Dam - Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Direttore Prof. Corrado Blandizzi
Dam - Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell'Area Critica
Direttore Prof. Riccardo Zucchi
Dam - Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia
Direttore Prof. Gaetano Pierpaolo Privitera
CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN
PSICOLOGIA CLINICA E DELLA SALUTE
“Uno studio sull’utilizzo dell’Eye Tracking per
la valutazione cognitiva in pazienti con Sclerosi
Laterale Amiotrofica.”
RELATORE
Dott.ssa Irene Ghicopulos
CANDIDATO
Susanna Nanni
1
Indice
Abstract ... 2
Introduzione... 5
1.
La Sclerosi Laterale Amiotrofica: definizione teorica e descrizione della
malattia ... 7
1.1
I sintomi e i fenotipi clinici ... 8
1.2
Prevalenza ed epidemiologia ... 10
1.3
Fattori di rischio ... 13
1.4
Cognitive impairment nella SLA ... 15
2.
L’Eye Tracking ... 18
3.
L’utilizzo dell’ETS (Eye Tracking System) nella SLA ... 24
4.
Ipotesi e scopo della sezione sperimentale ... 35
5.
Materiali e Metodi ... 36
5.1
Soggetti ... 36
5.2
Valutazione psicometrica ... 36
5.3
Analisi statistica ... 40
6.
Risultati ... 41
7.
Discussione ... 47
8.
Conclusioni e prospettive future ... 50
2
Abstract
The main purpose of this thesis is to analyse the role and the use of Eye Tracking for the evaluation of the cognitive assessment in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis, both on theoretical and experimental levels, and through the administration of a computer version of the Raven’s Advanced Progressive Matrices (APM).
The test was administered both to patients and healthy controls in order to detect the differences between the two groups of subjects. In addition, patients were differentiated in patients with bulbar, bulb-spinal, spinal and spinal-bulbar type involvements in order to further investigate the role of the clinical phenotype on the cognitive assessment.
The hypothesis of the experimental study is based on the fact that the patients, especially those with bulbar type involvement, obtain lower scores and have worse performances in the test than the healthy controls.
The thesis is divided into two distinct parts: the first one is a review of the main studies which can be found in literature; the last one focuses on the experimental phase of the assessment of using Eye Tracking in the administration of a test to evaluate the logical-abstraction abilities in a sample of patients and of healthy subjects.
The study sample consisted of patients with ALS (n = 19 subjects) and healthy controls (n = 12 subjects), who have been subjected to the neuropsychological test of the Advanced Progressive Matrices. The test provided a cognitive evaluation and highlighted some differences in the scores that the patients and the controls obtained.
An online scoring was made, and a statistical analysis was performed from the results obtained. From the analyzes conducted through the not paired sample T-test, the results highlighted that the controls have a higher “Correct Rate” than the patients, although the difference is not significant. The same thing happened with the percentile with regards to the standard relating to the total sample and the percentile with regards to the standard relating to the gender reference.
In particular, significant differences relating to the total time taken to complete the series I and the series II emerged. In fact, the results of the not paired sample T-test conducted on the total time taken to complete the series reported a significant difference between the controls and the patients. These results show that the controls take longer to perform the test than the patients.
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A correlation analysis was also performed between the “Correct Rate” and the total time, differentiated for the controls and the patients who completed both the first series and the second series, and a significant difference was found for the patient group.
Finally, the scores obtained only in the first series and then in the second series by the patients subdivided according to the clinical phenotype were compared. And it was found that the patients with symptoms related to bulbar involvement show a lower Correct Rate than the patients with an involvement spinal type, although the differences are not significant.
In conclusion, the results of this study confirm the efficacy of the use of Eye Tracking in the administration of a test for the evaluation of the cognitive assessment in patients with ALS, with the premise that, in the future, further studies are still necessary to investigate other cognitive functions using ETS (Eye Tracking System).
The final aim is to acquire a neuropsychological battery to be administered to these patients through Eye Tracking for a more reliable and complete cognitive assessment.
Lo scopo principale di questa tesi di laurea è quello di analizzare, sia sul piano teorico che su quello sperimentale, il ruolo e l’utilizzo dell’Eye Tracking per la valutazione cognitiva in pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica, attraverso la somministrazione del Test delle Matrici Avanzate di Raven (APM) in una versione a computer.
Il test è stato somministrato ad un gruppo di pazienti e ad uno di controlli sani, al fine di rilevare le differenze tra i gruppi di soggetti. Inoltre i pazienti sono stati differenziati in pazienti con un coinvolgimento di tipo bulbare, bulbo-spinale, spinale e spino-bulbare per indagare ulteriormente il ruolo del fenotipo clinico sulla valutazione cognitiva.
L’ipotesi dello studio sperimentale si basa sul fatto che i pazienti, in particolar modo i soggetti con un coinvolgimento di tipo bulbare, ottengano dei punteggi inferiori e una performance peggiore al test rispetto ai controlli sani.
Questo lavoro di tesi si articola in due parti distinte: a) revisione dei principali studi presenti in letteratura;
b) fase sperimentale di valutazione dell’utilizzo dell’Eye Tracking nella somministrazione di un test per le capacità logico-astrattive in un campione di pazienti e di soggetti sani.
Il campione di studio era costituito da pazienti con SLA (n=19 soggetti) e controlli sani (n=12 soggetti). I soggetti sono stati sottoposti al test neuropsicologico delle Matrici
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Progressive Avanzate, che ha permesso di avere una valutazione cognitiva e di rilevare le differenze nei punteggi ottenuti dai pazienti e dai controlli.
È stato effettuato uno scoring online e dai risultati emersi sono state svolte le analisi statistiche. Dalle analisi condotte attraverso il T-test per campioni indipendenti, emerge che i controlli sani hanno un Correct Rate più alto dei pazienti, seppur tale differenza non risulti significativa, e lo stesso anche per quanto riguarda il percentile rispetto alla norma per il campione totale e il percentile rispetto alla norma per il genere di riferimento.
In particolare sono emerse delle differenze significative per quanto riguarda il tempo totale impiegato per completare la serie I e la serie II; infatti i risultati del T-test per campioni indipendenti condotto sul tempo totale impiegato per completare entrambe le serie di items hanno riportato una differenza significativa tra i controlli e i pazienti. Questi risultati mostrano che i controlli impiegano più tempo nell’esecuzione del test rispetto ai pazienti.
È stata inoltre condotta una analisi di correlazione tra il Correct Rate e il tempo totale, differenziata per controlli e pazienti che hanno completato sia la prima serie che la seconda serie, ed è stata riscontrata una differenza significativa per quanto riguarda il gruppo dei pazienti.
Infine sono stati confrontati i punteggi ottenuti soltanto nella prima serie e poi nella seconda serie dai pazienti, suddivisi in base al fenotipo clinico, ed è emerso che i pazienti con sintomatologia legata ad un coinvolgimento bulbare presentano un Correct Rate inferiore rispetto ai pazienti con un coinvolgimento di tipo spinale, seppur le differenze non risultino significative.
In conclusione, alla luce di questo studio, i risultati di questo studio confermano l’efficacia dell’utilizzo dell’Eye Tracking nella somministrazione di un test per quanto riguarda la valutazione cognitiva in pazienti affetti da SLA, con la premessa che in futuro resti l’esigenza di ulteriori studi per indagare altre funzioni cognitive tramite ETS (Eye
Tracking System).
L’intento finale è quello di riuscire a possedere una batteria neuropsicologica da somministrare a questi pazienti tramite Eye Tracking per una valutazione cognitiva più affidabile e completa.
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Introduzione
In generale, lo scopo di questo lavoro di tesi è quello di fornire ulteriori dati a sostegno dell’utilizzo del dispositivo Eye Tracking per la valutazione cognitiva in pazienti affetti da Sclerosi Laterale Amiotrofica.
In particolare, questo lavoro di tesi è la prosecuzione di un percorso di ricerca clinica, che ha permesso di pubblicare un lavoro scientifico sull’utilizzo delle matrici attentive tramite l’Eye Tracking per l’assessment cognitivo dei pazienti con SLA (Bongioanni, et al., 2016).
Ciò che ha mosso il presente lavoro di tesi è stato indagare, attraverso un altro test ovvero le Matrici Progressive Avanzate di Raven, la possibilità di utilizzare un dispositivo come l’Eye Tracking in questa tipologia di pazienti.
La scelta di analizzare i vari fenotipi clinici dei pazienti è stata effettuata a partire dalle evidenze in letteratura di una correlazione tra la sintomatologia e i deficit di tipo cognitivo.
