimensioni variabili tra pochi millimetri e diversi centimetri di diametro e possono essere numerose o confluenti. Poiché le cheratosi attiniche sono squamose e possono talvolta formare un corno di cheratina, sono spesso più facilmente identificabili attraverso la palpazione piuttosto che l'ispezione visiva.4

I carcinomi squamocellulari in situ (malattia di Bowen) si presentano comunemente in siti esposti al sole con predilezione per gli arti inferiori nelle donne e l'orecchio/cuoio capelluto negli uomini.11

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Si presentano normalmente come macule eritematose o chiazze squamose che crescono lentamente, simili alle lesioni superficiali del carcinoma squamocellulare.4  Tuttavia, in special modo nei pazienti

di pelle scura, le lesioni possono anche apparire zone non fotoesposte e in tal caso si presentano come placche pigmentate.11

I carcinomi squamocellulari invasivi originano in aree fotoesposte, infatti circa il 55% dei casi coinvolge la testa e il collo.3 Particolare attenzione va rivolta al coinvolgimento del labbro o dell'orecchio associato a prognosi peggiore e aumento del potenziale metastatico.12 Inoltre si

verificano frequentemente sulle superfici estensorie delle mani e degli avambracci (18%) e fino al 13% dei casi si verificano nelle gambe.3

I pazienti con carcinoma squamocellulare invasivo possono avere una storia di numerose lesioni premaligne che possono essere visibili durante la visita o riferite dallo stesso paziente ma talvolta sviluppano carcinomi squamocellulari invasivi anche in assenza di una storia di precancerosi.12

La tipica lesione del carcinoma squamocellulare può essere squamosa come una cheratosi attinica ma di solito è più spessa, con una base eritematosa, rialzata e bordi irregolari che sono soggetti a sanguinamento. I carcinomi squamocellulari sono comunemente induriti e, come i carcinomi basocellulari, possono avere ulcerazioni centrali. 4

A differenza del carcinoma basocellulare, il carcinoma squamocellulare tende a crescere più rapidamente (da settimane a mesi)1 ed è caratterizzato dalla proliferazione atipica di cellule squamose invasive che possono metastatizzare.3 Sintomi e segni locali quali dolore, paralisi, parestesia,

disestesia, possono indicare l'invasione dei tessuti profondi e/o la diffusione perineurale sottostante, quindi una lesione localmente avanzata.12Ancora il carcinoma squamocellulare può metastatizzare ai linfonodi regionali e la presenza di tali metastasi ha un potenziale impatto negativo significativo sulla prognosi in termini di morbilità, mortalità e qualità della vita. La diffusione a distanza è rara ma può verificarsi in malattie più avanzate e/o ricorrenti e coinvolge polmone, fegato, cervello e ossa. Le metastasi dermiche sono rare e possono verificarsi nel paziente immunocompromesso, spesso nella fase terminale della loro malattia, e sono simili nell'aspetto al tumore primario.12 Infine, il carcinoma squamocellulare mostra un notevole potenziale di recidiva, che dipende dalla dimensione del tumore, dal grado di differenziazione istologica, dalla profondità della lesione, dall'invasione perineurale, dal sistema immunitario del paziente e dalla localizzazione anatomica.3

I carcinomi basocellulari si localizzano prevalentemente sulla testa e sul collo (80%), seguite dal tronco (15%), dalle braccia e dalle gambe.4 Si trovano raramente sulle superfici palmoplantari e non appaiono mai sulla mucosa.3

Il sottotipo istologico più comune di carcinoma basocellulare è quello nodulare, presentandosi come un nodulo traslucido percorso da teleangectasie, con bordi rialzati, con o senza ulcerazione centrale e/o formazione di croste. I carcinomi basocellulari superficiali, che si verificano frequentemente sul tronco, invece si presentano come chiazze eritematose squamose4 con bordi perlacei11 e sono spesso

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Altri sottotipi di BCC meno comuni includono il carcinoma basocellulare morfeiforme (placche o papule lisce color carne che ricordano cicatrici con bordi mal definiti12), pigmentato e infiltrativo.

