UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PISA
Dipartimento di Farmacia
Scuola di Specializzazione in Farmacia Ospedaliera
Tesi di Specializzazione
INFORMATIZZAZIONE DEL CAMPIONE SPERIMENTALE,
ESPERIENZA
DELL'AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA SENESE
RELATORE
Prof. Vincenzo Calderone
CORRELATORE
Dr. Silvano Giorgi
CANDIDATO
Francesca Di Santi
ANNO ACCADEMICO
2019/2020
INDICE
1.INTRODUZIONE 1
1.1 GOOD MANUFACTURING PRACTICE 2 1.2 GOOD CLINICAL PRACTRICE 4 1.2.1 RESPONSABILITÀ DELLO SPERIMENTATORE 4 1.2.2 RESPONSABILITÀ DELLO SPONSOR 5 1.3 STRUTTURE, SICUREZZA ED ACCESSO LIMITATO DEL PERSONALE 7 1.4 MONITORAGGIO DELLA TEMPERATURA 7 1.5 CONTABILITÀ E DOCUMENTAZIONE 8 1.6 PROSPETTIVE DI INFORMATIZZAZIONE IN SPERIMENTAZIONE CLINICA 9
2. RAZIONALE 12
2.1 PRESCRIZIONE INFORMATIZZATA 14
3. OBIETTIVO 15
4. MATERIALI E METODI 16
4.1 CREAZIONE DELLA CODIFICA 16 4.2 INSERIMENTO DEL PROTOCOLLO E DELLO SCHEMA TERAPEUTICO 18 4.3 GESTIONE DELLE SCORTE 21 4.4 PRESCRIZIONE INFORMATIZZATA 23 4.5 VALIDAZIONE DEL FARMACISTA DELLA PRESCRIZIONE 25
4.6 ALLESTIMENTO 28
4.7 CONTROLLO IN USCITA DEL FARMACISTA E RICONCILIAZIONE DELLA TERAPIA 30 4.8 BOLLA DI CONSEGNA 31
5. RISULTATI 32
6. CONCLUSIONI 37
1 1. INTRODUZIONE
L’IMP (Investigational Medicinal Product) per definizione è una forma farmaceutica di una sostanza attiva o di un placebo utilizzato come farmaco testato o di riferimento in uno studio clinico. Può essere anche un prodotto già presente in commercio:
1. Quando viene utilizzato o assemblato in un modo differente da quello già autorizzato; 2. Quando viene utilizzato per una indicazione non autorizzata;
3. Quando viene utilizzato per avere informazioni addizionali sulla forma già autorizzata. I farmaci per uso sperimentale devono essere rispettivamente prodotti e manipolati in accordo alle GMP (Good Manufacturing Practice) e alle GCP (Good Clinical Practice). L’applicazione delle GMP dà garanzia che i risultati degli studi clinici non siano influenzati da una prassi produttiva inadeguata, che ci sia consistenza tra lotti diversi dello stesso IMP usati in uno o più studi clinici e che i cambiamenti effettuati durante lo sviluppo del prodotto siano adeguatamente documentati e giustificati, con il fine ultimo di garantire che gli IMPs siano sicuri ed efficaci e che i soggetti degli studi non siano a rischio.
L'IMP trova la sua definizione normativa nel D.M. del 21 Dicembre 2007, secondo il quale si identifica come:
“Forma farmaceutica di un principio attivo o di un placebo saggiato come medicinale sperimentale o come controllo in una sperimentazione clinica compresi i prodotti che hanno
già ottenuto un’autorizzazione di commercializzazione ma che sono utilizzati o preparati (secondo formula magistrale o confezionati) in forma diverse da quella autorizzata, o quando sono utilizzati per indicazioni non autorizzate o per ottenere ulteriori informazioni sulla forma
autorizzata”1.
Spesso e volentieri nella definizione di farmaco sperimentale vengono inclusi altri farmaci che in realtà non lo sono e che non possono essere classificati come IMP, ad esempio:
1. Medicinali considerati come standard di terapia della patologia in oggetto di studio che il paziente farebbe indipendentemente dalla partecipazione alla sperimentazione o che magari vengono associati al farmaco in studio quindi all’IMP
2. Terapie concomitanti somministrate per una indicazione diversa da quella prevista dall’obiettivo dello studio
2 4. Prodotti per indurre una risposta fisiologica
5. Prodotti che concorrono con l’IMP alla valutazione dell’endpoint prefissato dallo studio 6. Farmaci destinati a trattare eventuali reazioni connesse alla terapia standard, secondo
loro RCP.
In ambito regolatorio è necessario distinguere tali farmaci dagli IMP e classificarli come NIMPs (Non investigational Medicinal Products). Questi a loro volta si suddividono in
1. ReTNIMPs, farmaci che il paziente farebbe a prescindere dalla sperimentazione ed utilizzati secondo RCP e pertanto a carico del SSN. In tale categoria fanno parte anche quei farmaci non oggetto di sperimentazione e provvisti di AIC in Italia, considerati come terapia di supporto in caso di inefficacia dell’IMP
2. PeIMP, farmaci necessariamente somministrati in seguito alla partecipazione alla sperimentazione clinica, i cui oneri finanziari sono a carico del promotore. Nel dettaglio: • Farmaci con AIC in Italia, secondo le indicazioni autorizzative e previsto dal protocollo sperimentale ad esempio per prevenire eventuali reazioni connesse all’IMP
• Farmaci con AIC in Italia, ma utilizzati con indicazioni diverse rispetto alle condizioni autorizzative
• Farmaci senza AIC in Italia, ma con AIC in un paese EEA
• Challenge agents, cioè farmaci necessariamente somministrati per indurre una risposta fisiologica necessaria alla sperimentazione.1
1.1 GOOD MANUFACTURING PRACTICE
La produzione degli IMP è strettamente regolata dalle GMP (Good Manufacturing Practice). Le GMP o, in italiano, le Norme di Buona Fabbricazione (NBF), costituiscono una linea guida definita, in regole e indicazioni relative alla qualità di un prodotto farmaceutico o di sostanze farmacologicamente attive (chiamate anche, secondo l’acronimo anglosassone, API – Active Pharmaceutical Ingredient). Lo scopo per il quale tali linee guida sono state create è assicurare che un farmaco sia prodotto, analizzato e rilasciato in un regime di qualità controllata e certificata (nonché verificabile), in modo da assicurarne il livello qualitativo; in questo modo il pericolo che vi siano rischi non previsti e non controllati per il paziente è ridotto al minimo Le numerose informazioni riportate, per essere applicate in tutte le diverse realtà esistenti in
3 campo farmaceutico, devono necessariamente mantenere un aspetto generale, fornendo le indicazioni senza entrare nel merito di come lo standard qualitativo richiesto debba essere raggiunto: tale valutazione e tale responsabilità sono lasciate alle aziende stesse. Per questo motivo, la naturale evoluzione delle metodiche con cui le aziende farmaceutiche tendono a soddisfare i requisiti richiesti dalle GMP ha portato a sviluppare il concetto di cGMP (current GMP), per intendere, unitamente ai requisiti di qualità, i meccanismi risolutori mediante i quali le aziende farmaceutiche tendono a risolvere alcune problematiche e richieste. Le GMP non sono applicabili solo ai farmaci intesi come prodotti finiti, ma sono richieste anche per la produzione e il controllo degli API.2
Le GMP sono costituite da una serie di capitoli, divisi per argomenti generali (esempio: Produzione, Controllo Qualità ecc.), e da allegati tecnici e specifici che affrontano in maniera più dettagliata alcuni aspetti della qualità farmaceutica.
Di tutte le sezioni delle GMP quella che riguarda più da vicino gli IMP è l'Annex 13. Negli studi clinici infatti ci può essere un rischio aggiuntivo per i soggetti partecipanti rispetto ai pazienti trattati con i prodotti commercializzati. L'applicazione delle GMP alla produzione di medicinali in fase di sperimentazione ha lo scopo di garantire che i soggetti della sperimentazione non siano messi a rischio e che i risultati delle sperimentazioni cliniche non siano influenzati da una sicurezza, qualità o efficacia inadeguate derivanti da una produzione insoddisfacente. Allo stesso modo, si intende garantire che vi sia coerenza tra i lotti dello stesso medicinale in fase di sperimentazione utilizzati nella stessa o in diverse sperimentazioni cliniche e che i cambiamenti durante lo sviluppo di un medicinale in fase di sperimentazione siano adeguatamente documentati e giustificati.