Inoltre, confrontando il gruppo dei pazienti con quello dei soggetti sani tramite l’analisi statistica sono state verificate le eventuali differenze nei punteggi ottenuti al test per le capacità logico-astrattive (APM).
Questo lavoro di tesi si articola in due parti distinte, una parte teorica ed una sperimentale che è stata condotta presso l’ambulatorio della Sezione Dipartimentale (SD) gravi cerebrolesioni acquisite dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana (AOUP), nell’ospedale di Cisanello a Pisa.
Il lavoro inerente lo sviluppo del software ad hoc e della versione a computer del Test delle Matrici Progressive Avanzate per l’utilizzo dell’Eye Tracking è iniziato a maggio 2017, proseguendo una volta realizzato con la somministrazione del test e la raccolta dei dati ultimata a marzo 2018.
La parte teorica si articola in tre capitoli. Il primo capitolo si occupa di definire la Sclerosi Laterale Amiotrofica, i sintomi, i fenotipi clinici, i fattori di rischio, l’incidenza e i deficit cognitivi.
Il secondo capitolo tratta dell’Eye Tracking, in particolare per quanto concerne il dispositivo utilizzato nel presente studio sperimentale (Tobii EyeX) e di alcuni studi fondamentali che ne hanno analizzato le caratteristiche effettive.
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Il terzo e ultimo capitolo è una rassegna dei principali studi che sono stati condotti per quanto riguarda l’utilizzo dell’Eye Tracking specificatamente nella Sclerosi Laterale Amiotrofica.
La seconda parte della tesi è quella sperimentale, composta dalle ipotesi, dallo scopo della sezione sperimentale, dai materiali e metodi, dai risultati e dalla discussione; questa ultima parte si occupa di descrivere la ricerca condotta e di confrontare quanto ottenuto a livello di risultati con i dati sperimentali presenti in letteratura.
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1. La Sclerosi Laterale Amiotrofica: definizione teorica e descrizione della
malattia
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è stata descritta nei suoi aspetti clinico-patologici per la prima volta nel 1869 dal neurologo francese Jean-Martin Charcot e, pertanto, è nota anche come Malattia di Charcot. Inoltre viene definita anche come Malattia di Lou Gehrig, dal nome del giocatore di baseball a cui fu diagnosticata nel 1939.
Viene infine definita come malattia del motoneurone, essendo una delle cinque malattie del motoneurone esistenti: le altre quattro conosciute sono la sclerosi laterale primaria (Primary Lateral Sclerosis detta PLS), l’atrofia muscolare progressiva (Progressive
Muscular Atrophy detta PMA), la paralisi bulbare progressiva (Progressive Bulbar Palsy
detta PBP) e la paralisi pseudobulbare (Pseudobulbar Palsy) (Leigh e Ray-Chaudhuri, 1994) ; (Rowland e Shneider, 2001); (Zarei, et al., 2015).
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa ad insorgenza in età adulta, caratterizzata dalla degenerazione di entrambi i motoneuroni situati nella corteccia motoria primaria e dei motoneuroni inferiori che si trovano nel tronco encefalico e nel midollo spinale.
La SLA è dunque caratterizzata da atrofia muscolare progressiva e debolezza, derivante dalla perdita dei motoneuroni, sia centrali a livello della corteccia cerebrale, che periferici a livello del midollo spinale e del tronco encefalico, ovvero caratterizzata dalla perdita progressiva dei neuroni motori superiori e inferiori a livello spinale o bulbare.
Esistono due gruppi di motoneuroni; il primo, detto primo motoneurone, motoneurone centrale, superiore o corticale (UMN, acronimo di Upper Motor Neuron), si trova nella corteccia cerebrale e trasporta il segnale nervoso attraverso l’assone fino al midollo spinale; il secondo, detto secondo motoneurone, motoneurone periferico spinale, inferiore (LMN, acronimo di Lower Motor Neuron), è formato da cellule nervose che trasportano il segnale dal midollo spinale alla muscolatura.
La sclerosi laterale amiotrofica è presente in due forme; la forma più comune è quella sporadica (90-95% dei casi) ovvero non caratterizzata da una componente geneticamente ereditata. Il 5-10% restante dei casi è di tipo familiare (FALS) dovuta al fattore dominante genetico di eredità (Abhinav, et al., 2007); (Greenway, et al., 2006); (Ticozzi, et al., 2011); (Valdmanis e Rouleau, 2008).
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1.1 I sintomi e i fenotipi clinici
L’esordio dei primi sintomi si ritrova circa fra i 50 e i 65 anni di età (Logroscino, et al., 2008); (Logroscino, et al., 2010); (O'Toole , et al., 2008).
Nella SLA sia il primo che il secondo motoneurone vanno incontro a degenerazione e muoiono. La loro morte avviene gradualmente e i motoneuroni rimasti, almeno in parte, sostituiscono nelle proprie funzioni quelli distrutti. I primi segni della malattia compaiono quando la perdita progressiva dei motoneuroni supera la capacità di compenso dei motoneuroni superstiti.
Segni del coinvolgimento del primo motoneurone includono il progressivo irrigidimento dei muscoli (spasticità) e la presenza di riflessi esagerati (iperreflessia) o di riflessi patologici (come ad esempio il segno di Babinski).
Segni di danno del secondo motoneurone sono la presenza di atrofia dei muscoli da esso innervati, contrazioni muscolari involontarie (fascicolazioni), crampi muscolari e riduzione del tono muscolare.
Le parti del corpo interessate dai sintomi iniziali della SLA dipendono da quali muscoli del corpo sono danneggiati per primi. Il paziente perde progressivamente i motoneuroni con un decorso del tutto imprevedibile e differente da soggetto a soggetto, con esiti dannosi per quanto riguarda la sopravvivenza, ma anche per la qualità della vita.
Quando la malattia non interessa le capacità cognitive, i pazienti sono consapevoli della loro progressiva perdita di funzionalità e possono quindi sviluppare una sintomatologia di tipo ansioso o depressiva.
I sintomi più comuni che compaiono sia nella forma sporadica che in quella di tipo familiare sono i seguenti: debolezza muscolare, spasmi e crampi che possono portare alla compromissione dei muscoli.
Nelle fasi più avanzate, i pazienti svilupperanno i sintomi della dispnea e della disfalgia (Leigh, et al., 2003).
I sintomi della SLA includono infatti inizialmente atrofia muscolare e debolezza. Successivamente, spesso si sviluppa una paralisi diffusa ai muscoli volontari e alla fine colpisce anche i muscoli respiratori (Wijesekera e Leigh, 2009).
Circa il 50% dei pazienti con SLA muore entro 30 mesi dall'esordio dei sintomi, spesso da insufficienza respiratoria (Del Aguila, et al., 2003), mentre circa il 10/20 % dei pazienti può sopravvivere dai 5 ai 10 anni dopo l’insorgenza dei sintomi (Talbot, 2009).
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Le diverse presentazioni della SLA sono anche cruciali per la comprensione e lo sviluppo di misure che riguardino la progressione della malattia. L’identificazione di fenotipi specifici ha inoltre importanti implicazioni per i pazienti, in particolare per quanto riguarda la prognosi e la sopravvivenza, ma anche per arruolarli in studi clinici.
Le principali presentazioni di SLA includono (Gordon, et al., 2006):
1. SLA ad insorgenza negli arti con una combinazione del motoneurone superiore e quello inferiore (UMN e LMN);
2. SLA di tipo bulbare, che presenta difficoltà di linguaggio e di deglutizione, e con i sintomi a livello degli arti che si sviluppano più tardi nel corso della malattia; 3. la sclerosi laterale primaria, meno comune e con coinvolgimento puro del
motoneurone superiore;
4. atrofia muscolare progressiva, con coinvolgimento puro del motoneurone inferiore Il segno clinico della SLA è la presenza di sintomi del primo motoneurone (UMN) e del secondo motoneurone (LMN) che coinvolgono regioni del tronco encefalico e multiple regioni di innervazione del midollo spinale.
I pazienti possono presentarsi con malattia ad esordio bulbare (circa il 25%) o con insorgenza di un arto (circa il 70%), o con coinvolgimento iniziale del tronco o della respirazione (5%), successivamente diffondendosi con il coinvolgimento di altre regioni.
Le modalità atipiche di presentazione possono includere la perdita di peso, che è un indicatore di prognosi sfavorevole, crampi e fascicolazione in assenza di debolezza muscolare, labilità emotiva e disfunzione cognitiva del lobo frontale (Ferguson e Elman, 2007).
