SISTEMINIS UŽDEGIMAS SERGANT PLAUČIŲ VĖŽIU

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

PULMONOLOGIJOS IR IMUNOLOGIJOS KLINIKA

MARTYNAS DIMŠA

SISTEMINIS UŽDEGIMAS SERGANT PLAUČIŲ VĖŽIU

MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS

Darbo vadovė dr. Neringa Vagulienė

2

TURINYS

2.3 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

3. SANTRUMPOS ... 6

4. SĄVOKOS ... 7

5. ĮVADAS ... 8

6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9

7. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10 8. TYRIMO METODIKA ... 14 9. REZULTATAI ... 15 10. REZULTATŲ APTARIMAS ... 22 11. IŠVADOS ... 24 12. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 25

3

1.1 SANTRAUKA

Darbo autorius: Martynas Dimša. Sisteminis uždegimas sergant plaučių vėžiu

Tyrimo tikslas. Nustatyti sergantiesiems plaučių vėžiu neutrofilų-limfocitų santykio ir CRB reikšmę gydymo eigai.

Tyrimo uždaviniai. 1.Nustatyti sąsajas tarp plaučių vėžiu sergančiųjų neutrofilų-limfocitų santykio (NLS), CRB ir klinikinių charakteristikų bei morfologinių išraiškų. 2.Įvertinti sąsajas tarp plaučių vėžiu sergančiųjų neutrofilų-limfocitų santykio ir gyvenimo be ligos progresavimo trukmės. 3. Įvertinti sąsajas tarp plaučių vėžiu sergančiųjų CRB reikšmės ir ir gyvenimo be ligos progresavimo trukmės. Tyrimo dalyviai ir metodika. Retrospektyviai analizuoti 94 pacientų duomenys, kuriems 2016-2019 m. diagnozuotas IIIB-IV stadijos nesmulkių ląstelių plaučių vėžys (NLPV). Pacientams LSMUL KK taikytas chemoterapinis gydymas platinos preparatų pagrindu. Pagal NLS medianą tiriamieji suskirstyti į 2 grupes: turintys nepadidėjusį NLS (≤2,87) ir turintys padidėjusį NLS (>2,87). Pagal CRB medianą suskirstyti į 2 grupes: turintys nepadidėjusį CRB (≤18,38) ir padidėjusį CRB (>18,38). Tyrimo rezultatai. NLPV dažniau nustatytas vyrams, aktyviai rūkantiems ar rūkiusiems praeityje, dažniausias NLPV histologinis tipas buvo adenokarcinoma. Rūkantiems ar rūkiusiems praeityje nustatytas reikšmingai trumpesnis laikas iki ligos progreso: 6,03±0,37 mėn. (95 proc. PI 5,30-6,76), kai niekada nerūkiusiems 8,60±1,29 (95 proc. PI 6,08-11,12) (p<0,05). Pacientų su nepadidėjusiu NLS nustatytas statistiškai reikšmingai ilgesnis laikas iki ligos progreso 7,83±1,26 mėn. (95 proc. PI 5,37-10,29), kai pacientams su padidėsiu NLS trukmė buvo 5,63±0,60 mėn. (PI 95 proc. 4,46-6,80) (p<0,05). NLS ir CRB rodikliams esant nepadidėjusiems arba padidėjusiam tik vienam iš jų vidutinė gyvenimo trukmė be ligos progreso yra statistiškai reikšmingai ilgesnė ir siekia 7,70±1,21 mėn. (95 proc. PI 5,33-10,08), kai tuo tarpu esant abiems (NLS ir CRB) padidėjusiems rodikliams ši trukmė siekė 5,10±0,80 mėn. (95 proc. PI 3,54-6,66), (p<0,05). Padidėjusio CRB grupėje laikas iki tikėtino ligos progreso statistiškai reikšmingai trumpesnis ir siekė 5,63±0,69 mėn. (95 proc. PI 4,29-6,97), kai tuo tarpu nepadidėjusio CRB grupėje ši trukmė yra 7,83±1,25 mėn. (95 proc. PI 5,37-10,29) (p<0,05). Išvados. 1.Tiek NLS tiek CRB padidėjimas sergant išplitusiu NLPV buvo dažniau nustatomas esant plokščių ląstelių karcinomai bei IIIB ir IIIC stadijos pacientams. 2. Sergant išplitusiu NLPV ir nustačius NLS padidėjimą gyvenimo trukmė be ligos progresavimo buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė nei turinčių nepadidėjusį NLS. 3.Sergant išplitusiu NLPV ir nustačius CRB padidėjimą gyvenimo trukmė be ligos progresavimo buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė nei turinčių nepadidėjusį CRB.

4

1.2 SUMMARY

Author: Martynas Dimša. Systemic inflammation in lung cancer.