La produzione di medicinali in fase di sperimentazione comporta un'ulteriore complessità rispetto ai prodotti commercializzati, in virtù della mancanza di routine fisse, della varietà dei progetti di sperimentazione clinica, dei conseguenti progetti di confezionamento e della necessità, spesso, di randomizzazione e di accecamento e dell'aumento del rischio di contaminazione incrociata e di confusione del prodotto. Inoltre, ci può essere una conoscenza incompleta della potenza e della tossicità del prodotto e una mancanza di una completa convalida del processo, oppure, possono essere utilizzati prodotti commercializzati che sono stati riconfezionati o modificati in qualche modo3.
4 1.2 GOOD CLINICAL PRACTICE
La garanzia di qualità dell'IMP non è data solo dal rispetto di tutti i principi delle GMP, che di fatto riguardano strettamente l'ambito produttivo, ma anche delle GCP (Good Clinical Practice). Si potrebbe quasi dire che le GCP sono il filo conduttore tra l'azienda farmaceutica, il clinico, il farmacista e non per ultimo il paziente. È soltanto il rispetto di queste ultime che garantisce la corretta conduzione di una sperimentazione clinica. La Buona Pratica Clinica di fatti è uno standard internazionale di etica e qualità scientifica per progettare, condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano soggetti umani. L’aderenza a questi standard di GCP garantisce pubblicamente non solo la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, in conformità con i principi stabiliti dalla Dichiarazione di Helsinki, ma anche l’attendibilità dei dati relativi allo studio clinico4.
Allo stesso modo delle GMP, anche queste sono linee guida suddivise per varie sezioni, in ciascuna delle quali viene chiarito il ruolo e le responsabilità di tutte le figure coinvolte nel mondo delle sperimentazioni cliniche, dallo sponsor allo sperimentatore.
1.2.1 RESPONSABILITÀ DELLO SPERIMENTATORE
1. La responsabilità dell’affidabilità del prodotto in sperimentazione nella sede dello studio. 2. Nei casi in cui sia consentito/richiesto, lo sperimentatore può delegare alcuni o tutti i compiti dello sperimentatore per la affidabilità del prodotto in studio nella sede dello studio ad un farmacista o ad un’altra persona competente che sia sottoposto alla supervisione dello sperimentatore.
3. Lo sperimentatore e/o il farmacista od altra persona competente, designato dallo sperimentatore, deve conservare la documentazione relativa alle consegne e all’inventario del prodotto nella sede dello studio, all’uso del prodotto da parte di ciascun soggetto e alla restituzione allo sponsor o allo smaltimento alternativo del prodotto non utilizzato. Queste registrazioni devono comprendere le date, le quantità, i numeri di lotto o di serie, le date di scadenza (se è il caso) ed i numeri di codice unici assegnati al prodotto in esame ed ai soggetti dello studio. Gli sperimentatori devono conservare le registrazioni che documentino adeguatamente il fatto che i soggetti abbiano ricevuto le dosi specificate dal protocollo e che permettano la ricostruzione quantitativa della destinazione di tutto il prodotto in studio ricevuto dallo sponsor.
5 4. I prodotti in studio devono essere conservati come specificato dallo sponsor ed in
conformità con le disposizioni normative applicabili.
5. Lo sperimentatore deve assicurare che i prodotti in studio siano usati solo in conformità al protocollo approvato.
6. Lo sperimentatore, od una persona designata dallo sperimentatore, deve spiegare il corretto impiego del prodotto in studio a ciascun soggetto e deve controllare, ad intervalli appropriati al tipo di studio, che ciascun soggetto stia seguendo adeguatamente le istruzioni5.
1.2.2 RESPONSABILITÀ DELLO SPONSOR
Produzione, Confezionamento, Etichettatura e Codifica del/i Prodotto/i in Studio:
1. Lo sponsor deve assicurarsi che il prodotto in sperimentazione (inclusi il principio attivo di confronto ed il placebo, se applicabile) sia caratterizzato in modo appropriato in base allo stadio di sviluppo dello stesso, che sia prodotto conformemente alle GMP applicabili e che sia opportunamente codificato ed etichettato in modo da preservare l’eventuale cecità, se applicabile. Inoltre, l’etichettatura deve essere conforme alle disposizioni normative applicabili.
2. Lo sponsor deve stabilire le temperature più adatte alla conservazione del prodotto in sperimentazione, le modalità di conservazione (ad es. proteggere dalla luce), i tempi di conservazione, i fluidi di ricostituzione e le procedure e gli strumenti per l’infusione se necessari. Lo sponsor deve informare tutte le parti interessate (ad es. addetti al monitoraggio, sperimentatori, farmacisti, persone responsabili della conservazione) di tali modalità.
3. Il prodotto in sperimentazione deve essere confezionato in modo tale da impedire la contaminazione e qualunque deterioramento durante il trasporto e la conservazione. 4. Negli studi in cieco il sistema di codifica per il prodotto in sperimentazione deve essere
dotato di un meccanismo che permetta la rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza medica ma che prevenga un’apertura del cieco non rilevabile.
5. Qualora, durante lo sviluppo clinico, vengano apportati significativi cambiamenti nella formulazione del prodotto in sperimentazione o nel prodotto di confronto i risultati di ogni studio aggiuntivo del prodotto (es. stabilita, tasso di dissoluzione, biodisponibilità)
6 atti a verificare se questi cambiamenti possano alterare in modo significativo il profilo farmacocinetico del prodotto, devono essere disponibili prima dell’utilizzo della nuova formulazione nelle sperimentazioni cliniche.
Fornitura e Gestione del Prodotto in Studio:
1. Lo sponsor ha la responsabilità di fornire allo sperimentatore/istituzione il prodotto in sperimentazione.
2. Lo sponsor non deve procedere alla fornitura del prodotto in sperimentazione allo sperimentatore fino a quando non è in possesso della documentazione necessaria (es. approvazione da parte dell’IRB/IEC e delle autorità regolatorie).
3. Lo sponsor deve assicurarsi che le procedure scritte contengano le istruzioni alle quali lo sperimentatore/istituzione deve attenersi per la gestione e la conservazione del prodotto in sperimentazione, e della documentazione relativa. Le procedure devono riguardare un’adeguata e sicura ricezione del prodotto, la gestione, la conservazione, la distribuzione, il recupero del prodotto inutilizzato da parte dei soggetti e la restituzione allo sponsor del prodotto in sperimentazione rimasto inutilizzato (o lo smaltimento alternativo se autorizzato dallo sponsor ed in conformità a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili).
4. Garantire la puntuale consegna allo sperimentatore del prodotto in sperimentazione. 5. Conservare i documenti attestanti la spedizione, la ricezione, la sistemazione, il recupero
e la distruzione del prodotto in sperimentazione.
6. Mantenere un sistema per il recupero del prodotto in sperimentazione e documentare tale recupero (es. ritiro per carenze del prodotto, recupero dopo il termine dello studio, ritiro del prodotto scaduto).
7. Mantenere un sistema per lo smaltimento del prodotto in sperimentazione inutilizzato e per la documentazione di tale smaltimento.
8. Provvedere a garantire la stabilità del prodotto in sperimentazione durante il periodo di utilizzazione.
9. Conservare una quantità del prodotto utilizzato nella sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del prodotto, qualora necessario, e conservare documentazione delle analisi e delle caratteristiche del lotto del campione. Per quanto
7 la stabilita lo permetta devono essere conservati campioni del prodotto fino a quando l’analisi dei dati della sperimentazione sia ultimata oppure per il periodo stabilito dalle disposizioni normative applicabili, qualora queste richiedono un periodo di conservazione più lungo6.
1.3 STRUTTURE, SICUREZZA E ACCESSO LIMITATO DEL PERSONALE
Secondo le linee guida della GCP, il farmaco sperimentale deve essere conservato in un luogo sicuro, noto allo sponsor e che sia conforme a tutti i requisiti previsti dalle normative applicabili. La conservazione degli IMP deve avvenire in stanze o aree della farmacia diverse da quelle nei quali vengono conservati i farmaci di pratica clinica ed il cui accesso è riservato solo al personale delegato ed inserito dello studio. Ogni istituzione dovrà valutare la propria capacità di fornire un accesso sicuro e limitato a tali aree.