La SLA è stata recentemente riconosciuta come un disturbo multisistemico piuttosto che una malattia circoscritta ai motoneuroni. Alcuni pazienti con SLA possono mostrare caratteristiche extrapiramidali come tremore, rigidità, propulsione e riflessi posturali alterati (Desai e Swash, 1999).
In circa un quarto dei pazienti affetti da SLA, la malattia è associata a deficit cognitivi attenuati.
Inoltre, il 3-5% dei pazienti viene diagnosticato con demenza frontotemporale (Frontotemporal Dementia, FTD) (Al Chalabi e Leigh, 2000), una demenza di tipo non-Alzheimer con sintomi caratterizzati da cambiamenti comportamentali, deficit esecutivo frontale e una gestione alterata del linguaggio.
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La sclerosi laterale amiotrofica e la demenza frontotemporale sono condizioni correlate e si sovrappongono clinicamente, patologicamente e geneticamente (Neumann, et al., 2006);
Finora non è stato possibile fermare la progressione della malattia, quindi l'obiettivo primario nella cura dei pazienti con SLA è spesso considerato il miglioramento della loro qualità della vita (Simmons, 2005).
La qualità della vita è generalmente definita a livello biopsicosociale, ovvero integrando gli aspetti biologici e fisici, gli aspetti psicologici e gli aspetti sociali (Engel, 1977).
Data la natura della malattia e il forte impatto che ne deriva, l'accesso a un supporto psicologico può essere di grande rilevanza. Gli psicologi possono svolgere un ruolo estremamente attivo nel processo di riabilitazione dei pazienti affetti da SLA, grazie alla loro capacità di fornire un supporto specifico per ogni fase della progressione della malattia, comprese attività di supporto e counseling rivolte ai pazienti, ai loro caregiver e ai medici.
Infatti, gli psicologi dovrebbero aiutare non solo i pazienti e le famiglie a comprendere ciò che sta succedendo, ma possono anche svolgere un ruolo chiave nel supportare gli altri membri della équipe multidisciplinare nel loro sforzo di gestire un quadro così complesso (Pagnini, et al., 2010).
Lo sviluppo della depressione è uno dei sintomi secondari più comuni associati alla SLA. Precedenti studi hanno riportato una prevalenza di depressione del 4-56% a seconda della misura di valutazione (Blatzheim , 2009); (Ganzini, et al., 1999); (Hammer, et al., 2008);
(Rabkin, et al., 2005); (Wicks, et al., 2007).
La depressione ha un effetto negativo sulla qualità della vita dei pazienti con SLA (Chiò, et al., 2004); (Kurt, et al., 2007); (Lou, et al., 2003).
In uno studio recente, 131 pazienti con SLA sono stati valutati per stimare la prevalenza della depressione ( Havins , 2014). I risultati hanno mostrato una prevalenza del 29% di depressione lieve e una prevalenza del 6% di depressione grave (Kübler, et al., 2005).
1.2 Prevalenza ed epidemiologia
Durante gli anni '90, il numero di casi segnalati di SLA era tra 1,5 e 2,7 su 100.000 individui in Europa e Nord America (Logroscino, et al., 2010); (Worms, 2001); (O’Toole, et al., 2008).
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Studi recenti hanno dimostrato che la prevalenza della malattia non è aumentata nell'ultimo decennio, poiché il tasso di incidenza rimane a 2,7 / 100.000 (Kiernan, et al., 2011); (Logroscino, et al., 2008).
Secondo alcuni studi, gli uomini hanno un rischio più elevato di SLA rispetto alle donne (Manjali, et al., 2010).
Per quanto riguarda il genere infatti, nei primi studi epidemiologici condotti, la popolazione maschile risultava più colpita, secondo un rapporto maschio:femmina pari a circa 1,5:1 (Huisman, et al., 2011); (Vázquez , et al., 2008).
Dati più recenti, tuttavia, mostrano come questa disomogeneità tenda a ridursi verso la parità e l’equilibrio (Abhinav, et al., 2007).
Questa prevalenza maschile è stata inizialmente spiegata sia dalla presenza di eventuali fattori protettivi ormonali nelle donne che dall’esposizione maggiore degli uomini a fattori di rischio derivante dall’ambiente e dall’attività lavorativa.
L'età media di insorgenza della SLA varia da 50/55 a 65 anni con l'età media di insorgenza di 64 anni.
Solo nel 5% dei casi l’esordio avviene prima dei 30 anni, e attualmente sembra che la forma sporadica, ad esordio giovanile, sia in aumento.
L'età di esordio della SLA familiare è di circa un decennio inferiore rispetto ai casi sporadici, colpisce maschi e femmine allo stesso modo e, infine, presenta una degenerazione progressiva più elevata.
L’esordio bulbare è più comune nelle donne e nelle fasce di età più anziane: il 43% dei pazienti ha un’età superiore ai 70 anni, contro il 15% dei pazienti che ha un’età inferiore ai 30.
La sopravvivenza media è dai 2 ai 4 anni, anche se una piccola percentuale delle persone affette dalla SLA vive più di 10 anni.
L'incidenza di SLA è più pronunciata nelle persone di 80 anni o più (10,2 / 100.00 negli uomini, 6,1 / 100.000 nelle donne). Un'ipotesi per l'aumento dell'incidenza nella popolazione anziana è correlata alla variazione dell'assistenza per questi pazienti (Forbes, et al., 2004); (Kiernan, et al., 2011).
Negli ultimi anni sono stati condotti studi su popolazioni significative, attraverso i registri nazionali o regionali dei Paesi europei, adottando i criteri diagnostici di El Escorial, universalmente riconosciuti in letteratura per il livello di accuratezza diagnostica per quanto concerne la sclerosi laterale amiotrofica.
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Da questi studi l’incidenza della SLA è risultata essere piuttosto stabile, ma nonostante questo livello di attendibilità, la precisione di questi dati è limitata alla capacità descrittiva delle popolazioni di riferimento, ovvero i tassi di riferimento rispetto alle caratteristiche demografiche e alle variabili cliniche, compreso un certo margine di accuratezza diagnostica.
Non è chiaro quindi se l’incidenza della SLA abbia registrato un aumento nel corso del tempo: diversi studi segnalano un aumento sia dell'incidenza che della mortalità legati all'invecchiamento della popolazione. Tuttavia, gli stessi studi population-based non mostrano alcun cambiamento a livello di incidenza nel corso del tempo.
La SLA è quindi una patologia rara, con un'incidenza di circa 2-3 casi ogni 100.000 individui all'anno, principalmente sporadica (la maggior parte dei casi di SLA appartengono infatti alla forma sporadica) cioè che avviene senza che ci siano stati casi precedenti in famiglia. Le forme familiari sono, infatti, circa il 5-10% del totale.
L'età di esordio per la FALS (forma familiare di SLA) è di circa un decennio prima rispetto ai casi sporadici.
Diversi studi epidemiologici hanno mostrato un rischio maggiore di demenza tra le famiglie di pazienti affetti da SLA (Majoor-Krakauer, et al., 1994); (Fallis e Hardiman, 2009), ma sono necessarie ulteriori ricerche prima che si possa trarre una conclusione definitiva sulla aggregazione familiare di SLA e demenza.
Circa il 10% -15% dei pazienti affetti ha una forma familiare della malattia, con almeno due parenti di primo grado o di secondo grado con SLA (Byrne, et al., 2011).
Se non viene identificata alcuna storia familiare, si assume che la diagnosi sia sporadica. L'incidenza di SLA sporadica mostra piccole variazioni nei paesi occidentali, che vanno da 1 a 2 per 100.000 persone all’anno, con un rischio di vita stimato di 1 su 400 (Johnston, et al., 2006).
La SLA è rara prima dei 40 anni e aumenta in modo esponenziale con l'avanzare dell’età. L'età media all'esordio è di 58-63 anni per SLA sporadica e 40-60 anni per SLA familiare (Testa, et al., 2004); (PARALS, 2001), con un'incidenza di picco in soggetti di età compresa tra 70-79 anni (Huisman, et al., 2011); (Fang, et al., 2009).
Sono stati segnalati focolai geografici per quanto riguarda la SLA della forma del Pacifico occidentale, principalmente nell’isola di Guam e nella penisola di Kii dell'Isola di Honshu, in Giappone, con una prevalenza 50-100 volte più elevata che in altre parti del mondo (Plato, et al., 2003); (Kuzuhara, et al., 2001).
Questa forma di SLA si presenta in tre forme cliniche, cioè la SLA, il Parkinsonismo atipico con demenza e la sola demenza, nota collettivamente come complesso di
Parkinson-13
demenza-SLA (in inglese lateral sclerosis and parkinsonism-dementia complex, ALS-PDC). La causa di queste aggregazioni rimane elusiva e una prevalenza in diminuzione è stata notata di recente.