Circa il 40% dei pazienti tuttavia presentano aspetti misti di due o più di questi sottotipi di carcinoma basocellulare.4

Il carcinoma basocellulare è caratterizzato da cellule che assomigliano alle cellule basali dell'epidermide ed è il NMSC meno aggressivo. 3 La crescita di questo tumore è lenta e di solito necessita di alcuni anni. Il carcinoma basocellulare rimane tipicamente una malattia locale. La diffusione metastatica è estremamente rara e quando avviene di solito si verifica attraverso i vasi linfatici drenanti. La recidiva è associata alla localizzazione anatomica, per esempio quella centro-facciale è associata al più alto tasso di recidiva. Si può verificare un'invasione locale, con crescita destruente nelle strutture adiacenti e sottostanti che porta alla descrizione dell'”ulcus rodens”12

Diagnosi

La diagnosi dei NMSCs è di solito clinica con successiva conferma istologica.16

Diagnosi clinica.

L'approccio iniziale prevede una valutazione clinica approfondita, comprendente una storia dettagliata e la valutazione di qualsiasi malattia sistemica pertinente, fattori di rischio e comorbidità.12 Deve essere eseguito poi un esame completo della pelle per valutare la lesione cutanea

primaria ed eventuali altre lesioni cutanee o metastasi in prossimità della lesione primaria. L’esame va esteso ai linfonodi regionali se si sospetta una lesione in fase avanzata.12

Parametri clinici utili sono lo spessore palpabile, la diffusa infiltrazione, l’indurimento dei margini, la scarsa demarcazione dei bordi, la tensione e l’infiammazione, tutti validi segni di un carattere aggressivo del tumore. Lo "stretch test" è una manovra che ha dimostrato di migliorare l'accuratezza diagnostica nei carcinomi basocellulari16 in quanto allungare la pelle attorno alla lesione aiuta a

delineare i confini, rendendo il caratteristico bordo traslucido o perlaceo più evidente.21

Purtroppo le percentuali di falsi negativi e di falsi positivi dell’esame fisico non possono essere ignorate poiché è stato dimostrato in uno studio che il 3% delle lesioni valutate come maligne erano benigne e il 40% delle neoplasie sospette erano benigne. La sensibilità generale per la diagnosi clinica di NMSC è compresa tra il 56% e il 90% e la specificità tra il 75% e il 90%, con i valori più alti per la diagnosi del carcinoma basocellulare.22

Dermatoscopia.

La dermatoscopia migliora il tasso diagnostico iniziale di tutti i NMSCs16 consentendo al medico di

riconoscere caratteristiche morfologiche che non sono percepite dall'esame a occhio nudo.23 La dermatoscopia per la diagnosi utilizza l'analisi dei pattern orizzontali della lesione ispezionando la pelle direttamente con un obiettivo manuale con luce polarizzata. L'ingrandimento raggiunto dalla

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dermatoscopia varia da 6 a 100 volte a seconda del dispositivo. La profondità di penetrazione raggiunge il livello del derma papillare.24 Con la capacità di visualizzare una nuova dimensione di

colori e microstrutture, il dermatoscopio aumenta la sensibilità e la specificità del clinico nella differenziazione delle lesioni cutanee benigne da quelle maligne (oltre alla distinzione tra lesioni melanocitarie e non). La dermatoscopia quindi massimizza la diagnosi precoce riducendo al minimo l'escissione non necessaria di tumori benigni della pelle nonché una spesa sanitaria inutile.23

Le caratteristiche dermatoscopiche non specifiche della cheratosi attinica comprendono pseudoreticoli di colore rosso o marrone su uno sfondo di pelle fotodanneggiata.

Nella malattia di Bowen le caratteristiche dermatoscopiche principali sono i vasi glomerulari e la superficie squamosa. I vasi glomerulari sono vasi tortuosi spesso distribuiti in gruppi che imitano l'apparato glomerulare del rene, caratteristicamente la compressione li rende invisibili.

Le caratteristiche dermatoscopiche del carcinoma squamocellulare comprendono vasi glomerulari, vasi a forcina, vasi lineari irregolari, follicoli piliferi a bersaglio, aree bianche senza struttura, una massa centrale di cheratina e ulcerazioni.

Le caratteristiche dermatoscopiche del carcinoma basocellulare comprendono vasi arboriformi patognomonici che corrispondono alle teleangectasie, multipli globuli o nidi ovoidali grigio-blu, aree a foglia d’acero, aree a ruota di carro e ulcerazioni o erosioni multiple.23

Infine la dermatoscopia può essere di aiuto nel determinare il sottotipo di carcinoma basocellulare16 o nell’identificare il grado di differenziazione istopatologica del carcinoma squamocellulare invasivo.1

La dermatoscopia dei NMSCs è ancora agli albori poiché il consenso sui criteri diagnostici non è stato ancora raggiunto. L'accuratezza diagnostica per quanto riguarda le caratteristiche dei vasi nel carcinoma basocellulare e nella malattia di Bowen, tuttavia, sembra abbastanza promettente e la sensibilità per la diagnosi di carcinoma basocellulare varia dall'87% al 96% e la specificità dal 72% al 92%.22

Diagnosi istologica.