1.4 MONITORAGGIO DELLA TEMPERATURA
Il controllo e il monitoraggio delle condizioni di conservazione dei farmaci in sperimentazione è un requisito essenziale per il mantenimento dell'integrità del prodotto e per la sicurezza dei pazienti. La farmacia deve dimostrare di essere in grado di avere sistemi di stoccaggio adeguati per l'IMP e che ne consentano soprattutto la tracciabilità. Il farmacista deve essere in grado di documentare in ogni momento le condizioni di conservazione della temperatura dei prodotti farmaceutici in sperimentazione mentre sono gestiti dalla farmacia. Prima dell'inizio delle attività presso il centro dello studio clinico, lo sponsor dovrebbe stabilire e comunicare le temperature fuori range note e consentite, il tempo di deviazione massimo (inteso come il tempo accettabile al di fuori del range). In caso di escursione al di fuori dei limiti consentiti, l'IMP deve essere messo in quarantena alle corrette condizioni di conservazione e la sua idoneità all'uso dovrà essere valutata dal team Quality Assurance dello sponsor. Soltanto nel caso in cui quest'ultimo stabilisca che, nonostante l'escursione, il farmaco non ha subito danni, a quel punto potrà essere dispensato al paziente.
Tutti i sistemi di conservazione dei prodotti sperimentali: frigoriferi, congelatori e aree a temperatura ambiente, devono essere dotati di un dispositivo di monitoraggio della temperatura. Tale dispositivo deve essere calibrato almeno una volta all'anno e la relativa documentazione deve essere archiviata e resa disponibile in caso di ispezione. Qualora non sia
8 possibile disporre di un monitoraggio elettronico in continuo della temperatura, si ritiene accettabile anche la rilevazione manuale da un termometro calibrato nel quale sia possibile estrapolare la temperatura minima e la temperatura massima giornaliera. È inoltre necessario che, in caso di malfunzionamento del sistema di stoccaggio principale, venga identificato chiaramente un sistema di back up. Tutte le attrezzature utilizzate devono essere collegate ad un generatore di riserva.
1.5 CONTABILITÀ E DOCUMENTAZIONE
La tracciabilità di ciascun movimento del farmaco sperimentale, dalla spedizione alla dispensazione è un aspetto essenziale in ambito di sperimentazioni cliniche e riguarda tutte le fasi, nel dettaglio:
1. Spedizione al Centro: ogni consegna di farmaco dovrà essere corredata da un documento di trasporto (Packing List) nel quale andrà dettagliato il tipo di farmaco inviato, la quantità, il lotto, la scadenza ed un riferimento chiaro del numero di spedizione.
2. Ricezione del farmaco presso il centro: per normativa del 21/12/2007 tutti le spedizioni di farmaci destinati a sperimentazioni cliniche devono transitare dalla farmacia. Il farmacista responsabile al momento della ricezione è tenuto ad effettuare un riscontro quali-quantitativo tra quanto ricevuto e quanto riportato in bolla, valutare le sue condizioni di arrivo (integrità del prodotto) e soprattutto, qualora la spedizione sia corredata di dispositivo di monitoraggio della temperatura, della valutazione della temperatura di trasporto. In caso positivo il farmaco può essere correttamente stoccato in una sezione dedicata esclusivamente ai farmaci sperimentali di quello specifico studio. In caso di escursione termica durante il trasporto il farmacista è tenuto ad avvisare prontamente sia il monitor dello studio che il centro di sperimentazione e mettere il farmaco in quarantena. Soltanto la valutazione da parte del QA dello sponsor potrà stabilire se l'entità dell'escursione ha danneggiato irrimediabilmente il farmaco oppure no, e se quindi potrà essere dispensato al paziente. Il farmacista è tenuto ad avere un sistema di registrazione cartaceo o elettronico delle consegne di farmaco, tenere traccia delle spedizioni, packing list ricevute e del relativo monitoraggio della temperatura.
9 3. Invio allo sperimentatore: gli spostamenti di farmaco dalla farmacia al centro sperimentatore nel quale verrà effettuerà la dispensazione al paziente devono essere tracciati, documentando in formato cartaceo o elettronico il nominativo di chi consegna il farmaco, chi lo ritira, data e ora del ritiro.
4. Allestimento presso la Farmacia: qualora per precedenti accordi con lo sponsor il farmaco debba essere allestito presso la farmacia è necessario che questa disponga di un sistema cartaceo o preferibilmente elettronico di catalogazione delle informazioni relative alla preparazione del farmaco e che tenga traccia di alcune richieste essenziali: istruzioni di preparazione, calcolo del volume di farmaco/dose del farmaco, suo eventuale diluente, nominativo di chi ha effettuato la preparazione, data e ora di allestimento, sua validità temporale e non per ultimo etichetta da riportare sul preparato finale.
5. Contabilità: il farmacista o il centro a seconda della natura del farmaco, può avvalersi di strumenti cartacei forniti dallo sponsor o elettronici per il monitoraggio della contabilità. La contabilità permette infatti di registrare tutti le movimentazioni del campione sperimentale, da quando è arrivato a quando è stato dispensato ed anche a chi.
6. Distruzione/restituzione allo sponsor: il farmaco in scadenza può essere o ritirato dallo sponsor oppure può essere distrutto dalla farmacia. In entrambi i casi il farmacista/sperimentatore delegato deve tenere traccia del processo. Qualora debba essere restituito allo sponsor è quest'ultimo che indica la documentazione da compilare e gestisce il trasferimento al depot centrale. Nel caso invece debba essere distrutto presso il centro, il farmacista dovrà fornire una dichiarazione nella quale dettagliare a chi verrà affidata la distruzione (nominativo della ditta esterna), descrizione quali-quantitativa di ciò che si sta distruggendo, lotto scadenza e riferimento dello studio clinico (codice/PI/Sponsor) nel quale veniva utilizzato7.
1.6 PROSPETTIVE DI INFORMATIZZAZIONE IN SPERIMENTAZIONE CLINICA
Emerge quindi chiaramente come sia le GMP che le GCP abbiano come obiettivo finale la garanzia di qualità durante l'intera filiera produttiva delle sperimentazioni cliniche dalla produzione alla dispensazione finale al paziente. Il primo presupposto per ottenere un prodotto di qualità è la tracciabilità. Entrambe le linee guida esplicitano in modo dettagliato i documenti
10 da fornire e conservare, ma non esplicitano le modalità di conservazione e di catalogazione, lasciando quindi un ampio margine di libertà sia allo sponsor che allo sperimentatore. Questo aspetto se da un lato semplifica molto il lavoro dello sponsor, che imporrà nei limiti, le preferenze nella gestione della documentazione e nella conduzione dello studio allo sperimentatore (il quale a sua volta adatterà le richieste in base alle preferenze del centro di sperimentazione) dall'altro è una fonte di eterogeneità che non consente la standardizzazione tra centri e sponsor diversi; in altre parole ciascuno sponsor ha le sue richieste e ciascun centro ha le sue procedure aziendali di gestione delle sperimentazioni cliniche. La mancanza di un filo conduttore genera innanzitutto confusione e può essere responsabile di una riduzione degli standard di qualità, senza considerare che la maggior parte delle richieste di tracciabilità dello sponsor prevedono l'uso di documenti cartacei. Ai tempi d'oggi si rende necessario quanto più è possibile la limitazione degli strumenti cartacei a vantaggio dell'informatizzazione, l'uso della carta infatti può essere fonte di errore nella compilazione e soprattutto di smarrimento dei documenti da archiviare.
Negli ultimi dieci anni i computer hanno rivoluzionato i sistemi di cartelle cliniche, hanno dato la possibilità di avere dati leggibili, organizzati e facilmente recuperabili. L'automazione computerizzata degli studi migliora il rispetto del protocollo, identifica le deviazioni e riduce i dati mancanti e quelli errati. L'informatizzazione elimina gli errori durante il trasferimento dei dati.
La sperimentazione clinica di fatti, sta cambiando, si sta evolvendo a vantaggio di studi con disegno sempre più complicato, che poco si adattano agli adempimenti e gli standard richiesti negli anni passati, il che significa che rispetto a questi ultimi, probabilmente richiederanno costi e tempi maggiori sia per i professionisti che per i pazienti. La durata media della fase clinica dello sviluppo del farmaco è ora stimata a 6,8 anni, con un aumento del 15% rispetto ai livelli osservati 10 anni fa. I progressi tecnologici e l'inclusione di una maggiore automazione digitale offrono l'opportunità di aumentare l'efficienza degli studi clinici.