Sebbene questa evidenza non sia concreta, si ritiene che l'aumento dell'incidenza di SLA in queste regioni sia dovuto a fattori legati all’ambiente, in particolare un aminoacido neurotossico non proteico, β-metilammino-L-alanina (BMAA) prodotta da un cianobatterio simbiotico nelle radici della cicoria che si trovano comunemente in queste aree. Si ipotizza che i pazienti in queste regioni che sviluppano la SLA abbiano un'incapacità nell'impedire l'accumulo di BMAA.
1.3 Fattori di rischio
Una serie di fattori sono stati proposti per essere associati alla SLA; tuttavia, gli unici fattori di rischio stabiliti fino ad oggi sono l'età avanzata, il sesso maschile e una storia familiare di sclerosi laterale amiotrofica (Armon, 2003).
Gli studi sulla famiglia e sui gemelli sono potenti strumenti per identificare una componente ereditabile di diverse malattie.
Studi caso-controllo hanno rilevato che le famiglie di pazienti affetti da SLA hanno un rischio da 3 a 10 volte maggiore di SLA (Cruz, et al., 1999).
Per quanto riguarda i fattori genetici, i modelli di ereditarietà della SLA variano a seconda della mutazione, sebbene vi sia spesso un modello mendeliano e un'alta penetranza nella SLA di tipo familiare. I due principali contributi genetici alla SLA noti fino ad oggi sono il gene C9ORF72 e il gene SOD1, ma ci sono anche un numero di altri geni associati alla SLA, sebbene non nella stessa misura (Renton, et al., 2014); (Andersen e Al-Chalabi, 2011).
I geni C9ORF72, SOD1 e TARDBP sono i geni più importanti identificati nei casi di SLA familiare (Andersen e Al-Chalabi, 2011).
Per quanto riguarda i fattori di rischio legati allo stile di vita emerge, secondo un'analisi della medicina evidence-based, che il fumo è l'unico fattore di rischio possibile per la SLA (Armon, 2009).
Inoltre sembra essere un fattore di rischio tra le donne, specialmente nel post-menopausa (Weisskopf, et al., 2014).
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Per quanto concerne i fattori legati alla dieta, la relazione più studiata tra i fattori dietetici e la SLA è l'associazione inversa tra un maggiore apporto di antiossidanti e un minor rischio di SLA.
Ad esempio, l'uso regolare di integratori di vitamina E viene associato a un minor rischio di SLA, e una maggiore durata dell'uso di vitamina E viene associato a un minor rischio di SLA (Ascherio, et al., 2005); (Wang, et al., 2011).
Un altro gruppo di antiossidanti associato ad un minor rischio di SLA sono gli acidi grassi polinsaturi, (Veldink, et al., 2007); (Fitzgerald , et al., 2014) che possono modulare il metabolismo dei lipidi, lo stress ossidativo e i processi infiammatori.
La conferma del ruolo di altri fattori dietetici nella SLA, compreso il consumo di caffè e alcol, è scarsa.
Per quanto riguarda l’indice di massa corporea e forma fisica, vi è una forte impressione clinica che i pazienti con SLA abbiano un più alto livello di forma fisica e indice di massa corporea inferiore (BMI) rispetto alla media (Turner, 2013).
Un indice di basso BMI e un più alto tasso di riduzione del BMI sono indicatori prognostici indipendenti per la SLA dopo la diagnosi (Jawaid , et al., 2010).
Studi di coorte longitudinali suggeriscono inoltre che il basso BMI premorboso sia associato ad un rischio più elevato e ad una maggiore mortalità da SLA (O'Reilly , et al., 2013).
Un'intensa attività fisica, ripetute lesioni alla testa, l'uso di droghe illecite dopanti o sostanze chimiche usate per il trattamento dei campi da calcio sono state considerate come potenziali spiegazioni per aumenti di rischio di sviluppare la patologia (Chiò, et al., 2005); (Al-Chalabi e Leigh, 2005).
L’encefalopatia traumatica cronica, una malattia neurodegenerativa recentemente definita, spesso risultante da ripetute lesioni alla testa, è stato proposta come motivo sottostante o diagnosi "corretta" per i casi di SLA osservati tra gli atleti professionisti e forse anche tra veterani militari (McKee , et al., 2010). Diversi livelli di esercizio fisico (professionale o ricreativo) possono avere effetti biologici molto diversi sulla neurodegenerazione. Ciò è in linea con i precedenti risultati di un aumento del rischio di SLA tra i giocatori di calcio professionisti, ma non tra i giocatori delle scuole superiori, per cui rimane la necessità di ulteriori studi dato che il numero di casi è limitato.
Inoltre sono state studiate le occupazioni che implicano potenzialmente esposizioni lavorative alle sostanze chimiche, pesticidi, metalli e campi elettromagnetici
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Nella ricerca delle cause della SLA infatti sono stati studiati vari fattori ambientali, tra cui l’esposizione agli agenti tossici. Vari studi scientifici hanno ipotizzato e valutato le possibili correlazioni fra la SLA e l’esposizione ad alcune sostanze chimiche neurotossiche (piombo, manganese, selenio, alluminio, arsenico, cadmio, cobalto, zinco, vanadio e uranio) e pesticidi agricoli. Si sono trattati di studi condotti su piccoli campioni di popolazione ed hanno spesso evidenziato questo tipo di associazione.
Inoltre è interessante sottolineare l’evidenza di una componente immuno-infiammatoria nella patogenesi della SLA (Evans, et al., 2013); (Zhao, et al., 2013).
Un segno patologico della neuroinfiammazione è l'attivazione prominente delle microglia nei siti coinvolti.
Difetti nei livelli o nella funzione dei linfociti T-regolatori (Tregs) sono stati trovati nei pazienti affetti da SLA, diventando più frequenti con il progredire della malattia. I livelli dei linfociti T- regolatori sono inversamente correlati con la gravità della malattia, in modo tale che i livelli più bassi si osservano nella malattia più grave e anche la sopravvivenza è più a rischio (Rentzos, et al., 2012).
1.4 Cognitive impairment nella SLA
Negli ultimi anni, c'è stato un maggiore apprezzamento per le manifestazioni cognitive e comportamentali delle malattie tradizionalmente associate alla debolezza motoria.
La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), il morbo di Parkinson e la sclerosi multipla sono attualmente considerati disturbi multisistemici con importanti sintomi neuropsicologici.
Per quanto concerne la SLA, esistono prove di un continuum clinico-patologico con la demenza frontotemporale (FTD).
Inoltre, la metà dei pazienti con la SLA mostra deficit nella funzione esecutiva. Infatti studi precedenti hanno suggerito che un sottogruppo di pazienti con SLA soddisfano i criteri per la demenza frontotemporale (ALS-FTD), mentre altri pazienti possono mostrare una evidenza di deficit più lievi nella funzione cognitiva e nel comportamento.
Da un punto di vista clinico, il deficit cognitivo nella SLA ha implicazioni pratiche per la gestione e la prognosi del paziente. Tuttavia, l'intervallo e la frequenza del danno cognitivo nella SLA non sono stati completamente descritti.
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Le indagini sulla progressione dei deficit cognitivo-comportamentali nei pazienti con SLA sono state limitate a un numero limitato di pazienti sottoposti a una batteria neuropsicologica completa.
Non sono state effettuate valutazioni rigorose della progressione dei cambiamenti disturbi cognitivi - comportamentali rilevati da uno strumento di screening neuropsicologico, che può essere più pratico per l'uso di routine.
Sebbene i deficit cognitivo-comportamentali siano un presagio di declino clinico e lo screening sia attualmente raccomandato nei pazienti con SLA, è necessaria una migliore comprensione della progressione e degli effetti dei cambiamenti cognitivo-comportamentali per informare le raccomandazioni su intervalli di screening ottimali, i tempi degli interventi medici e la progettazione di interventi di supporto.
Per questo motivo rimane un requisito urgente per caratterizzare pienamente la frequenza e la gamma di compromissione cognitiva nella SLA in un contesto basato sulla popolazione. Ciò a sua volta contribuirà a fornire un valido sistema di classificazione che può essere pienamente convalidato e incorporato nei criteri El Escorial esistenti per la SLA.
In uno studio (Phukan, et al., 2011) sui deficit cognitivi nella sclerosi laterale amiotrofica, è stata messa a punto una batteria neuropsicologica che impiegava una serie di strumenti neuropsicologici standardizzati. Il progetto della batteria era basato sulla letteratura disponibile che suggerisce il coinvolgimento precoce delle funzioni esecutive mediate frontalmente nei pazienti con SLA. La batteria è stata sottoposta a screening anche per problemi relativi a domini cognitivi non esecutivi, in particolare alla funzione di memoria. Tuttavia, i test cognitivi raramente sono task-pure e in molti casi possono esaminare molteplici processi cognitivi.