Il gold standard per la diagnosi dei NMSCs è l'esame istologico. Le biopsie devono essere sempre considerate per le lesioni sospette.

Sono disponibili diversi tipi di biopsia a seconda delle dimensioni della lesione, della posizione e delle caratteristiche morfologiche. La scelta sostanzialmente dipende dal tipo di lesione e dal fatto che il melanoma sia annoverato o meno nella diagnosi differenziale della lesione. Il sospetto di melanoma infatti necessita l'escissione completa quanto più possibile. Le lesioni che appaiono rilevate possono essere campionate con una shave biopsy superficiale. Piccole lesioni con bordi distinti possono essere completamente asportate con una punch biopsy da 2 a 10 mm,4 soprattutto se si tratta di aree del viso esteticamente sensibili. Tuttavia, anche se la punch biopsy viene spesso

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modalità.12 Piccole lesioni in aree in cui la perdita tissutale è accettabile e ci si aspetta un risultato

estetico adeguato possono anche essere asportate con un margine che va dai 3 ai 4 mm. Le lesioni di grandi dimensioni possono essere campionate con 1 o 2 biopsie di piccole dimensioni (2-3 mm) delle aree più sospette; anche una biopsia incisionale o una shaving biopsy possono essere appropriate in questo caso.4

La citologia esfoliativa ha un'elevata accuratezza diagnostica nei NMSCs, in particolare dove il tumore è ulcerato e può essere utile per guidare la gestione della lesione nei casi in cui la biopsia chirurgica sia poco fattibile, come nel caso di soggetti molto anziani.16 Tuttavia, la citologia appare

limitata perché non fornisce alcuna informazione sul sottotipo e sui confini del tumore.22

Imaging.

L'indagine istopatologica dovrebbe essere eseguita per ogni lesione sospettata di essere un NMSC in quanto è importante per la diagnosi definitiva, la scelta del trattamento e la prognosi.12 Tuttavia in aree danneggiate da esposizione cronica al sole si verificano lesioni multiple come, ad esempio, nella maggior parte dei casi di cheratosi attinica che si verificano nel contesto della "cancerizzazione di campo". Qui la diagnosi viene spesso fatta clinicamente senza conferma da parte dell'istologia, dal momento che ripetute e multiple biopsie non sarebbero possibili.24 Inoltre lo sviluppo di numerose

modalità di trattamento topico ha cambiato la gestione dei NMSCs soprattutto per i casi con sedi multiple e grandi aree coinvolte.25 In questi frangenti si possono inserire numerosi strumenti

diagnostici non invasivi sviluppati e studiati per la loro applicabilità allo screening, alla diagnosi ma anche alla gestione del cancro della pelle. Queste modalità infatti consentono l'esame diagnostico di ampie aree affette, il monitoraggio dei trattamenti topici24 e, se richiesta chirurgia, l’esame

pre-escissione del tessuto può essere indicato in particolare nel caso sia necessario un innesto o un lembo per la ricostruzione26 o se è interessata un'area anatomicamente complessa.16

Tra le principali tecniche di imaging diagnostico non-invasivo troviamo l’ecografia ad alta risoluzione, la tomografia a coerenza ottica e la microscopia confocale. Queste tecnologie variano considerevolmente per quanto riguarda la profondità di penetrazione, la risoluzione e l'applicabilità clinica. Mentre la dermatoscopia è ampiamente utilizzata in ambito clinico, l'applicazione delle altre tecnologie rimane spesso limitata ai centri specializzati per il cancro e alle strutture di ricerca.24

Il principio su cui si basa l’ecografia ad alta risoluzione è l'emissione di ultrasuoni pulsati dai cristalli piezoelettrici di un trasduttore (sonda) con una frequenza compresa tra 20 e i 100 MHz (alta frequenza) e la registrazione dell'eco riflessa dal tessuto da parte del trasduttore stesso.27 Profondità

di penetrazione e risoluzione sono inversamente correlate alla frequenza degli ultrasuoni, fenomeno che ha potuto rendere l’ultrasonografia adatta alla dermatologia.22 Infatti mentre l'ordine di grandezza

dello spessore dell'ipoderma è il centimetro e quello del derma è millimetrico, quello dell'epidermide e dello strato corneo è di 100 µm pertanto la risoluzione spaziale deve raggiungere i 100 µm per analizzare adeguatamente gli strati della pelle.28 L'ecografia a 20 MHz ha una profondità di