In tempi in cui la tecnologia digitale è parte integrante della nostra vita quotidiana, lo stesso non si può dire per quanto riguarda la conduzione degli studi clinici. Una delle ragioni potrebbe essere che questa area è generalmente lenta nell’adottare nuove tecnologie. Le cause? Diverse, tra queste la stretta regolamentazione a cui è sottoposta. Rivoluzionare le sperimentazioni cliniche richiede molto di più che l’implementazione di software. Occorre avere la mentalità e
11 la visione digitale per comprendere le esigenze delle varie parti interessate (pazienti, medici, ricercatori, sponsor), implementare soluzioni innovative, per soddisfare le esigenze specifiche di ciascuna delle parti coinvolte.
Le sfide più importanti negli studi clinici sono oggi l’aumento della complessità operativa, il reclutamento dei pazienti, la pressione normativa e la riduzione dei tempi per la commercializzazione, tutti associati a un aumento dei costi. Combinando le tecnologie digitali, con metodologie avanzate e competenze approfondite, è possibile semplificare le attività dei ricercatori8.
La sicurezza e l'affidabilità sono parametri fondamentali nella conduzione di uno studio clinico e l'informatizzazione può ridurre significativamente uno dei maggiori rischi per entrambi: l'errore umano. L'automazione dei processi può creare una migliore coerenza e precisione eliminando l'errore umano in compiti specifici come ad esempio il riempimento e l'etichettatura dei flaconi.
Negli ultimi anni la ricerca clinica sui farmaci ha subito una profonda e radicale trasformazione grazie all’introduzione di molteplici tecnologie digitali che hanno impattato su tutti i processi attraverso i quali si conduce uno studio clinico, dalla fattibilità, al reclutamento dei pazienti, alla gestione del farmaco e all’analisi delle metriche e dei dati in tempo reale.
Ogni studio clinico, pur nella condivisione di processi comuni ed universali, è comunque un’entità a sè stante, diverso dagli altri che richiede una gestione specifica e mirata da parte di operatori esperti che sappiano utilizzare al meglio il supporto offerto dal sistema digitale. L’idea alla base del processo di informatizzazione è l’applicazione di tecnologie non per sostituire gli esseri umani, ma per accelerarne le prestazioni, a partire dalla pianificazione strategica, il controllo e le decisioni9.
12 2.RAZIONALE
Un errore terapeutico si definisce come un errore non intenzionale commesso nell'utilizzo di un farmaco che può causare danno al paziente e che si può verificare per molte ragioni al momento della prescrizione, dispensazione, conservazione, preparazione o somministrazione di un medicinale10.
Con il termine “pericolo” si indica qualsiasi evento che possa provocare immediatamente danni. Il concetto di “rischio”, invece, è collegato alla probabilità che un danno potenziale sia originato da un pericolo. In particolare, per quanto concerne il rischio correlato ai pazienti in trattamento all’interno di una sperimentazione clinica, si dovrà distinguere tra “rischio assoluto”, ovvero la probabilità che nel soggetto coinvolto si manifestino degli eventi avversi, e “rischio relativo”, cioè la probabilità che nel soggetto coinvolto si manifestino degli eventi avversi rispetto a quelli che potrebbero verificarsi con la terapia standard. Ma più in generale, nei processi di progettazione di un trial clinico vengono presi in considerazione i rischi associati allo studio, i rischi che possono provocare conseguenze, e vengono adottate tutte le misure ragionevoli per la riduzione del pericolo e delle conseguenze negative che potrebbero verificarsi.
Gli errori di terapia comprendono 1. Errori di prescrizione
2. Errori legati ad istruzioni sbagliate, tra questi possono essere compresi anche quelli dovuti a prescrizioni compilate a mano con scrittura illeggibile e/o abbreviazioni non comprensibili.
3. Errori di trascrizione/interpretazione: errori dovuti a trascrizione sbagliata sulla scheda di terapia del nome del farmaco, della forma farmaceutica, della dose, della frequenza di somministrazione e di ogni altra informazione relativa alla terapia che potrebbe condurre ad un ADE.
4. Errori di dispensazione: errori commessi dal personale della farmacia nella dispensazione di farmaci
5. Errori di allestimento: errori nella ricostituzione e/o diluizione di un farmaco, miscelazione di farmaci o con le soluzioni utilizzate per la loro diluizione.
6. Errori di somministrazione comprendono un’ ampia gamma di errori come mancata somministrazione di una o più dosi, somministrazioni al di fuori dello schema temporale definito, somministrazione di dosi errate o corrette ma in numero superiore a quelle
13 prescritte, somministrazione di farmaci o forme farmaceutiche diversi da quelli prescritti, somministrazione a pazienti sbagliati, somministrazione con tecnica o procedura scorretta, somministrazione di farmaci scaduti o con evidenti alterazioni chimico-fisiche11.
Il processo di gestione del farmaco può essere migliorato attraverso differenti strategie tecniche, che coinvolgono innanzitutto l’informatizzazione dei processi, in base a questo si potrà ottenere un diverso grado di miglioramento dell’intero processo.
Esaminando i dati presenti in letteratura, si evince che le strategie che è possibile adottare al fine di ridurre gli errori di terapia, oltre ai controlli sui protocolli interni e alle attività di consulenza del farmacista ai clinici nella fase di prescrizione, sono essenzialmente costituite dall’introduzione di tecnologie informatizzate, quali ad esempio:
1. Sistemi computerizzati per la prescrizione della terapia 2. Somministrazione controllata tramite codice a barre
3. Sistemi di gestione dei farmaci con diversi livelli di automazione12.
Per i prescrittori e i farmacisti, l'informatica può consentire la memorizzazione di cartelle cliniche strutturate dei pazienti, facilitare la prescrizione, la dispensazione, automatizzare la gestione dei farmaci nella catena di fornitura e fornire strumenti per il monitoraggio dell'efficacia e della sicurezza dei farmaci in uso. L'informatica può quindi migliorare la gestione della sperimentazione clinica e quindi la sicurezza dei pazienti, consentendo ai professionisti di fornire opzioni terapeutiche all'avanguardia caratterizzate da elevata qualità e sicurezza. Le tecnologie informatizzate applicate al processo di gestione del farmaco hanno lo scopo di:
1. Superare le attività manuali quali la prescrizione cartacea, in cui più facilmente si riscontrano errori umani
2. Garantire la tracciabilità della prescrizione, dell’erogazione e della somministrazione; 3. Distinguere in maniera chiara le responsabilità dei vari attori che sono coinvolti nel
processo (medici, farmacisti, infermieri).
La stragrande maggioranza delle Farmacie Ospedaliere utilizza sistemi informatizzati per la gestione dei farmaci, non tutte però sono dotate di sistemi di gestione per l'erogazione, l'etichettatura ed il controllo delle scorte. L'adozione di questi ultimi sistemi gestionali ha il
14 potenziale di rendere più efficienti i processi di erogazione, ivi ricompresi i campioni per sperimentazione clinica.
I sistemi di prescrizione elettronica facilitano la prescrizione, l'erogazione e la somministrazione dei medicinali negli ospedali, con dimostrata efficacia di riduzione degli errori di terapia e per questo hanno un impatto importante sulla sicurezza dei pazienti. Tuttavia, è bene ribadire che l'effetto sulla riduzione degli errori dipende dalla progettazione del sistema, in quanto un sistema mal implementato può effettivamente aumentare i tassi di errore.
2.1 PRESCRIZIONE INFORMATIZZATA
La prescrizione è una delle fasi più delicate del processo in cui si verifica la più alta percentuale di errori, ma grazie alla presenza del farmacista, è anche la fase in cui essi possono essere intercettati prima di provocare danni ai pazienti. Escludendo dall’analisi la componente intellettuale dell’atto prescrittivo (ovvero dando per scontata l’appropriatezza della prescrizione), la maggior parte degli incidenti è dovuta a dati insufficienti riguardanti il paziente, a inadeguate informazioni sul farmaco, a scrittura illeggibile, a interazioni tra farmaci e ad allergie trascurate. Molti di questi eventi possono essere ridotti o eliminati mediante l’uso di sistemi per la prescrizione informatizzata13.