L'indice di influenza verbale fonemica è stato identificato come un compito particolarmente sensibile al deterioramento esecutivo in pazienti SLA non dementi.
La demenza frontotemporale è stata identificata nel 13,8% dei pazienti con SLA, un tasso paragonabile a quello riportato precedentemente (Rhingholz et al., 2005) ma in contrasto con stime più basse. La maggior parte dei pazienti con demenza frontotemporale presentava caratteristiche coerenti con la variante comportamentale (behavioral variant
frontotemporal dementia, bv-FTD). I precedenti dati sulla sopravvivenza hanno suggerito
che i pazienti con SLA e demenza frontotemporale e i pazienti con disfunzione esecutiva hanno un tempo di sopravvivenza più breve.
Nei pazienti SLA senza demenza, abbiamo osservato una sovrarappresentazione del malfunzionamento esecutivo.
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I dati suggeriscono inoltre che i pazienti con SLA senza demenza hanno una maggiore frequenza di disfunzione del linguaggio e della memoria rispetto ai controlli sani.
I risultati, tratti da un ampio campione di pazienti affetti da SLA con controlli opportunamente adattati, dimostrano che il deterioramento cognitivo può verificarsi in più del 40% dei pazienti con SLA. I deficit sono principalmente, ma non esclusivamente, di natura disesecutiva, suggerendo che la SLA con compromissione cognitiva è un gruppo eterogeneo.
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2. L’Eye Tracking
L’Eye Tracking (Figura 1) si basa su una tecnologia che mette il soggetto nelle condizioni di controllo del dispositivo, utilizzando i propri occhi come si farebbe naturalmente.
Un dispositivo o un computer dotato di un eye tracker è in grado di sapere esattamente che cosa un utente sta guardando. Ciò rende possibile agli utenti di interagire con ad esempio i computer utilizzando i loro occhi. Il tracciamento oculare è la misurazione dell’attività degli occhi.
L’elemento essenziale è costituito dall’Eye Tracker, provvisto di sensori (fotocamera e proiettori) e algoritmi. I sensori progettati su misura rappresentano l’hardware progettato per essere un sensore ad alte prestazioni costituito da componenti personalizzate e ottiche avanzate:
1) microproiettori avanzati, i quali vengono utilizzati per creare un pattern di riflesso ad infrarossi di luce sugli occhi;
2) sensori cattura-immagini ad alti fotogrammi degli occhi dell’utente e i pattern di riflesso;
3) gli algoritmi di elaborazione delle immagini ovvero l’intelligenza del sistema, che rileva dettagli specifici negli occhi dell’utente e modelli di riflesso, e interpreta il flusso di immagini generato dai sensori. Essi calcolano gli occhi dell’utente e il punto di sguardo su uno schermo di un dispositivo;
4) applicazioni orientate all’utente. Viene aggiunto un livello di applicazione intelligente per consentire i vari modi in cui la tecnologia può essere utilizzata. Un dispositivo o un computer dotato di un Eye Tracker “conosce” le intenzioni di un utente, perché quello che si guarda è una buona approssimazione di ciò che si pensa.
Attraverso l’Eye Tracking noi possiamo umanizzare la nostra tecnologia e vi sono molteplici funzionalità.
Può infatti fornire indicazioni sulla presenza della persona, attenzione, focus, sonnolenza, coscienza o altri stati mentali.
Inoltre ha la capacità di comprendere le intenzioni degli utenti: con il monitoraggio degli occhi il dispositivo sa dove il focus dell'utente è in un dato momento. Questa potente informazione può essere utilizzata per creare esperienze da parte dell’utente molto più intuitive e per qualsiasi sistema informatico.
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Figura 1 Eye Tracking System
La tecnologia Eye-Tracking (ovvero di tracciamento oculare) fornisce una fonte unica di informazioni su come gli esseri umani e gli animali esplorano visivamente il mondo. Attraverso l'Eye Tracking, siamo in grado di indagare i processi cognitivi alla base dell'esperienza visiva (ad esempio attenzione, preferenza, discriminazione), nonché di quantificare i parametri di basso livello del controllo oculomotorio (ad es. latenza di risposta, cinematica dei movimenti oculari) (Gibaldi, et al. 2016).
Per questi motivi, la tecnologia Eye Tracking è sempre più impiegata in una ampia gamma di campi di ricerca, dalle neuroscienze alla psicologia, e ha importanti e vaste applicazioni cliniche.
In origine la ricerca sul tracciamento oculare richiedeva tecniche invasive e scomode come le bobine di ricerca sclerali (Robinson, 1963) o elettro-oculografiche (Kaufman et al., 1993).
Fortunatamente, l'aumento della potenza computazionale di PC e schede grafiche standard ha favorito lo sviluppo di tecniche basate sulle immagini meno invasive, tra cui il tracciamento delle immagini di Purkinje, la riflessione corneale, l'iride e il tracking della pupilla (Young e Sheena, 1975); (Jacob e Karn), 2003; (Canessa et al., 2012).
La rapida evoluzione di una tecnologia di tracciamento oculare meno invasiva e di facile utilizzo ha portato a sistemi che sono ora comunemente impiegati in una varietà di progetti di ricerca e commerciali.
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Infatti, il dispositivo Eye Tracking è ora ampiamente utilizzato nella ricerca comportamentale in molti campi diversi (Sch¨otz et al., 2011), dalla visione precoce e la ricerca oculomotoria per quanto riguarda le saccadi (Collewijn et al., 1995); (Jansen et al., 2009), l'inseguimento (Spering e Montagnini, 2011) e movimenti oculari di vergenza (Hung et al., 1994); (Alvarez et al., 2002); (Allison et al., 2004) fino a compiti cognitivi superiori (attenzione, riconoscimento di oggetti, localizzazione spaziale). Oltre ai compiti di ricerca, i movimenti oculari sono direttamente utilizzabili nelle applicazioni pratiche uomo-computer (Duchowski, 2002; (Jacob e Karn, 2003) come il “Gaming” (Corcoran et al., 2012) o il monitoraggio delle attività umane (Reimer e Sodhi, 2006).
Il monitoraggio dei movimenti oculari e il rendering di contenuti di immagini in modo sguardo-contingente possono anche essere utili per le applicazioni di realtà virtuale 3D (Maiello et al., 2014).
Fino a poco tempo fa, la tecnologia degli occhi di monitoraggio è stata proibitivamente costosa per scopi diversi dalla ricerca di base industriale, clinica o ben finanziata, con il costo di un eye tracker fino a decine di migliaia di dollari.
Tuttavia, poiché la domanda dei consumatori riduce i costi delle nuove tecnologie e ne aumenta la disponibilità nella nostra vita quotidiana, anche la tecnologia Eye Tracking ha cominciato ad essere meno costosa e più a disposizione. Sistemi intelligenti di rilevamento degli occhi vengono ora incorporati negli smartphone e dispositivi di localizzazione e monitoraggio oculare a basso costo stanno iniziando a comparire sul mercato.
Nello specifico, due dispositivi hanno raggiunto il prezzo inferiore ai 150 dollari: EyeTribe e Tobii EyeX.
Il Tobii EyeX è un dispositivo eye tracking costruito appositamente per l’applicazione da parte dei consumatori perché a basso prezzo. Le rivendicazioni messe avanti da Tobii AB sono che questo nuovo dispositivo è stato progettato per interagire con lo sguardo dell’occhio con l'esperienza da parte dell’utente a livello naturale, in cui l'utente può sedersi, stare in piedi e muoversi liberamente.
Tobii EyeX può essere montato su entrambe le configurazioni desktop e laptop, consentendo immediatezza e facilità d'uso.
Inoltre, il Tracker oculare è pubblicizzato come non richiedente di regolari ri-tarature e come in grado di far fronte a una grande varietà di fattori fisiologici come il colore degli occhi, etnia, la correzione visiva e l'età, indipendentemente dai movimenti della testa e dal variare delle condizioni di luce nel tempo.
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Una caratteristica interessante del Tobii EyeX, che non è fornito dal dispositivo EyeTribe, è la capacità di fornire una misura dello sguardo collegato all’occhio separatamente per gli occhi sinistro e destro.