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penetrazione di 3-8 mm con una risoluzione assiale di 39 µm e una risoluzione laterale di 210 µm. I nuovi dispositivi che impiegano 100 MHz producono una risoluzione di 9,9 µm e 84 µm, ma hanno una penetrazione ridotta a soli 1,1 mm.24 Le immagini così ottenute sono rappresentate in sezioni

verticali24 e i tumori della pelle appaiono generalmente come un'area omogeneamente ipoecogena rispetto al derma iperecogeno circostante.29

La vascolarizzazione del tumore cutaneo viene studiata usando le tecniche Doppler. Esse si basano sul principio che le onde sonore emesse dal trasduttore e da ciò che riflette si muovono in relazione l'una con l'altra. Pertanto, le tecniche Doppler vengono utilizzate per strutture in movimento, come il flusso sanguigno. Nel Color Doppler il flusso sanguigno è differenziato mediante colore mentre il Power Doppler mostra il volume del flusso.30

In breve l’ecografia ad alta risoluzione nei NMSCs, pur non raggiungendo una risoluzione a livello cellulare24, è in grado di rivelare le dimensioni tridimensionali, i margini e la relazione con i vasi

adiacenti di una lesione cutanea sospetta. È inoltre possibile ottenere informazioni sulla qualità della lesione (come solida, cistica o combinata) e informazioni sulla struttura interna (omogenea, disomogenea, ipo- o iperecogena, presenza di calcificazioni o necrosi).22

La tomografia a coerenza ottica (OCT) è una nuova tecnica di imaging basata sull'interferometria. Il principio di base è paragonabile agli ultrasuoni, ma invece delle onde ultrasonore longitudinali viene utilizzata la luce infrarossa24 Questa tecnica genera immagini basate sulla luce infrarossa riflessa dalla pelle e la potenza del segnale, visualizzata a colori o in scala di grigi, è rappresentata come funzione di posizione in un piano perpendicolare alla superficie della pelle.31 La risoluzione assiale e laterale raggiunta è di circa 15 µm e la profondità di penetrazione è di 500-1000 µm. Le immagini ottenute dalla OCT sono bidimensionali, a sezione trasversale e gli strati della pelle, gli annessi e i vasi sanguigni possono essere visualizzati correttamente. Tuttavia, non è possibile visualizzare dettagli cellulari o subcellulari oppure la membrana basale non può essere distinta e, conseguentemente, l'invasione precoce di un tumore non può essere determinata in modo affidabile.24

Rispetto agli ultrasuoni, le immagini della tomografia a coerenza ottica hanno una risoluzione più elevata ma con una profondità di penetrazione inferiore. In ogni caso questa caratteristica può essere sfruttata nell'ambito dell’intero processo di trattamento di tumori superficiali, dalla diagnosi primaria al monitoraggio dell'effetto del trattamento e del follow-up del potenziale tessuto tumorale residuo.32

La microscopia confocale a riflettanza è un innovativo strumento di imaging che consente l'analisi della pelle orizzontalmente con una risoluzione quasi istologica.33 Infatti con una risoluzione laterale di 0,5 a 1 µm e una risoluzione assiale (spessore della sezione) da 3 a 5 µm è paragonabile all'istologia di routine.24 Questa metodica utilizza una sorgente di luce puntiforme per illuminare solo un piccolo punto all'interno del tessuto cutaneo. La luce riflessa attraversa un foro stenopeico che consente solo alla luce del piano messo a fuoco (confocale) di raggiungere il rilevatore.22 Nelle immagini confocali in scala di grigio le strutture che appaiono luminose (bianche) hanno componenti con un indice di

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della luce. I componenti della pelle altamente riflettenti includono melanina, collagene e cheratina.33

I limiti di questa metodica includono l'incapacità di visualizzare l'invasione in profondità dei tumori della pelle sulle sezioni orizzontali e l'incapacità di valutare lesioni con ipercheratosi significativa.24

Comunque, lavorando sul piano orizzontale, è stato dimostrato un aumento notevole dell'accuratezza diagnostica quando accoppiato con dermatoscopia.33