15 3. OBIETTIVO
Obiettivo del presente lavoro è descrivere la gestione dei campioni sperimentali da parte della UOSA Farmacia Oncologica dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria Senese e dimostrare come l'informatizzazione del campione sperimentale per mezzo del gestionale LOG80® sia una prerogativa essenziale per la tracciabilità dei campioni sperimentali allestiti presso i propri laboratori al fine anche di evitare errori che comprometterebbero il buon esito della sperimentazione e non per ultimo la tutela del paziente. Altro obiettivo è facilitare i rapporti con gli sponsor, infatti con l'utilizzo del software è possibile avere in tempo reale non solo tutte le informazioni relative alla tracciabilità dell'allestimento, ma anche tutti gli adempimenti burocratici legati alla contabilità generale e paziente specifica, limitando al minimo la trasmissione e l'uso di documenti cartacei e soprattutto l'impiego di personale dedicato a svolgere l'attività, determinando una razionalizzazione delle risorse umane. Tutto questo si traduce in una standardizzazione del processo: le funzioni del gestionale garantiscono il rispetto di tutti i requisiti generalmente richiesti dallo sponsor, avendo di conseguenza una riduzione dell'eterogeneità delle richieste.
Per raggiungere tale obiettivo, sono stati presi in considerazioni tutti gli schemi inseriti all'interno del gestionale ed in particolar modo quelli movimentati dal 01/01/2020 al 31/12/2020 sia in entrata che in uscita in termini di allestimenti. È stato inoltre considerato anche il numero di flaconi usati nel medesimo periodo.
16 4. MATERIALI E METODI
Nell'Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, la Farmacia Oncologica ha adottato il software di gestione Log80, in grado di tracciare ogni tipo di prescrizione farmacologica ed interamente interfacciato ai sistemi robotici in dotazione (Apotecachemo ed APOTECA PS) nella preparazione dei farmaci di pratica clinica. Il gestionale azzera la trasmissione e l'uso di documenti cartacei, una delle maggiori fonti di errore in terapia. Il sistema è provvisto di una sezione interamente dedicata ai farmaci sperimentali, nella quale inserire in modo sequenziale tutte le informazioni relative a ciascuno studio clinico, così da ridurre al minimo la possibilità di errore (Figura 1).
4.1 CREAZIONE DELLA CODIFICA
Il primo passo prevede la creazione dell'anagrafica del farmaco all'interno del gestionale e l'inserimento di informazioni essenziali attraverso le schermate
- Principio attivo: prevede l’inserimento della descrizione ed altre informazioni utili per la sua prescrizione (Figura 2)
- Farmaci: riguarda informazioni relative al principio attivo e la sua concentrazione, eventuale ricostituzione e diluizione e la sua stabilità (Figura 3). Questo sarà poi associato al principio attivo
- Prodotti commerciali, qui si riporta la descrizione di farmaci regolarmente autorizzati in Itali e dotati di AIC ma utilizzati in un contesto sperimentale, associata allo studio (Figura 4) e per i quali sarà necessario inserire il flag “sperimentale”.
Codifica principio attivo Inserimento
schema/protocollo Validazione del medico e del
farmacista
17
Figura 2 Creazione della codifica: tabella principi attivi
18
Figura 4 Creazione della codifica: tabella prodotti commerciali
4.2 INSERIMENTO DEL PROTOCOLLO E DELLO SCHEMA TERAPEUTICO
Il passo successivo prevede la creazione del protocollo all'interno del software e coinvolge sia il medico responsabile (Figura 5) che il data manager. Soltanto quando quest'ultimo sarà inserito, Il farmacista responsabile dello studio può associarvi tutti i farmaci previsti.
La responsabilità dell'inserimento degli schemi terapeutici sperimentali è affidata al medico responsabile e può essere effettuata soltanto nel programma di reparto dedicato, attraverso il percorso “Gestione Tabelle”, Chemioterapie (relativo al profilo medico d’accesso).
19 Il data manager, invece, si occuperà dell'inserimento dei dati relativi (Figura 6), in particolar modo:
1. nome identificativo e codice dello studio
2. medico e data manager di riferimento per il protocollo 3. data di approvazione del CE e numero/data di delibera 4. azienda sponsor
5. tipo di reclutamento (competitivo o non competitivo) e n. di pazienti richiesti 6. data fine reclutamento e data chiusura protocollo
7. setting
20 Soltanto a questo punto Il farmacista responsabile può collegare i farmaci sperimentali precedentemente inseriti, nella maschera dello studio (Figura 7).
Successivamente, Il medico responsabile dello studio potrà collegare gli schemi terapeutici sperimentali allo studio appena inserito (Figura 8).
Figura 8 Inserimento protocollo e schema terapeutico: profilo medico, collegamento degli schemi terapeutici al protocollo Figura 7 Inserimento protocollo e schema terapeutico: profilo farmacista
21 Tutto questo consente (Figura 9):
4.3 GESTIONE DELLE SCORTE
Tendenzialmente la spedizione del farmaco coincide con l'arruolamento del primo paziente, o più raramente con l'attivazione del centro.
All'arrivo del medicinale sperimentale, il farmacista responsabile dello studio, come previsto da normativa, ne effettua un controllo quali-quantitativo, confrontando i dati contenuti nella bolla di consegna dello sponsor e valutandone l'integrità. Come già precedentemente menzionato, soltanto Una volta effettuati tutti i controlli del caso si potrà precedere alla registrazione del carico sul gestionale e alla stampa delle etichette di serializzazione (Figura 10). Per accedere a questa schermata si utilizza la voce Etichettatura/Carico presente nella sezione “Farmaci Sperimentali”. Il gestionale per effettuare il carico, rigorosamente farmaco e dosaggio-specifico, richiede l'inserimento di informazioni quali: numero di spedizione, quantità, lotto e scadenza.
Figura 10 Gestione delle scorte: inserimento nuovo carico di farmaco sperimentale
Una volta generato il nuovo carico, sarà possibile stampare le relative etichette con i barcode serializzati ed univoci per ciascuna unità caricata. Il seriale che si genera differisce per le due
22 cifre iniziali (L89) rispetto a quello che il sistema genera nei carichi dei farmaci della pratica clinica (L80). Inoltre, laddove lo studio preveda farmaci con med number identificativo, è possibile inserire ed associare manualmente il med number al barcode generato durante il carico (Figura 11).
Figura 11 Gestione delle scorte: etichettatura farmaci sperimentali
Si genera quindi un’etichetta in cui è possibile ritrovare tutte le informazioni (Figura 12):
Figura 12 Esempio etichetta farmaco sperimentale
Il sistema informatico di Log80 mette a disposizione inoltre:
1. la vista della situazione magazzino farmaci sperimentali (Figura 13)
23 2. scarico manuale dal magazzino (Figura 14):
Figura 14 Gestione delle scorte: Scarico manuale da magazzino
4.4 PRESCRIZIONE INFORMATIZZATA
In caso di prescrizione medica per una nuova terapia per un paziente, Il sistema è strutturato in modo tale da avvisare il medico che esistono studi sperimentali per quella specifica sede e setting e che qualora il medico voglia prescrivere lo studio dovrà dare conferma dell’eleggibilità del paziente (Figura 15).
Una volta selezionato il setting, vengono elencate le terapie prescrivibili (Figura 16: in rosso vengono evidenziate le terapie non appropriate per il setting/linea scelto)
Figura 15 Prescrizione medica: conferma eleggibilità paziente
24 Dopo aver dato la conferma il sistema richiede obbligatoriamente l’inserimento di dati quali altezza e peso del paziente (Figura 17). Selezionando la formula per il calcolo della superficie, il programma calcola in automatico la superficie corporea standard o ideale.
Figura 17 Prescrizione medica: calcolo della superficie
Il calcolo inoltre può essere aggiustato secondo formule predefinite (Figura 18):
Figura 18 Prescrizione medica: aggiustamento calcolo superficie corporea
Di seguito vengono inseriti i dati riguardanti la terapia, l’unità operativa e la data di inizio attraverso l’utilizzo di un calendario e/o la visualizzazione di uno schema delle date disponibili in funzione della tipologia di terapia e durata (Figura 19).
25
Figura 19 Prescrizione medica: scelta data iniziale
Il programma mostra le terapie prescrivibili per la sede indicata, evidenziate con colori diversi a seconda del livello di validazione: rossa terapia non validata, gialla terapia parzialmente validata dal medico o dal farmacista, verde terapia validata sia dal medico che dal farmacista.
È possibile variare il numero di cicli e/o indicare il numero di cicli che eventualmente il paziente ha già effettuato, ad esempio presso un’altra struttura. Senza l’inserimento di tutti questi dati non è possibile procedere e appare un messaggio di errore.
4.5 VALIDAZIONE DEL FARMACISTA DELLA PRESCRIZIONE
Il farmacista come prima cosa sceglie la data prevista delle terapie da validare e compila i seguenti campi (Figura 20).