Research purpose. To determine the value of neutrophil to lymphocyte ratio and CRP in the course of lung cancer treatment.

Research goals. 1. Identify the relations between neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), CRP and clinical characteristics, morphological expression in patients with advanced non small cell lung cancer (NSCLC). 2. To evaluate relation between NLR ratio and progression-free survival in patients with advanced NSCLC. 3. To evaluate relation between CRP and progression-free survival in patients with advanced NSCLC.

The participants and research methods. Retrospective data analysis of 94 patients with IIIB-IV stage of NSCLC. Patient were treated with platinum based chemotherapy in LSMUL KK in 2016-2019. According to the NLR median, the subjects were divided into 2 groups: with non elevated NLR (≤2.87) and elevated NLR (>2.87). The CRP median is also divided into 2 groups with non elevated CRP (≤18.38) and elevated CRP (> 18.38).

Results. NSCLC was more common in men and for smokers. The most common type of histology was adenocarcinoma. Significantly shorter progression-free survival in smokers or smokers in the past: 6,03±0,37 months (95 proc. PI 5,30-6,76), when progression-free survival for who never smoked 8,60±1,29 months (95 proc. PI 6,08-11,12) (p<0,05). A statistically significant longer progression-free survival was observed in patients with non-elevated NLR 7,83±1,26 months (95 proc. PI 5,37-10,29), when progression-free survival for the patients with elevated NLR was 5,63±0,60 months (PI 95 proc. 4,46-6,80) (p<0,05). A statistically significant longer progression-free survival for the patients with no increased NLR and CRP or increased only one of them and reaches 7,70±1,21 months (95 proc. PI 5,33-10,08), when progression-free survival for patients with elevated NLS and CRP was 5,10±0,80 months. (95 proc. PI 3,54-6,66), (p<0,05). A statistically significant longer progression-free survival for patients with non elevated CRP: 7,83±1,25 months (95 proc. PI 5,37-10,29), when progression-free survival for patients with elevated NLS was 5,63±0,69 months (95 proc. PI 4,29-6,97) (p<0,05).

Conclusions. 1. Increased NLR and CRP in patients with advanced NLPV were more common in squamous cell carcinoma and in patients with Stage IIIB and IIIC. 2. A statistically significant shorter progression-free survival for patients with elevated NLR than a patients with non elevated NLR in advanced NSCLC. 3. A statistically significant shorter progression-free survival for patients with elevated CRP than a patients with non elevated CRP in advanced NSCLC.

5

2.1 PADĖKA

Labai norėčiau padėkoti savo mokslinio darbo vadovei dr. Neringai Vagulienei už man skirtą savo laiką, kantrybę, puikias idėjas.

2.2 INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

2.3 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Mokslinis tyrimas atliktas gavus etikos komiteto leidimą iš Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro, protokolo Nr. BEC-MF-32.

6

3. SANTRUMPOS

NLPV- nesmulkių ląstelių plaučių vėžys SLPV- smulkių ląstelių plaučių vėžys proc.- procentai

CRB- C reaaktyvusis baltymas mln.- milijonas

NCI- nacionalinis vėžio institutas (angl. national cancer institute)

WHO- pasaulinė sveikatos organizacija (angl. world health organization) NLS- neutrofilų limfocitų santykis

DNR- deoksiribonukleorūgštis HBV- hepatito B virusas HCV- hepatito C virusas

ŽPV- žmogaus papilomos virusas d.-diena

mėn- mėnesis m.- metai

EGFR TKI- epitelio augimo faktoriaus receptoriaus tirozino kinazės inhibitoriai (angl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors)

LSMUL KK- Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos MDK- multidisciplininė komisija

PI- pasikliautinasis intervalas angl- angliškai

7

4. SĄVOKOS

Vėžys- liga, kuri pasireiškia nekontroliuojamu mutavusių ląsteliu dalijimusi pažeidžiant aplinkinius audinius.

Angiogenezė- naujų kraujagyslių formavimasis

Metastazavimas- piktybinio naviko plitimas į kitus audinius ar organus iš pirminės vietos

Imunohistochemija- dažymo metodas, kai išryškinami ląstelių ar audinių antigenai ir nustatoma jų vieta ląstelėje.

Apoptozė- genetiškai užprogramuota reguliuojamų ląstelių ir jų komponentų žūtis degradacijos būdu. Mutacija- genetinės medžiagos pokytis.

Chemokinai ir citokinai- grupė struktūriškai homologiškų 8–12 kD (kilodaltonų) masės polipeptidų, kurie aktyvina leukocitų judėjimą ir reguliuoja jų migraciją iš kraujo į audinius.