Nel caso di NMSC in stadio avanzato sono richieste ulteriori indagini diagnostiche. Metastasi regionali o a distanza si verificano in un numero piccolo, ma prognosticamente significativo, di casi di NMSC con aumentato rischio di morbilità e mortalità. Nei pazienti con linfonodi palpabili e/o in presenza di caratteristiche cliniche o istologiche ad alto rischio è necessaria una valutazione radiologica per accertare ulteriori metastasi locoregionali e a distanza.12 L'uso appropriato

dell'imaging radiologico può determinare un'identificazione precoce della progressione del tumore, una migliore accuratezza prognostica e un intervento tempestivo.34

Il carcinoma squamocelluare può essere localmente aggressivo con potenziale coinvolgimento linfonodale e metastasi a distanza. L'imaging può essere indicato per i pazienti con carcinoma squamocellulare ad alto rischio, quali i tumori ricorrenti, i tumori >2 cm di diametro o >2 mm di profondità, l'istologia scarsamente differenziata, l'invasione perineurale, l'invasione linfovascolare e la sede anatomica della lesione (ad esempio le orecchie, le labbra). La presenza di più criteri aumenta notevolmente il rischio di recidiva, malattia extracutanea e mortalità. L'uso appropriato dell'imaging radiologico può determinare un'identificazione precoce della progressione del tumore, una migliore accuratezza prognostica e un intervento precoce.

In contrasto il carcinoma basocellulare quasi mai metastatizza, piuttosto tumori di grandi dimensioni o aggressivi possono infiltrare strutture anatomiche critiche.34 Tuttavia nei rari casi di carcinoma

basocellulare metastatico le sedi più comunemente interessate sono i linfonodi locoregionali, i polmoni, le ossa e il fegato.12

Riassumendo, le indicazioni per l'imaging radiologico dei tumori cutanei avanzati sono la possibile invasione ossea, la possibile invasione di aree critiche come l’orbita, la valutazione dell'entità dell'invasione tumorale nei tessuti molli, la stadiazione dei linfonodi e della malattia metastatica, la valutazione della potenziale diffusione perineurale, il monitoraggio postoperatorio per recidive tumorali.

Scansioni con tomografia computerizzata (TC), risonanza magnetica (MRI), tomografia ad emissione di positroni (PET) con 18-fluorodeossiglucosio (18-FDG) ed ecografia (US) sono tutte utilizzate in questi scenari clinici. In generale, le scansioni TC sono più utili per valutare il coinvolgimento dell'osso corticale e potenzialmente per la stadiazione linfonodale; le scansioni MRI sono le migliori per la valutazione del tessuto molle, dell’invasione perineurale e del sistema nervoso centrale; l’ecografia può essere utilizzata per valutare in modo non invasivo i linfonodi superficiali e per guidare le procedure di biopsia dei linfonodi; scansioni TC e PET sono ideali per la valutazione di metastasi a distanza e potenzialmente per la sorveglianza postoperatoria. A seconda dello scenario

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clinico e del tipo di tumore più di una di queste modalità di imaging potrebbero essere necessarie per valutare adeguatamente l'estensione della malattia locoregionale e a distanza.34

Istopatologia

I cambiamenti istopatologici osservati nelle lesioni proliferative cheratinocitarie comportano disturbi della normale maturazione superficiale. Il grado e l'estensione della atipia cheratinocitica variano in queste lesioni. I cheratinociti atipici mostrano nuclei ingrossati con ipercromasia, discheratosi e mitosi in qualsiasi strato dell'epidermide.

Carcinoma squamocellulare e precursori.

Il carcinoma squamocellulare e le sue lesioni precursori, cheratosi attinica e malattia di Bowen, sono caratterizzati da strati e creste di cellule squamose. La cheratosi attinica coinvolge solo parte dell'epidermide, la malattia di Bowen coinvolge tutto lo spessore dell'epidermide e il carcinoma squamocellulare invasivo invade e va oltre la membrana basale.12

Nella cheratosi attinica è presente una maturazione cheratinocitica superficiale e lo strato granuloso può essere evidenziato, vi è ipercheratosi di tipo paracheratotico e ortocheratotico con un'epidermide atrofica o acantotica. I cheratinociti atipici sono localizzati nello strato basale mostrando pleomorfismo nucleare e mitosi disperse. Un infiltrato linfocitario lichenoide superficiale o perivascolare è spesso associato a plasmacellule. Nel derma papillare è spesso presente elastosi.6