Le caratteristiche del sistema riguardano il fatto che il Tobii EyeX è un dispositivo di tracciamento e localizzazione degli occhi che consente movimenti della testa moderatamente liberi. Esso restituisce una stima in tempo reale delle posizioni dello sguardo dell’occhio sinistro e destro sullo schermo, così come la posizione 3D dei due occhi rispetto al centro dello schermo.
La tecnica effettiva sfruttata dal dispositivo per il tracciamento degli occhi non è dichiarata dal produttore. Tuttavia, poiché il dispositivo EyeX è basato sull'ultimo hardware di Tobii, è ragionevole supporre che si basi sulle stesse tecniche utilizzate dagli altri dispositivi di tracking oculare di Tobii (ad esempio X260 o TX300).
Questi Eye Trackers si basano sul centro della pupilla e sulla tecnica di riflesso corneale. La posizione della pupilla (che si muove congiuntamente con l'occhio) è calcolata rispetto alla posizione di un bagliore (che è relativamente invariante del movimento dell'occhio) prodotto da un infra-rosso che si illumina sulla cornea.
La differenza angolare tra la posizione della pupilla e la posizione del bagliore viene utilizzata per stimare lo sguardo dell’occhio.
Per garantire stime attendibili della posizione della pupilla, vengono impiegate tecniche sia di pupilla chiara che di pupilla scura.
Al fine di migliorare l’accuratezza della stima del punto di osservazione, il motore Tobii EyeX fornisce una procedura di calibrazione e taratura nativa (TNC) da eseguire prima dell'uso dell’Eye Tracking da parte di un nuovo utente. La procedura è necessaria per calcolare la geometria della configurazione (ad esempio le dimensioni dello schermo, la distanza, ecc.) e per raccogliere informazioni sulle proprietà di rifrazione e riflessione della luce delle cornee del soggetto.
Sono state fornite specifiche tecniche, poiché il dispositivo è destinato alle applicazioni di consumo e non solamente alla ricerca scientifica.
La distanza operativa si riferisce alle distanze minime e massime tra gli occhi dell’utente e il dispositivo in cui è possibile eseguire il tracciamento degli occhi mantenendo un monitoraggio affidabile. La distanza operativa di Tobii EyeX è specificata a 450-800 mm e consente movimenti della testa liberi, mentre la testa di un utente si trova all'interno di una casella di traccia, che ha la forma di un tronco con il vertice posizionato al centro del
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dispositivo. Pertanto, i movimenti di testa orizzontali e verticali consentiti cambiano in funzione della distanza dell'utente dallo schermo.
La frequenza di campionamento del dispositivo è il numero di campioni di dati al secondo raccolti per ogni occhio, e il Tobii EyeX ha una frequenza nominale di campionamento di 60 Hz.
Quando si impiega un eye tracker per la ricerca scientifica, è essenziale una precisa caratterizzazione e rappresentazione delle prestazioni spaziali e temporali del dispositivo: l'accuratezza e la precisione della stima dello sguardo devono essere valutate, nonché la latenza del sistema e la variabilità della frequenza di campionamento.
L'accuratezza dello sguardo si riferisce all'errore angolare medio nella stima dello sguardo quando un utente sta fissando una posizione nota nello spazio. La precisione dello sguardo si riferisce alla diffusione delle stime della posizione dello sguardo angolare quando gli occhi sono fermi e fissano un bersaglio. Poiché l'eye tracker può potenzialmente essere impiegato per applicazioni contingenti allo sguardo, in cui gli stimoli su un monitor del computer cambiano come risultato diretto di cambiamenti nella posizione dello sguardo, la latenza del sistema può essere definita come il ritardo tra un cambiamento nella posizione dello sguardo e il relativo cambiamento sul display. La variabilità della velocità di campionamento può essere valutata osservando la distribuzione delle stime della velocità di campionamento attorno alla frequenza di campionamento osservata mediana. Un'ampia distribuzione indica un'elevata variabilità dell'intervallo di tempo tra due misurazioni consecutive della posizione dell'occhio.
In uno studio che ha presentato analisi di tipo qualitativo e quantitativo delle caratteristiche e delle specifiche tecniche del Tobii EyeX per il suo possibile utilizzo nelle applicazioni di ricerca, sono emersi i seguenti risultati; la latenza di sistema del Tobii EyeX è paragonabile a quella misurata con gli Eye Trackers del grado di ricerca (Saunders e Wood, 2014), mentre la differenza principale tra il Tobii EyeX e la tecnologia Eye Tracking del grado di ricerca è la frequenza di campionamento.
Emerge inoltre l’importanza di scegliere la procedura di calibrazione più adeguata a seconda dell’utente. Consentire movimenti di testa è ragionevole per le applicazioni dei consumatori, ma non è ottimale per le applicazioni di ricerca.
Nel tracciamento oculare e negli esperimenti psicofisici attentamente progettati, gli stimoli devono spesso essere sistematicamente presentati in precise posizioni retiniche.
Pertanto, le relazioni geometriche tra la posizione della testa dell'osservatore e il monitor devono essere conosciute e corrette.
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Inoltre in questo studio gli autori hanno effettuato gli esperimenti semplici di movimento dell'occhio e hanno trovato che il Tobii EyeX può essere impiegato con successo per misurare i movimenti oculari saccadici, l'inseguimento regolare ed i movimenti oculari di vergenza. Inoltre è stato scoperto che EyeX può essere impiegato per monitorare il comportamento del movimento oculare in compiti (attività) di esplorazione visiva naturalistica.
Lo studio dimostra che Tobii EyeX è un dispositivo potenzialmente utile per molteplici applicazioni di ricerca, in particolare riguardanti la conformità alla fissazione e il monitoraggio di semplici parametri di movimento oculare.
Finora è stato impiegato con successo il dispositivo per la conformità alla fissazione in una serie di esperimenti in cui sono stati misurati: sensibilità al contrasto, acuità delle lettere e affollamento (Maiello, et al., 2015 , Carroll, et al., 2016 ); discriminazione del movimento (Maiello, et al., 2015 ; Chessa, et al., 2016 ); velocità di lettura (Bex, et al., 2015 ); completamento di oggetti illusori (Ayeni, et al., 2015); modelli di disparità retinica sperimentati da un osservatore (Gibaldi, et al., 2015 ); strategia di fissazione binoculare attiva in ambienti 3D (Gibaldi, et al., 2016 ).
Inoltre si utilizza il tracker EyeX per misurare i movimenti oculari della vergenza per valutare le interazioni tra fusione binoculare e frequenza spaziale (Kwon, et al., 2015) ; (Gibaldi, et al., 2016 ) e per convalidare comportamenti di vergenza modellati.
Un'intrigante possibilità sarebbe anche quella di impiegare eye tracker a basso costo come EyeX in attività di monitoraggio del target continuo per misurare rapidamente la funzione visiva (Bonnen, et al., 2015 ). Le piccole dimensioni e la portabilità del dispositivo lo rendono anche un buon candidato per esperimenti sul campo in cui dispositivi di grandi dimensioni e costosi (come EyeLink che richiede un PC dedicato) non sono facilmente utilizzabili.
Tuttavia, mentre la natura a basso costo di questo dispositivo lo rende un candidato ottimale per la raccolta di dati preliminari e il test pilota di nuove idee, la bassa frequenza del campione e la precisione limitata del dispositivo non sono ancora sufficienti per tutte le applicazioni di ricerca. La risoluzione temporale di EyeX è chiaramente insufficiente per studiare la percezione visiva perisaccadica (Ross, et al., 2001 ). È improbabile che la precisione del dispositivo sia sufficiente per misurare aggiustamenti oculomotori fini come quelli osservati nei paradigmi di adattamento saccade (Pelisson, et al., 2010 ). Chiaramente la misurazione dei piccoli movimenti oculari micro saccadici (Rolfs, 2009) va ben oltre le capacità del dispositivo.
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3. L’utilizzo dell’ETS (Eye Tracking System) nella SLA
In letteratura sono stati fatti diversi studi per quanto riguarda l’uso dell’Eye Tracking nei pazienti affetti da SLA.
La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa multisistemica caratterizzata da un progressivo declino della mobilità fisica e del funzionamento respiratorio, che può portare alla perdita di capacità di comunicazione verbale e scritta in alcuni pazienti (Kiernan, et al., 2011).
Infatti la SLA colpisce principalmente le abilità motorie e linguistiche, ma in un sottoinsieme di pazienti risultano alterate anche le funzioni cognitive.
Il test neuropsicologico che si basa sull’ETS è un approccio promettente per l’assessment dei deficit cognitivi in pazienti che non sono in grado, a causa della patologia, di parlare o scrivere.