26 Successivamente selezionando la voce pazienti con terapia sarà possibile visualizzare per la data selezionata le terapie prescritte dal medico (Figura 21)
Figura 21 Validazione farmacista: elenco terapie prescritte
Cliccando su Visualizza si entra nei dettagli della singola terapia selezionata, e sono visibili informazioni quali la forma farmaceutica/dispositivo medico, il farmaco, il diluente e la via di somministrazione (Figura 22).
A questo punto si può procedere validare ed inviare in lista (contemporaneamente si valida la terapia e si genera la lista di prelievo relativa alla singola terapia).
La lista di prelievo somma le dosi delle terapie confermate e per ogni farmaco visualizza i prodotti disponibili. Prima di procedere alla chiusura della lista di prelievo il farmacista può stampare il foglio di lavoro da consegnare al tecnico prima dell'allestimento nel quale sono presenti tutte le informazioni sulla preparazione (Figura 23)
27 A questo punto si può procedere alla stampa, e soltanto dopo sarà possibile prelevare i prodotti dal magazzino con indicati il numero di lotto e la data di scadenza del prodotto (Figura 24).
Figura 24 Validazione farmacista: lista di prelievo
In ultimo il farmacista effettua lo scarico con penna ottica dalla lista di prelievo e lo consegna al tecnico per l'allestimento.
La schermata “Scarico da lista” rappresenta il primo step di controllo del rischio: il sistema consentirà lo scarico dei seriali, e quindi dei flaconi, esclusivamente per quei farmaci presenti in lista (Figura 25). Nell'eventualità venisse prelevato un flacone sbagliato, si genererebbe un messaggio di errore che non consentirebbe di procedere oltre.
28 Tutti i prelievi ed i movimenti di uscita dal Laboratorio Antiblastico Centralizzato dei farmaci sperimentali sono evidenziati nella schermata Situazione presente all’interno del menu Farmaci sperimentali (Figura 26).
Figura 26 Validazione farmacista: situazione magazzino
4.6 ALLESTIMENTO
La preparazione degli allestimenti, come previsto da Raccomandazione 14, viene eseguita da due tecnici: un coordinatore “fuori cappa” ed un allestitore “sotto cappa”
Per prima cosa il software richiede di bippare il codice a barre presente nell’etichetta dell’allestimento da preparare, oppure il codice a barre presente nel foglio di lavoro che corrisponde all’allestimento da preparare (Figura 27).
Figura 27 Allestimento: inserimento ID preparazione
Il gestionale riconosce la preparazione da allestire, quindi richiede al tecnico di bippare innanzitutto il seriale relativo al diluente e solo dopo riconoscimento da parte del sistema, quest'ultimo richiederà l'inserimento del seriale relativo al farmaco, precedentemente apposto sulla sua confezione nella iniziale fase di carico. In questo step vengono nuovamente mostrate tutte le informazioni necessarie alla preparazione dell’allestimento (ricostituzione, diluizione), informazioni che sono state inserite durante la codifica del farmaco e che sono presenti anche nel foglio di lavoro (Figura 28).
29
Figura 28 Allestimento: dosaggio richiesto ed istruzioni di preparazione
Se il seriale corrisponde al farmaco da allestire, il programma controlla la dose da preparare e la dose presente nella confezione bippata, indicando al tecnico la dose da prelevare (in mg e in ml). Se la dose da prelevare corrisponde si potrà procedere alla conferma (Figura 29).
Figura 29 Allestimento: terapia in fase di allestimento ed inserimento seriali farmaco
Finché la dose da preparare non è uguale a zero, verrà richiesto l'inserimento di un nuovo seriale. Terminata la preparazione, il gestionale dà un messaggio di fine preparazione con l’elenco dei prodotti utilizzati per quel singolo allestimento (Figura 30).
Figura 30 Allestimento: fine preparazione
Soltanto a questo punto il tecnico coordinatore provvede a stampare l'etichetta finale, nella quale, come da normativa, vengono riportate tutte le informazioni relative, al farmaco, alla dose, al volume, al codice identificativo della preparazione ma soprattutto l'ora di preparazione, la conservazione e la relativa stabilità (Figura 31).
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Figura 31 Allestimento: etichetta finale preparazione
Uno degli aspetti fondamentali del gestionale è la tracciabilità di ciascuna operazione che viene effettuata. Al momento dell'allestimento, il sistema prevedendo account personali, inserisce la firma digitale di ogni operazione: medico, farmacista, tecnico, ognuno per il suo ambito di competenza.
4.7 CONTROLLO IN USCITA DEL FARMACISTA E RICONCICLIAZIONE DELLA TERAPIA
Una volta confermata la preparazione dei singoli allestimenti e del suo confezionamento, la terapia è pronta per uscire dal laboratorio ed essere controllata dal farmacista (Figura 32).
Figura 32 Controllo e riconciliazione terapia: conferma vassoio
Dopo aver letto il codice a barre della scheda di somministrazione si aprirà la videata corrispondente alle terapie previste per quel giorno per quello specifico paziente. Il farmacista provvederà a bippare ciascun codice identificativo della preparazione presente in etichetta e soltanto in caso di matching con quanto riportato nella conferma vassoio verrà riconosciuta e confermata la terapia attraverso un cambiamento cromatico da giallo a verde (Figura 33).
31 Terminato il controllo di tutti i farmaci della terapia, viene registrata data e ora finale della conferma della preparazione del vassoio, identificativo del farmacista. La conferma del vassoio viene evidenziata nell’elenco “controllo vassoio” con una differenziazione cromatica (Figura 34).
Figura 34 Controllo e riconciliazione terapia: terapie con controllo vassoio confermato
4.8 BOLLA DI CONSEGNA
Quando la terapia sarà pronta per essere consegnata al reparto, il gestionale prevede la possibilità di generare una bolla di consegna che accompagnerà il farmaco durante il trasferimento ed in cui è possibile tracciare l'identificativo di chi ritira, chi consegna ed i relativi orari (Figura 35).
32 5. RISULTATI
A partire dall'installazione della sezione relativa ai farmaci sperimentali all'interno del gestionale LOG80 nell'anno 2016, presso la UOSA Farmacia Oncologica sono stati inseriti in totale 29 sperimentazioni cliniche (Tabella 1 e Tabella 2), di cui 11 attualmente attive (38%).
ID STUDIO (ATTIVO)
CODICE STUDIO AREA
TERAPEUTICA
FARMACI ALLESTITI PRESSO UOSA FARMACIA ONCOLOGICA
110 MN39158 Neurologia Ocrelizumab 120 FIL_KLIMT Ematologia Carflizomib 109 DART4MM Ematologia Daratumumab 96 MA30143 Neurologia Ocrelizumab 108 PCYC-1141-CA Ematologia Rituximab 116 RAD-IFN-MM-301 Oncologia Gemcitabina
123 GO41767 Oncologia Etoposide, carboplatino 105 LAL2317 Ematologia Blinatumomab
121 DREAMM7 Ematologia Belantamab mafodotin, bortezomib, daratumumab 117 RI-01-006 Ematologia Rituximab/DRL_RI
104 TUD APOLLO Ematologia Triossido di aresenico Tabella 1 Elenco studi attivi UOSA Farmacia oncologica AOUS inseriti nel gestionale
ID STUDIO (CHIUSO)
CODICE STUDIO AREA
TERAPEUTICA
DATA CHIUSURA FARMACI ALLESTITI PRESSO UOSA FARMACIA ONCOLOGICA
102 CP-MGAH22-04 Oncologia 01/01/2018 Margetuximab 94 CA209-817 Oncologia 01/01/2018 Nivolumab/ipilimumab 79 0485-CL-E2 Trapiantologia 01/01/2018 Alefacept
111 FARM12LTAT Malattie Rare 01/01/2018 Infliximab 82 ML21445 Ematologia 01/01/2018 Rituximab 90
UNITOMM-01/FORTE
Ematologia 01/01/2018 Carflizomib
98 BAY94-9343/17631 Oncologia 25/06/2018 Cisplatino/pemetrexed 89 MA30005 Neurologia 26/07/2018 Ocrelizumab
33 ID STUDIO
(CHIUSO)
CODICE STUDIO AREA
TERAPEUTICA
DATA CHIUSURA FARMACI ALLESTITI PRESSO UOSA FARMACIA ONCOLOGICA
106 GO39942 Ematologia 01/09/2018 Rituximab/polatuzumab vedotin-placebo/vincristina-placebo 99 DIV-SCLSL-301 Oncologia 01/09/2019 Dinutuximab/irinotecan/topotecan 100 B9991016 Oncologia 13/02/2019 Cisplatino
92 INCB54828-201 Oncologia 20/02/2019 INCB054828 91 221AD301 Neurologia 30/03/2019 Aducanumab 88 CT-P 10 3.4 Ematologia 30/05/2019 Rituximab 114 OSE NSCLC Oncologia 31/01/2020 Docetaxel
113 B1371019 Ematologia 31/01/2020 Azacitidina/citarabina/daunorubicina 80 AGENDA GM307 Oncologia 01/08/2020 Oblimersen-placebo
101 CPKC412A2408 Ematologia 01/08/2020 Citarabina/daunorubicina Tabella 2 Elenco studi chiusi UOSA Farmacia oncologica AOUS inseriti nel gestionale
Come riportato nel grafico (Figura 36), di tutti i 29 protocolli inseriti, il 44.8% sono destinati al trattamento di patologie in ambito ematologico, il 34.5% in ambito oncologico mentre soltanto il 13,8% l'area neurologica.