Išgyvenamumas- laikas, kurį pacientai išgyvena nuo ligos pradžios Sergamumas- nauji ligos atvejai per tam tikrą laiko tarpą.

8

5. ĮVADAS

Plaučių vėžys yra dažniausia su vėžiu susijusi mirties priežastis visame pasaulyje [1]. 2012 metais Lietuvoje šis onkologinis susirgimas nustatytas 1122 vyrams ir 299 moterims. Lietuvos vėžio registro duomenimis, iš visų naujai nustatytų onkologinių ligų, plaučių vėžys diagnozuotas 12,36 proc. vyrams ir 3,45 proc. Moterims [2]. Visuotinai priimta plaučių vėžį skirstyti į 2 pagrindinius tipus: nesmulkių ląstelių plaučių vėžį (NLPV), kuris sudaro iki 85 proc. plaučių vėžio atvejų, ir smulkių ląstelių plaučių vėžį (SLPV), kuris sudaro iki 15 proc. plaučių vėžio atvejų [3]. Pagrindinis plaučių vėžio rizikos veiksnys yra rūkymas, kuris lemia apie 90 proc. visų plaučių vėžio atvejų. Kiti modifikuojami rizikos veiksniai, tokie kaip radono dujos, asbestas, radiacija, aplinkos užterštumas ir nemodifikuojami veiksniai kaip rasė, lytis, amžius lemia tik pavienius plaučių onkologinius susirgimus [4, 5].

Plaučių vėžys ankstyvosiose stadijose dažniausiai nesukelia jokių simptomų. Diagnozės nustatymo metu maždaug dviems trečdaliam pacientų nustatomas jau lokaliai išplitęs arba metastazęs NLPV ir tai labai sumažina gydymo galimybių pasirinkimą ir blogina išgyvenamumo prognozę [6, 7]. Pastaraisiais metais atliekama nemažai tyrimų, siekinat įvertinti lėtinio neinfekcinio uždegimo įtaką ligos eigai ir prognozei. Literatūroje pateikiami duomenys, kad vietinis uždegimas, kaip poveikis į organizmo uždegiminį atsaką, skatina navikinių ląstelių proliferaciją, angiogenezę bei metastazavimą. Remiantis šia teorija, iškeliama hipotezė, kad plaučių vėžio gydymo ir prognozės eigai gali turėti įtakos ir sisteminis lėtinis neinfekcinis uždegimas bei padidėję sisteminiai rodikliai, kaip neutrofilų limfocitų santykis ir CRB gali būti siejami su blogesne ligos prognoze [8].

9

6. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Nustatyti sergantiesiems plaučių vėžiu neutrofilų-limfocitų santykio ir CRB reikšmę gydymo eigai.

Darbo uždaviniai

1. Nustatyti sąsajas tarp plaučių vėžiu sergančiųjų neutrofilų-limfocitų santykio, CRB ir klinikinių charakteristikų bei morfologinių išraiškų.

2. Įvertinti sąsajas tarp plaučių vėžiu sergančiųjų neutrofilų-limfocitų santykio ir gyvenimo be ligos progresavimo trukmės.

3. Įvertinti sąsajas tarp plaučių vėžiu sergančiųjų CRB reikšmės ir ir gyvenimo be ligos progresavimo trukmės.

10

7. LITERATŪROS APŽVALGA

Pastaruosius kelis dešimtmečius stebimi ryškūs demografiniai pokyčiai visame pasaulyje. Gerėjančios higienos sąlygos, švaraus geriamojo vandens prieinamumas, mitybos kokybiškumas ir žinoma pažangesnė medicina leidžia prailginti vidutinį žmonių amžių. Dėl to žmonių, kam virš 60, skaičius pasaulyje turėtų išaugti maždaug trigubai, nuo 737mln. 2009 m. iki 2 mlrd. 2050 m.. O kaip žinome, vėžio diagnozė yra labai glaudžiai susijusi su vyresniu amžiumi. Nacionalinis vėžio institutas (angl. NCI) atliko tyrimą ir išaiškino, kad net 60 proc. naujai nustatytų vėžinių piktybinių susirgimų yra žmonėms virš 65 m. amžiaus. Taip pat net 70 proc. mirčių dėl vėžio priskiriama tai pačiai žmonių virš 65 m. amžiaus kategorijai [9]. Remiantis naujausiais 2019 metų JAV duomenimis, šioje šalyje naujai nustatyti vėžio atvejai sudaro 1,762 mln. atvejų. Tarp dažniausių onkologinių susirgimų stebimi krūties vėžys 15,39 proc., plaučių 12,95 proc., prostatos 9,91 proc., odos 5,92 proc., storosios žarnos 5,75 proc.. Verta pastebėti, kad tarp anksčiau minėtų vėžio lokalizacijos vietų, mirtingumo pasiskirstymas jau pasikeičia ir didžiausią dalį sudaro plaučių vėžys 23,51 proc., storosios žarnos 8,41 proc., krūties 6,96 proc., prostatos 5,2 proc., o odos tik 1,9 proc. [10]. Pagal 2012 m. Lietuvos vėžio registro centro duomenis, 2012 m. Lietuvoje naujai nustatyti 17734 vėžio atvejai. Didžiausią dalį sudaro prostatos vėžys 15 proc., odos 14 proc., krūties 9 proc., plaučių 8 proc. ir gaubtinės žarnos 6 proc.. Pagal mirties priežastis dėl onkologinių ligų stebimos ir JAV būdingos tendencijos, vėl dažniausia mirties priežastis tampa plaučių vėžys 17 proc., toliau rikiuojasi daugiau kaip dvigubai retesnės mirties priežastys nuo prostatos 8 proc., krūties 7 proc. ir gaubtinės žarnos 6 proc. vėžio [2].