Gli studi recenti suggeriscono un modello distinto delle fasi in cui la sclerosi laterale amiotrofica progredisce ( (Brettschneider, et al., 2013), e rivelano una notevole sovrapposizione clinica, patologica e genetica con la demenza fronto-temporale (Neumann, et al., 2006).
Circa il 30% dei pazienti con SLA presenta infatti deficit cognitivi nelle funzioni esecutive, nelle abilità di linguaggio e nella fluenza verbale (Phukan, et al., 2012) ; (Abrahams, et al., 2014).
La rilevanza di questi sintomi per la pratica clinica, la compliance, la sopravvivenza e la presa in carico mette in luce la primaria importanza di un assessment neuropsicologico attendibile.
I danni motori progressivi sono gli ostacoli maggiori nella valutazione neuropsicologica di questi pazienti, soprattutto nelle fasi avanzate della patologia (Lakerveld, et al., 2008).
Anche se alcuni aspetti del controllo oculomotorio possono risultare alterati in pazienti con SLA (Sharma, et al., 2011), l’uso dell’eye tracking e quindi del monitoraggio degli occhi è uno strumento che promette bene per studiare il funzionamento esecutivo in questi pazienti ed è già stato utilizzato in soggetti sani.
Risulta quindi la necessità di stabilire un metodo basato sul movimento oculare, ai fini di una valutazione neuropsicologica adeguata anche per pazienti severamente alterati.
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In questo studio (Keller, et al., 2015), 48 pazienti e 32 controlli sani abbinati per età, sesso e istruzione hanno effettuato una versione senza l’utilizzo della mano e senza l’utilizzo delle capacità linguistiche (hand and speech motor-free version) delle Matrici Progressive Colorate di Raven (CPM) e del test D2 che è adatto specificatamente per il controllo dell’Eye Tracking. I dati sono stati confrontati infine con una versione classica carta e matita.
L'obiettivo dello studio corrente era quindi di stabilire un metodo attraverso il quale le funzioni cognitive dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica possono essere determinate in modo affidabile in un test non motorio, basato esclusivamente sui movimenti oculari.
Sono state utilizzate due misure ben validate del funzionamento esecutivo, facili da eseguire e applicare ad una versione carta e matita e ad una versione senza l’utilizzo delle abilità motorie e linguistiche (speech motor-free version): le Matrici Progressive Colorate di Raven (CPM) e il test D2 applicabili entrambi ai pazienti con SLA.
Il test delle Matrici Progressive Colorate di Raven (Raven, et al., 1998) è un test non verbale di intelligenza fluida, ragionamento visuo-spaziale e funzionamento esecutivo e la sua versione carta e matita ha dimostrato di essere efficace nel rilevare deficit cognitivi in pazienti con SLA senza demenza.
Il test D2 (Brickenkamp, Aufmerksamkeits-Belastungs-test (Test d2), 1994) è anche esso non verbale per il malfunzionamento esecutivo, per quanto concerne i domini di attenzione selettiva e sostenuta e la velocità di elaborazione visiva.
Questo studio fornisce la prova che una versione attraverso l’uso dell’Eye-Tracking
speech-free and motor-free delle CPM e del D2-test può valutare in modo affidabile le
funzioni cognitive in pazienti con SLA.
Confrontando il metodo classico di somministrazione dei test neuropsicologici, ovvero quello con carta e matita e utilizzo della mano con il metodo oculomotorio senza l’utilizzo del linguaggio e motorio, le funzioni esecutive sono state analizzate utilizzando il dispositivo Eye-Tracking nei pazienti con SLA.
Studi precedenti si erano occupati di dimostrare il potenziale di test neuropsicologici basati sul movimento oculare in soggetti sani (Hicks, et al., 2013); (Cipresso, et al., 2013) e anche questo studio ha confermato con successo l’utilizzo di questo approccio in contesti clinici.
Il forte legame tra i test carta e matita e quelli somministrati attraverso l’uso dell’Eye Tracking viene in questo studio confermata, e supporta ulteriormente la tesi che i test
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neuropsicologici basati sull’ETS possono sostituire le prove standard carta e matita in pazienti altamente compromessi fisicamente.
Di grande rilevanza sono i vantaggi che emergono dall’utilizzo delle Matrici Progressive Colorate per quanto riguarda uno screening cognitivo senza l’utilizzo delle capacità motorie (motor-free): sono facili da comprendere, adatte da implementare in un setting con ETS, ben validate e ampiamente utilizzate per la valutazione delle abilità esecutive (Facon, et al., 2011).
I pazienti hanno una performance peggiore nelle CPM rispetto ai controlli sani. Questo risulta infatti in accordo con altri studi che utilizzano questo test come strumento per il ragionamento esecutivo non verbale in pazienti con SLA (Palmieri, et al., 2014).
Il vantaggio principale che emerge dalle CPM riguarda la solidità che le caratterizza tra i differenti approcci e ambiti di applicazione, e infatti si osserva una forte correlazione tra la performance con varianti motorie e quella senza l’utilizzo delle abilità motorie, osservata in entrambi i gruppi.
Nel complesso, il test CPM di tipo oculomotorio sembra essere uno strumento di screening molto pratico e affidabile per definire i deficit esecutivi in pazienti fisicamente affetti da SLA.
Contrariamente all’ipotesi, non risultano differenze rilevanti fra i pazienti affetti da SLA e i controlli sani nella prestazione del test D2. Ciò è conforme ad uno studio precedente (Ludolph, et al., 1992) e potrebbe essere spiegato dal fatto che il test D2 risulta essere relativamente facile.
La versione Eye Tracking del D2 risulta però molto efficace nel distinguere tra i pazienti con più o meno disfunzioni cognitive. Si può affermare che per i pazienti gravemente alterati, questa versione oculomotore del test D2 potrebbe fornire un mezzo semplice e veloce per lo screening cognitivo generale, mentre la versione oculomotore delle CPM è un metodo affidabile e veloce per individuare più specifici cambiamenti cognitivi nei pazienti in una fase avanzata della malattia per quanto riguarda il funzionamento esecutivo.
Il declino delle funzioni fisiche non è stato associato con le prestazioni cognitive, come misurato attraverso le versioni di prova oculomotoria e quindi gli effetti possibili di danno fisico sulle prestazioni della prova possono essere esclusi.
Questo implica inoltre che il declino della funzione fisica non indichi necessariamente il deterioramento del funzionamento cognitivo, come sostenuto anche da studi precedenti (Jelsone-Swain, et al., 2012).
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Tuttavia, per i pazienti in fase avanzata e con una durata lunga di malattia sono disponibili soltanto dati sparsi sullo stato cognitivo, e questo mette in luce ulteriormente la necessità di un metodo certo di indagine del profilo cognitivo dei pazienti severamente alterati affetti da SLA. Le limitazioni di questo studio includono il campione relativamente omogeneo di pazienti con SLA, che manca di pazienti in una fase avanzata della malattia. Tuttavia, anomalie neuropsicologiche si verificano anche in una fase molto precoce della malattia e possono anche precedere danni fisici (Mioshi, et al., 2014). Inoltre, per lo stato completamente bloccato di SLA (stato di locked-in), nello studio corrente manca la prova di applicabilità come corretto controllo del movimento oculare.
La tecnologia Brain-Computer Interface è stata indicata per essere un efficace mezzo di comunicazione nei pazienti che si trovano in questo stato locked-in (Gallegos-Ayala, et al., 2014).
Una limitazione ulteriore riguarda il fatto che molteplici studi hanno segnalato il danno del controllo del movimento dell'occhio in pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (Sharma, et al., 2011) ; (Donaghy, et al., 2011).
In un altro studio (Poletti, et al., 2017) sono state indagate e valutate le abilità linguistiche, esecutive, la capacità di attenzione e di social cognition in un campione di pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica, mediante l’utilizzo di una batteria cognitiva di recente sviluppo che si basa sul controllo oculomotorio attraverso l’uso della tecnologia con Eye-Tracking.
I cambiamenti cognitivi e comportamentali nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica sono stati sempre più riconosciuti come una caratteristica integrante della malattia, con le alterazioni più comunemente segnalate riguardanti le funzioni esecutive (Strong, et al., 2009).
Studi recenti hanno descritto il deterioramento cognitivo nella SLA come una caratteristica eterogenea, con cambiamenti che coinvolgono una serie di funzioni cognitive oltre alle abilità frontali (Beeldman, et al., 2015); (Consonni, et al., 2016).
Per evitare una sovrastima dei deficit cognitivi e valutare longitudinalmente i profili neuropsicologici della SLA, sono state suggerite misure di screening correttive per quanto riguarda il danno fisico (Goldstein e Abrahams, 2013).