Nella malattia di Bowen vi è un coinvolgimento a tutto spessore dell'epidermide da parte dei cheratinociti atipici (carcinoma squamocellulare in situ) caratterizzati da grandi nuclei ipercromatici, irregolari, con perdita di polarità e senza maturazione. Sono presenti cellule discheratosiche occasionali e talvolta il citoplasma può essere chiaro. Mitosi, comprese quelle atipiche, possono essere trovate in tutto lo spessore dell'epidermide. Il coinvolgimento annessiale è comune.35 Lo strato granuloso viene perso. Possibile infiammazione stromale.11

Il carcinoma squamocellulare è composto da nidi o lamine irregolari di cellule squamose atipiche, abbondantemente eosinofile con pleomorfismo nucleare che dall'epidermide sovrastante invadono il derma.11 Le perle cornee sono tipicamente presenti nel derma, circondate da nidi di cellule atipiche e stroma ridotto con linfociti. L'infiammazione è solitamente presente nelle lesioni ulcerate e tipicamente consiste in linfociti, plasmacellule e neutrofili.6 Può mostrare più o meno estesamente

invasione vascolare o perineurale, cheratinociti necrotici, mitosi.11

Viene identificato un grado di differenziazione e può essere classificato come lieve, moderato o grave. Il grado di differenziazione è correlato all'entità della cheratinizzazione, dell'ipercromasia nucleare e dell'aumento dell'attività mitotica ed è correlato alla prognosi.12

Le linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2006 hanno definito le diverse varianti istologiche di carcinoma squamocellulare.

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•   Il carcinoma squamocellulare acantolitico coinvolge spesso testa e collo delle persone anziane e ha un’aggressività intermedia. Si hanno isole di cellule tumorali che mostrano acantolisi centrale risultante in un pattern simil-ghiandolare.36 Le cellule acantolitiche

possono apparire estremamente bizzarre, grandi, con citoplasma eosinofilo. Si ha pleomorfismo nucleare e le mitosi sono variabilmente presenti.37

•   Il carcinoma squamocellulare a cellule fusate è raro, più spesso associato a traumi o radioterapia precedenti. È caratterizzato da cellule fusiformi che coinvolgono il derma e si inframmezzano a fasci di collagene in modo ondulato. Lo stroma circostante può essere di tipo mixoide, possono essere apprezzate cellule giganti pleomorfe ma la desmoplasia non rappresenta più del 30% del volume del tumore. È presente attività mitotica, anche con mitosi atipiche.6

•   Il carcinoma verrucoso include diverse entità anatomocliniche a malignità sostanzialmente locale che insorgono livello orale (papillomatosi orale florida), anogenitale (tumore di Buschke-Lowenstein), plantare del piede (epitelioma cuniculatum) o in qualsiasi punto della pelle. L'HPV è fortemente associato a queste lesioni ad eccezione del carcinoma verrucoso di tipo cutaneo. Indipendentemente da tutte queste varianti, tutti i carcinomi verrucosi condividono uno sviluppo eso-endofitico con marcata acantosi, papillomatosi, ipercheratosi e para-cheratosi. La citologia delle cellule tumorali è insolitamente blanda per una neoplasia maligna e le tipiche alterazioni citopatiche dell'HPV sono poco evidenti.38

•   Il carcinoma squamocellulare pseudovascolare è una variante aggressiva caratterizzata da acantolisi prominente e lumi pseudovascolari con connessioni all'epidermide sovrastante, le cellule tumorali si fanno strada attraverso il collagene dermico e intorno alle strutture annessiali.

•   Il carcinoma adenosquamoso è una variante rara, caratterizzata dalla presenza simultanea di differenziazione ghiandolare e squamosa mista, con un comportamento clinico aggressivo. Istologicamente, è caratterizzato dalla presenza di caratteristiche di carcinoma squamocellulare con ponti intercellulari, formazione di perle cornee, differenziazione paracheratotica e una componente adenomatosa caratterizzata dalla presenza di mucina intracitoplasmatica.6

•   Altre varianti: a cellule chiare, a cellule ad anello con castone, infiltrativa e rabdoide.36

Carcinoma basocellulare.