Figura 36 Percentuale studi allestiti presso UOSA Farmacia Oncologica AOUS per area terapeutica
Ematologia 45% oncologia 35% Neurologia 14% Trapiantologia 3% Malattie Rare 3%
34 Il gestionale consente di estrarre ed analizzare tutti i carichi di farmaco ricevuti durante l'anno 2020. Tra le sue molteplici funzionalità ritroviamo:
– Elaborazione di un report studio-specifico, assimilabile a quello che lo sponsor definisce “modulo di contabilità generale” in cui sono riportate tutte informazioni relative a ricezione e dispensazione del farmaco in ordine cronologico.
– Elaborazione di un report studio e paziente specifico, assimilabile al quello che lo sponsor definisce “modulo di contabilità paziente specifica” nel quale vengono riportate tutte le specifiche delle dispensazioni per un dato studio e per singolo paziente in ordine cronologico.
– Estrazione cumulativa di tutti i carichi di farmaco ricevuto in un dato periodo, indipendentemente dallo studio.
Partendo da quest'ultima funzionalità, Il file grezzo relativo al periodo 01/01/2020 al 31/12/2020 contenente tutte le informazioni di ogni spedizione ricevuta ed inserita (farmaco, codice dello studio associato, quantità, lotto, scadenza riferimento all'operatore che ha effettuato l'operazione) è stata elaborato, risalendo così al quantitativo totale dei flaconi di farmaco ricevuto per ogni singolo studio (Tabella 3). Grazie alla possibilità di tracciare i flaconi in modo univoco attraverso la serializzazione con codice a barre è stato inoltre possibile risalire al numero di flaconi utilizzati per ciascuno studio nel periodo 01/01/2020-31/12/2020.
FARMACO STUDIO
TOTALE FLACONI RICEVUTI
01/01/2020-31/12/2020
TOTALE FLACONI USATI 01/01/2020-31/12/2020
Belantamab mafodotin 207503 (DREAMM7) 100 mg
207503 (DREAMM7) 30 19
Blinatumomab LAL2317 STUDIO LAL2317 36 26 Bortezomib 3.5mg 207503 (DREAMM7) 207503 (DREAMM7) 73 46 Carboplatino GO41767 150 mg/15ml GO41767 21 0 Carfilzomib 2mg/ml Studio FIL_KLIMT FIL_KLIMT 85 57 citarabina CPKC412A2408 1000 mg CPKC412A2408 81 0 Daratumumab 207503 (DREAMM7) 100 mg/5ml 207503 (DREAMM7) 15 15 Daratumumab 207503 (DREAMM7) 400 mg/20ml 207503 (DREAMM7) 91 72
35 FARMACO STUDIO TOTALE FLACONI RICEVUTI 01/01/2020-31/12/2020
TOTALE FLACONI USATI 01/01/2020-31/12/2020
Daratumumab DART4MM 100mg/5ml DART4MM 124 278 Daratumumab sottocute 120mg/ml
DART4MM
DART4MM 50 2
DAUNORUBICINA 5 mg/ml B1371019 Studio B1371019 Pfizer 40 0 Docetaxel SPER Studio OSE STUDIO OSE NSCLC 10 0 DRL_RI o MABTHERA® 100 mg
RI-01-006
RI-01-006 30 21
DRL_RI o MABTHERA® 500 mg RI-01-006
RI-01-006 14 7
Etoposide GO41767 100mg/5 ml GO41767 25 0 Gemcitabina 1000 mg lio
RAD-IFN-MM-301
RAD-IFN-MM-301 54 33
Mabthera 100 mg PCYC-1141-CA PCYC-1141-CA 34 31 Mabthera 500 mg PCYC-1141-CA PCYC-1141-CA 14 16 Ocrelizumab STUDIO ENSEMBLE
MA30143
M30143 15 0
Ocrelizumab STUDIO LIBERTO MN39158 LIBERTO 5 9 triossido di arsenico APOLLO 1mg/ml TUD APOLLO 064 20 0
Tabella 3 Sommario campioni sperimentali ricevuti ed utilizzati
Di ogni studio inoltre è stato valutato il numero di allestimenti eseguiti per linea di farmaco. Il gestionale consente di estrarre sia il numero dei singoli allestimenti in relazione al paziente che il totale di tutti gli allestimenti eseguiti per un dato periodo, in questo caso 01/01/2020-31/12/2020.
FARMACO STUDIO ALLESTIMENTI ESEGUITI
DAL 01/01/2020 AL 31/12/2020
Azacitidina B1371019 14
Belantamab Mafodotin 207503 (DREAMM 7) 5
Blinatumomab LAL2317 8 Bortezomib 207503 (DREAMM 7) 40 Carflizomib FIL_KLIMT 36 Citarabina CPKC412A2408 18 Daratumumab SC DART4MM 2 Daratumumab EV DART4MM 205 Daratumumab 207503 (DREAMM 7) 22 Docetaxel OSE NSCLC 2 Gemcitabina RAD-IFN-MM-301 11
36
FARMACO STUDIO ALLESTIMENTI ESEGUITI
DAL 01/01/2020 AL 31/12/2020
Ocrelizumab MN39158 5
Ocrelizumab MA30143 6
Rituximab PCYC-1141-CA 3
Rituximab RI-01-006 7
Tabella 4 Elenco allestimenti eseguiti per linea di farmaco
In base a quanto riportato in tabella, nell'anno 2020 il farmaco più movimentato in termini di numero di allestimenti è stato il Daratumumab (EV) dello studio DART4MM con 205 preparazioni eseguite.
Di fatti, facendo un confronto con la tabella precedente relativa ai carichi di farmaco ricevuti per tutti gli studi, è evidente che molti dei campioni sperimentali non sono stati poi effettivamente assegnati ai pazienti, e che quindi a volte non vi sia una proporzione equilibrata tra i quantitativi di farmaco inviati dagli sponsor e quanto realmente necessario per l'allestimento delle terapie dei pazienti arruolati. Quando questo accade, il più delle volte il farmaco ricevuto rimane inutilizzato sino alla sua data di scadenza, determinando un notevole avanzo, che magari potrebbe essere prevenuto attraverso il trasferimento e la riallocazione presso altri centri con un numero maggiore di pazienti attivi ed in trattamento.
La possibilità di estrarre rapidamente ed in pochi passaggi tutte le informazioni relative alle movimentazioni di farmaco, sia in entrata che in uscita, ha fatto sì che il gestionale semplificasse notevolmente i rapporti con gli sponsor.
Allo stato attuale, con 11 sperimentazioni che richiedono un coinvolgimento attivo della UOSA Farmacia Oncologica ed una media mensile di 4 visite di monitoraggio (sia di presenza che da remoto), l'utilizzo del gestionale ha ridotto notevolmente i tempi e la durata delle visite. È possibile risalire in tempo reale, in modo completo ed inequivocabile a tutte le informazioni di tracciabilità necessarie, determinando un'ottimizzazione non solo dei tempi ma anche delle risorse umane e soprattutto la prevenzione di eventuali errori di trascrizione o compilazione.
37 6. CONCLUSIONI
Il processo di innovazione tecnologica in ambito sanitario è basato su due aspetti fondamentali: introduzione di sistemi informatizzati e solo negli ultimi anni, associazione di questi ultimi a sistemi totalmente o parzialmente automatizzati.
Ciò ha reso possibile una riduzione del numero di errori, a tutto favore di una migliore gestione del rischio clinico, garantendo preparati di alta qualità.