In accordo con queste necessità, la “Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS
Screen” (ECAS) è stata recentemente sviluppata (Abrahams, et al., 2014) e validata in
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Anche se estremamente valida, l'ECAS non può essere somministrata in stadi moderati della malattia, a causa di disturbi motori e del linguaggio.
Attualmente, i due sistemi di comunicazione in aumento alternativi sono l'eye tracking (ET) e l'interfaccia cervello-computer (BCI), usati in via sperimentale con l'obiettivo di somministrare test neuropsicologici (Keller, et al., 2016).
Tuttavia, ad oggi, non è stata realizzata una batteria neuropsicologica libera dalla comunicazione motoria e verbale completa, adatta a rilevare e descrivere longitudinalmente il coinvolgimento cognitivo eterogeneo nella SLA con un buon livello di aderenza alle misure originali validate.
È stata valutata la P300-BCI e l’ET per l’assessment neuropsicologico, adattando una serie di test neuropsicologici per il controllo ET, che coprono il linguaggio, le abilità attentive, le funzioni esecutive e i domini della cognizione sociale (Cipresso, et al., 2012) (Poletti, et al., 2016).
I risultati preliminari su un gruppo di partecipanti sani (come prova di studio) hanno suggerito l'uso potenziale della batteria sviluppata per la valutazione cognitiva in pazienti con disabilità verbale-motoria, come quelli affetti da SLA, in cui le misure standard non sono completamente somministrabili (Poletti, et al., 2017).
La valutazione neuropsicologica è stata effettuata attraverso l’uso dell’eye tracking, costituito da un tracker a infrarossi EyeLink 1000, utilizzato per registrare i movimenti oculari di tutti i partecipanti in ognuna delle condizioni sperimentali. È stato sviluppato un software ad hoc per soddisfare gli scopi dello studio.
Sono stati arruolati 21 pazienti e 21 soggetti omogenei per età e per scolarità e sono stati sottoposti alla valutazione cognitiva basata sull’ ETS, insieme agli strumenti standard di screening cognitivo: (Frontal Assessment Battery (FAB), Montreal Cognitive Assessment (MOCA) and Digit Sequency Task). Inoltre sono state raccolte le misure per quanto riguarda l’ansia (State-Trait Anxiety Inventory-Y) e la depressione (Beck Depression Inventory) e infine è stato somministrato un questionario sull’uso dell’ET. Per i pazienti sono stati eseguiti anche esami clinici e respiratori, unitamente alla valutazione comportamentale (Frontal Behavioral Inventory). La batteria utilizzata discriminava tra i pazienti e i controlli per quanto riguarda le misure di fluidità verbale, le abilità frontali e la cognizione sociale.
I seguenti test neuropsicologici sono stati adattati in base alla somministrazione mediante la tecnologia ET: Token Test (De Renzi e Vignolo, 1962), test d2 (Brickenkamp e Zillmer, 1998), Colored Progressive Matrices (RCPM) (Raven, 1948), Card Sorting Test
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adattato (MCST) (Caffarra, et al., 2004), Reading the Mind in the eyes test (RME) (Baron-Cohen, et al., 2001) e Iowa Gambling task (IGT) (Bechara, Tranel e Damasio, 2000).
Infine è stato somministrato un questionario sull’utilizzo dell’eye tracking ad hoc composto da 19 articoli su una scala Likert a sette punti; è stata valutato l’utilizzo in generale (comprensibilità e utilità percepita) insieme all'esperienza dei partecipanti (affaticamento, piacevolezza / spiacevolezza e ansia durante la valutazione).
I risultati ottenuti dai due gruppi alla valutazione neuropsicologica ET e allo screening cognitivo-psicologico standard sono stati confrontati per evidenziare l'efficacia della valutazione neuropsicologica basata su ET nel rilevare anche una leggera compromissione cognitiva; inoltre, l'accuratezza diagnostica è stata quantificata. Infine, sono state generate misure di utilità diagnostica per i test standard e ET.
Il presente studio ha lo scopo di indagare la fattibilità di un approccio recentemente sviluppato alla valutazione neuropsicologica di pazienti con limitazioni verbale-motorie, come quelli affetti da SLA. I risultati emersi dal campione di pazienti affetti da SLA e partecipanti sani abbinati hanno supportato l'utilizzo dell’eye tracking per la valutazione neuropsicologica, in base a tassi comparabili ottenuti sugli aspetti entrambi positivi e negativi di tale esperienza tra i due gruppi. L'assenza di correlazioni tra parametri clinici (insorgenza della malattia e livello di disabilità) e tassi di utilizzo suggerisce che la progressione della malattia e la gravità non impediscono ai pazienti di sperimentare positivamente il sistema ET; tuttavia, tale considerazione dovrebbe essere supportata da ulteriori osservazioni con i pazienti nelle fasi più avanzate della malattia.
Un altro aspetto rilevante affrontato dal presente studio ha riguardato la possibilità di utilizzare la batteria di valutazione sviluppata per rilevare in modo affidabile anche lievi cambiamenti cognitivi in settori significativi, frequentemente colpiti nella popolazione target e con un'influenza rilevante sul trattamento e la gestione dei pazienti.
I risultati hanno mostrato prestazioni significativamente inferiori nei pazienti con SLA, rispetto ai controlli, in test neuropsicologici basati su ET che valutano domini frontali (MCST, RCPM), della cognizione sociale (RME) e della fluenza verbale. Tali risultati sono in accordo con la letteratura precedente, sostenendo coerentemente la rilevanza di deficit frontali e della fluenza verbale nella caratterizzazione fenotipica neuropsicologica della SLA (Phukan, Pender e Hardiman, 2007); inoltre, la cognizione sociale è stata recentemente descritta come una comune, e parzialmente indipendente, componente delle caratteristiche cognitive nella SLA (Bora, 2017) ; (Strong, et al., 2017) ; (Sedda, 2014) ;
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L'individuazione dei disturbi cognitivi durante l'intero decorso della malattia nella SLA, anche in stadi moderati-gravi quando i limiti motori e verbali sono gravi, non può essere realizzata pienamente e in modo affidabile mediante le normali misure cognitive, le quali si basano sulla gestione carta e matita del test. Anche se alcuni tentativi sono stati realizzati di recente, tale problema rimane irrisolto per la fase successiva della malattia. La batteria neuropsicologica che si è sviluppata e si basa sull’ET fornisce una valutazione completa delle funzioni cognitive, affrontando i domini cognitivi specifici della SLA (fluenza verbale, funzioni esecutive e cognizione sociale) rilevanti per questioni sia cliniche che etiche.
Ulteriori sforzi dovranno essere mirati a studiare la fattibilità del sistema sviluppato, reclutando pazienti affetti da SLA in fasi più avanzate della malattia e allargando le popolazioni cliniche ad altri pazienti con limitazioni verbali e motorie.
In un ulteriore studio (Spataro, et al., 2014) viene esplorata l’efficacia della comunicazione e le variabili che influenzano l’utilizzo dell’ETCS (Eye Tracking Computer System)nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica in fase avanzata.
Quando la SLA raggiunge il suo stadio avanzato, specialmente nel momento in cui viene eseguita una ventilazione meccanica di tracheotomia (Spataro, et al., 2012) ; (Rabkin, et al., 2013) , il paziente può diventare anartrico e tetraplegico, una condizione clinica vicina allo stato di blocco ovvero la condizione di LIS, “Locked-in Syndrome” (Smith e Delargy, 2005).
Pertanto, ai pazienti con SLA in stadio avanzato rimangono soltanto movimenti oculari e intermittenti, che rappresentano l'unica via di comunicazione motoria con l'ambiente circostante (Murguialday , et al., 2011). Per tradurre i movimenti oculari in una comunicazione efficace, è stata stabilita una gamma di dispositivi, denominata comunicazione aumentativa / alternativa (CAA). Questi vanno dai pannelli trasparenti con lettere dell'alfabeto e numeri fino ai sistemi high-tech, ad esempio, touch screen, mouse modificato (trackball, head mouse) per il controllo del computer, sintesi vocale elettronica e sistema di eye-tracking. Il sistema di eye-tracking con l’utilizzo del computer (ETCS) è attualmente uno dei dispositivi più avanzati per la comunicazione nei pazienti con SLA sopra descritto. Oltre alla sintesi vocale, ETCS consente la connessione a Internet, la web mail, l'accesso ai social network etc.
Esso rappresenta un metodo potenzialmente utile per la CAA ed è stato adottato con successo da pazienti con SLA in prossimità di uno stadio LIS (Gibbons e Beneteau, 2010) (Ball, et al., 2010).