Istologicamente, il carcinoma basocellulare è caratterizzato da lobuli e cordoni di cellule che assomigliano allo strato basale dell'epitelio12 e che formano palizzate di cellule alla periferia. Le

cellule hanno nuclei ipercromatici con scarso citoplasma pallido. I ponti intercellulari non sono osservati. Possono essere identificate numerose figure mitotiche con un numero prominente di cellule

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tumorali apoptotiche.36 La caratteristica retrazione tra lo stroma e il tumore può essere presente come

artefatto e aiuta a differenziare il carcinoma basocellulare dai tumori annessiali di aspetto simile.12

Lo stroma circostante può anche mostrare perdita di annessi, deposito di amiloide e contenere un infiltrato variabile di cellule infiammatorie croniche. Nel centro di vortici di cheratina può essere anche osservata della calcificazione.36

Le guide linea dell'Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2006 hanno delineato le diverse varianti istologiche di carcinoma basocellulare e ogni singola lesione può dimostrare le caratteristiche di più di uno di questi sottotipi.36

•   La variante superficiale può presentarsi come una sottile placca eritematosa squamosa di colore rosa con bordo perlato, talvolta pigmentata.11 Istologicamente mostra nidi di cellule

basaloidi localizzati a livello sottoepidermico con una chiara connessione con lo strato basale e nessuna infiltrazione di cellule tumorali nel derma reticolare.39 I nuclei periferici a palizzata

sono evidenti e le isole tumorali mostrano un confine ben delimitato.6 Questa è la seconda variante più comune e rappresenta il 10-15% di tutte le lesioni.36  

•   Nodulare o solido: questa è la variante più comune e rappresenta quasi il 70% di carcinoma basocellulare.36 È rappresentata da papule o noduli traslucidi con teleangectasie sovrastanti,

che posso essere più o meno ulcerati o talvolta pigmentati (piccole aree di pigmento marrone). Nel tempo i confini della lesione diventano spesso arrotondati e perlacei con ulcerazione centrale ("ulcus rodens").11 Istologicamente il carcinoma basocellulare nodulare è caratterizzato da aggregati di cellule basaloidi con bordi ben definiti, che mostrano la tipica palizzata periferica delle cellule e i caratteristici spazi di retrazione artefattuale. Possono essere presenti anche necrosi centrale con caratteristiche eosinofile, granulari e mucine. Importanti aggregati di mucina possono determinare una struttura cistica della lesione (vedasi successivamente). Può essere presente anche calcificazione, specialmente nelle lesioni di lunga durata. L'attività mitotica di solito non è molto evidente, ma un tasso mitotico più elevato può essere presente nelle lesioni più aggressive.6

•   Il sottotipo micronodulare è caratterizzato da una forma simile ad una placca. È simile alla variante nodulare ma, oltre a mostrare una maggiore propensione alla ricorrenza, è più piccolo e istologicamente forma micro-noduli di cellule basaloidi, aventi circa le dimensioni dei bulbi piliferi, con una minima palizzatura. Lo stroma circostante è mixoide.6

•   La variante infiltrativa di BCC è un continuum tra la variante nodulare e quella morfeiforme. Questa variante è caratterizzata dalla presenza di cellule basaloidi atipiche in noduli che mostrano diverse dimensioni, con uno stroma mucinoso circostante. Può essere presente l'invasione del sottocute e del muscolo, nonché delle strutture annessiali. A seguito di queste caratteristiche questa variante di carcinoma basocellulare risulta più aggressiva e difficile da eradicare.6 Rappresenta circa il 5% dei casi.36

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•   Il tipo fibroepiteliale è caratterizzato da una presentazione clinicopatologica unica e da un comportamento indolente.36 Anche denominato fibroepitelioma di Pinkus, è variante rara che appare come placca rosa o nodulo liscio sulla parte bassa della schiena. L’istologia è caratterizzata da sottili cordoni anastomizzanti di cellule basaloidi derivanti dall’epidermide immersi in stroma fibroso.11

•   Carcinoma basocellulare con differenziazione annessiale: questa variante ha caratteristiche istopatologiche che sono tipicamente associate a neoplasie annessiali e può avere strutture che imitano le strutture follicolari, apocrine e ghiandole sebacee.40

•   Il carcinoma basocellulare metatipico o basosquamoso è una variante rara36 che condivide

caratteristiche sia del carcinoma basocellulare (in particolar modo nodulare) sia dello squamocellulare. Questa variante è caratterizzata da cellule basaloidi con caratteristiche eosinofile variabili, elevata attività mitotica e numerose cellule apoptotiche. Le palizzate periferiche non sono sempre presenti. È uno dei sottotipi più aggressivi, con una più alta incidenza di diffusione peri-neurale e linfatica. Alcuni autori ritengono però che il termine carcinoma baso-squamoso debba essere usato solo nel caso di tumori con aree contigue di carcinoma basocellulare e squamocellulare. In questo caso, sono presenti le caratteristiche tipiche di entrambi i tumori.6

•   Il carcinoma basocellulare cheratotico è simile al tipo nodulare. Il centro delle isole tumorali mostra differenziazione squamosa e cheratinizzazione36