La gestione informatizzata dei campioni sperimentali è il punto di partenza non solo in un’ottica di incremento degli standard qualitativi del prodotto finito, ma anche di ottimizzazione delle risorse infatti attraverso pochi e semplici passaggi, grazie al gestionale LOG80®, è possibile bypassare tutta la burocrazia cartacea normalmente e obbligatoriamente associata alle sperimentazioni cliniche. Un esempio di questo è la gestione della contabilità generale e paziente specifica. Tali adempimenti, in assenza di supporto informatico, richiederebbero un notevole dispendio di tempo sia da parte del farmacista che del monitor che deve effettuare i controlli in sede di monitoraggio. In tali controlli molto frequentemente si riscontrano errori di compilazione.
Se però da un lato l’introduzione dell’informatizzazione anche in ambito sperimentale rappresenta una vera e propria svolta, dall’altro bisogna considerare che in un mondo in cui la globalizzazione e la tecnologia fanno da padroni, la gestione della sperimentazione clinica risente di un notevole carico burocratico che appesantisce notevolmente le attività di controllo dell’iter sperimentale. Viene quindi meno, o è molto complesso standardizzare per intero ogni fase del processo, azzerando del tutto la necessità di usare documenti cartacei.
Quello che si sta verificando è un disallineamento sempre maggiore tra l'evoluzione delle metodiche e delle tecnologie relative alla pratica clinica ed il mondo della gestione delle sperimentazioni cliniche. Lo scenario attuale infatti vede la pratica clinica proiettata sempre di più verso l'automazione e verso sistemi che riducono al minimo l'intervento umano, mentre le sperimentazioni, che invece per loro natura non consentono alcun tipo di flessibilità negli iter burocratici, restano intrappolate in tutta una serie di “cavilli” purtroppo essenziali e che sono alla base del rigore dei risultati ottenuti. Sebbene le sperimentazioni rappresentino il futuro della medicina e si cerchi costantemente di conciliare lo snellimento delle procedure con l’attendibilità dei risultati ottenuti, purtroppo, ad oggi le innovazioni metodologiche in campo sanitario, facilmente applicabili alla pratica clinica, mal si adattano a quelle previste dalla
38 normativa delle sperimentazioni ed anche piccoli cambiamenti di gestione richiedono tempi molto più dilatati. Tutto questo alla fine si traduce inevitabilmente in un rallentamento ed in un sovraccarico di attività che in taluni casi potrebbero demotivare la conduzione di sperimentazioni da parte di centri più piccoli per i quali la gestione degli studi clinici non è un’attività routinaria.
In AOUS, l'informatizzazione garantita per mezzo del gestionale LOG80®, così come per altro possono fare altri software di gestione, permette di superare in parte alcune delle criticità legate alla gestione dei campioni sperimentali consentendo non solo una tracciabilità completa in ogni fase dell'allestimento, ma anche di ridurre il rischio di errore correlato alla manipolazione dei farmaci.
L’introduzione della gestione informatizzata di tutta la parte burocratica e l’aiuto agli operatori in fase di allestimento ha permesso una migliore tracciabilità di tutto il processo legato alla gestione dei campioni sperimentali, processo che inizia con la ricezione del campione e termina con la consegna allo sperimentatore per la somministrazione al paziente. Questo ha permesso un notevole risparmio di tempo dedicato a queste operazioni da parte sia dei farmacisti che degli operatori, tempo che è stato dedicato al miglioramento dei servizi erogati dalla Farmacia Oncologica
Tuttavia, sebbene l’introduzione dell’informatizzazione colmi una buona parte delle lacune della realtà pratica, non riesce a sopperire a tutte le criticità legate alla mancanza di standardizzazione. É pertanto auspicabile che in un futuro non troppo lontano, la ricerca clinica investa sullo sviluppo di un algoritmo di codifica che renda possibile anche l'automazione nella gestione dei campioni sperimentali e che colmi così il sempre più ampio divario che si sta creando con la pratica clinica. Questo permetterebbe di elevare ulteriormente gli standard qualitativi di produzione dei campioni sperimentali e tutelerebbe maggiormente gli operatori che manipolano farmaci nuovi di cui ancora non sono noti gli effetti secondari legati all'esposizione professionale. L’automazione infatti consentirebbe non solo di snellire e semplificare la gestione quotidiana e routinaria della sperimentazione, ma darebbe allo sponsor anche la possibilità di poter vigilare costantemente su tutte le fasi del processo.
Purtroppo ad oggi le criticità essenziali da superare sono ancora molte, una tra tutte è legata al fatto che i sistemi automatizzati di allestimento presenti sul mercato per poter funzionare ed essere affidabili prevedono la codifica di ciascun prodotto/farmaco, che a sua volta per poter
39 essere riconosciuto deve possedere determinati requisiti standard quali dimensione, peso, altezza, ma soprattutto etichettatura. Vien da sé che i farmaci di pratica clinica rispondono per intero a ciascuno di questi requisiti, casistica invece per nulla applicabile ai campioni sperimentali.
In base a quanto riportato nell' Annex 13 delle GMP l'etichettatura dei campioni sperimentali deve rispettare in modo molto rigoroso alcune disposizioni e soprattutto deve riportare un chiaro riferimento al fatto che si tratti di farmaco destinato a sperimentazione clinica ed il relativo codice dello studio a cui è destinato. Ne deriva che ogni studio, per ogni farmaco ha la sua etichetta, diversa per ogni tipo di sponsor.
In base a queste ultime considerazioni, sarebbe quindi necessario prevedere ed elaborare strumenti tali da permettere il riconoscimento dell'etichetta da parte di sistemi automatizzati anche in caso di campioni sperimentali. Un esempio potrebbe essere l'apposizione di un'etichetta riconoscibile dal sistema o anche l’identificazione di un seriale/QR code ideato ad hoc per i campioni sperimentali.
Il superamento di tali problematiche e l'introduzione dell'automazione anche in campo sperimentale, si tradurrebbe non solo in un aumento degli standard di qualità di preparazione dei farmaci ma soprattutto in una maggiore “appetibilità” da parte degli sponsor a condurre nuove sperimentazioni in quanto una gestione totalmente informatizzata, automatizzata e quindi tracciabile, ne semplifica di molto il monitoraggio snellendone anche la burocrazia ed oltretutto garantisce che i risultati ottenuti siano rigorosi ed attendibili.
40 7. BIBLIOGRAFIA
1Decreto del Ministero della Salute 21 Dicembre 2007: Guida dettagliata per la richiesta di
autorizzazione di una sperimentazione clinica su un prodotto medicinale per uso umano, comunicazione di emendamenti sostanziali e dichiarazione di conclusione all'Autorità competente.
2 Lorini A., Schiavi A. Qualità in biotech e pharma, Cap. 7: Norme di buona fabbricazione — GMP,
Springer, 2010, Milano.
3EudraLex Le regole che regolano i medicinali nell'Unione Europea, Volume 4 Linee guida UE
per Buone pratiche di produzione, Medicinali per uso umano e veterinario, Allegato 13, 03/02/2010.
4 ICH harmonised guideline integrated addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical
Practice ICH E6(R2) ICH Consensus Guideline- https://ichgcp.net/it
5 4. SPERIMENTATORE- https://ichgcp.net/it/4-investigator 6 5. SPONSOR- https://ichgcp.net/it/5-sponsor
7 Kay, S. C., Luke, D. G., & Tamer, H. R. (2018). ASHP Guidelines for the Management of
Investigational Drug Products. American Journal of Health-System Pharmacy, 75(8), 561– 573.
8Le sfide della ricerca clinica nell’era
digitale- https://www.aboutpharma.com/blog/2019/01/09/le-sfide-della-ricerca-clinica-nellera-digitale/
9 Ricerca clinica 5.0, quando capacità umana e integrazione digitale si combinano.
https://www.aboutpharma.com/blog/2020/01/10/ricerca-clinica-5-0-quando-capacita-umana-e-integrazione-digitale-si-combinano/
10 Prevenire gli errori terapeutici per garantire un uso sicuro dei medicinali: EMA mette a
disposizione una nuova pagina web e una guida per le buone pratiche.
https://www.aifa.gov.it/en/-/prevenire-gli-errori-terapeutici-per-garantire-un-uso-sicuro-dei-medicinali-ema-mette-a-disposizione-una-nuova-pagina-web-e-una-guida-per-le-buone-pra
11Errori in terapia, Dr. Rolando Moroni Farmacista, Azienda Ospedaliera di Perugia.
12Tecnologie informatizzate, per la sicurezza nell’uso dei farmaci, Sussidi per la gestione del