•   Di seguito la descrizione di altre varianti riscontrabili in letteratura.

o   Il sottotipo cistico viene riscontrato come un piccolo tumore ben circoscritto con stroma scarso e strutture cistiche intervallate contenenti detriti cheratinici e pigmento di melanina.36

o   Il carcinoma basocellulare adenoideo è caratterizzato da sottili fila di cellule basaloidi disposte secondo uno schema reticolare. Questa variante può verificarsi in associazione con il tipo di nodulare.36

o   Il carcinoma basocellulare morfeiforme (o sclerodermiforme) è una variante aggressiva che si presenta come una placca solida indurita con bordi mal definiti che ricorda una cicatrice.11 Questa variante è caratterizzata da isole tumorali sottili e allungate6 all'interno di uno stroma denso fibroso circostante.36 La palizzatura

periferica è assente e anche la retrazione dello stroma è rara. L’attività mitotica è solitamente rilevabile, sebbene non marcata. Possono essere coinvolti gli annessi e il pannicolo adiposo sottocutaneo.6

o   Il carcinoma basocelluare pigmentato è caratterizzato dalla presenza di pigmento di melanina all'interno delle cellule tumorali. È osservato in diverse varianti di carcinoma basocellulare e può essere clinicamente scambiato per un melanoma.36

(24)

o   Il carcinoma basocellulare infundibulocistico è una variante clinicamente meno aggressiva che mostra una differenziazione verso l'infundibolo del follicolo pilifero. Di solito è ben circoscritto e composto da diversi nidi interconnessi che crescono in profondità dall'epidermide circondando cisti ripiene di cheratina.41

Il sottotipo istologico non è solo un mezzo per stabilire con fermezza una diagnosi ma consente ulteriormente l'identificazione di caratteristiche ad alto rischio assieme ad invasione perineurale, grado di differenziazione del tumore e la profondità del tumore. Pertanto il sottotipo istologico può anche prevedere il comportamento della malattia. 12

Prognosi e fattori predittivi

La maggior parte dei pazienti con un NMSC primitivo ha una prognosi eccellente. I tassi complessivi di mortalità sono generalmente bassi (circa 3-5 decessi ogni 1000 casi) ma significativamente più elevati per i carcinomi squamocellulari rappresentando la causa di circa il 75% dei decessi dovuti a NMSC.3,4

Nonostante gli sforzi per fornire una cura definitiva, la recidiva tumorale rimane una possibilità concreta, così come l'emergere di nuove lesioni nella stessa o in altre aree fotodanneggiate.

Il rischio di successivi carcinomi squamocellulari o basocellulari tra i pazienti con pregressa diagnosi di NMSC è aumentato di 10 volte rispetto alla popolazione generale.4 Inoltre studi di coorte hanno riportato un aumento fino a due volte del rischio relativo di un successivo melanoma dopo un tumore cheratinocitario.42 Oltre ai tumori cutanei sia il carcinoma squamocellulare che il carcinoma basocellulare sono marker di aumentato rischio per altri tumori maligni, ma solo quello squamocellulare è stato associato a un aumento del 25% della mortalità per tutte le cause rappresentando quindi un marker clinico di declino della salute generale del paziente.43,44

I NMSCs possono metastatizzare ai linfonodi regionali, nel carcinoma squamocellulare ciò si verifica nel 2-6% dei casi, mentre il tasso per il carcinoma basocellulare è molto più basso (0,0028-0,55%). Circa il 75% e il 95% delle recidive e metastasi locali sono state osservate rispettivamente entro 2 e 5 anni dal trattamento iniziale pertanto una frequente rivalutazione è essenziale per tutti i pazienti che sono stati trattati per cheratosi attiniche e NMSCs, indipendentemente dall'esito del trattamento. I pazienti devono essere incoraggiati ad auto-esaminare regolarmente la sede della cicatrice chirurgica, la pelle circostante e i linfonodi in modo da poter consultare medici dermatologi al primo segnale di eventuali cambiamenti.

La prognosi del NMSC metastatico è piuttosto scarsa, con una sopravvivenza del 44% circa nell'arco di 5 anni.4

La prognosi dei NMSCs dipende fortemente da una varietà di fattori clinici e istologici dei pazienti e delle lesioni tumorali. Secondo le linee guida del 2017 del NCCN (National Comprehensive Cancer Network) i NMSCs sono classificati come lesioni a basso e ad alto rischio basandosi sui tassi di

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