Plaučių vėžio kriterijus nustato Pasaulinė sveikatos organizacija (angl. WHO). Pačios pirmosios klasifikacijos gairės paskelbtos dar 1967 m., tuomet iš esmės buvo remiamasi rezekcijos pavyzdžiais. 2004 m. į klasifikaciją buvo įtraukta citologija, o 2015 m. žengtas dar vienas žingsnis ir į klasifikaciją įtraukta imunohistochemija bei daug dėmesio skirta genetinių ir molekulinių tyrimų integravimui, siekiant padėti individuolizuoti gydymo strategijas, pažengusio plaučių vėžio gydyme [11]. Klasifikuojami du pagrindiniai plaučių vėžio potipiai, tai smulkių ląstelių plaučių vėžys (SLPV) ir nesmulkių ląstelių plaučių vėžys (NLPV). Epidemiologinių tyrimų duomenimis sergamumas NLPL beveik šešis kartus didesnis už sergamumą SLPV ir siekia 85 proc., kai tuo metu SLPV aptinkamas iki 15 proc. atvejų. NLPV dar skirstomas į tris histologinius tipus: plokščių ląstelių karcinomą, adenokarcinomą ir didelių ląstelių karcinomą. Abiejų lyčių tarpe dažniausiai nustatoma adenokarcinoma, maždaug 40 proc., antra pagal dažnumą plokščių ląstelių karcinoma, kurios dažnis siekia 25-30 proc., ir rečiausias tipas – didelių ląstelių karcinoma sudaro tik apie 10 proc. [12]. Prieš pradedant vėžiu sergančio paciento gydymą, svarbu žinoti tris esminius veiksnius: pirminio naviko kilmės vietą, naviko histologinį tipą, įskaitant ir diferenciacijos laipsnį, bei vėžio išplitimą. Vėžio

11 stadija yra svarbi ne tik pacientų priežiūros ir gydymo tikslais, bet ir atliekant vėžio tyrimus bei vertinant ligos eigą. Pasauliniu mastu yra pripažinta TNM klasifikacija, kuri apsprendžia vietinį, regioninį ir tolimąjį naviko išplitimo mastus žmogaus organizme [13]. T (tumor) reiškia pirminį naviką naviką, vertinamas jo dydis ir vietinis invazyvumas, N (node) vertinamas naviko regioninis išplitimas iki regioninių limfmazgių. M (metastasis) vertinamos tolimosios metastazės, kurios gali būti randamos arba ne. Tolimųjų metastazių buvimas siejamas jau su pažengusia vėžio eiga ir daugeliu atvejų labai susiaurina gydymo galimybių spektrą [14]. Taip pat aprašinėjamas ir pirminio naviko (T) diferenciacijos laipsnis. Išskiriami keturi laipsniai: G1- gerai diferencijuotas navikas, G2-vidutiniškai diferencijuotas navikas, G3- blogai diferencijuotas navikas ir G4- nediferencijuotas (anaplastinis) navikas. Jei diferencijos laipsnis nenustatytas žymima Gx [15].

Ląstelių supiktybėjimas apibūdimas kaip pavienių ląstelių ar ląstelių grupių gebėjimas tranformuotis į piktybinį objektą, dėl įgytų tam tikrų specifinių savybių. Šios savybės esti įvairios: augimo signalų savarankiškumas, opoptozės mechanizmo išvengimas, atsiradęs nejautrumas anti-augimo signalams, replikacijos sutrikimai. Šiems pokyčiams atsirasti daugiausiai įtakos turi DNR reparacinių mechanizmų nepakankamumas, kuris atsiranda dėl per didelės DNR pažaidos. DNR pažaidas lemia tiek genetiniai veiksniai, kurie nuo mūsų nepriklauso, tiek pačio individo elgesys ar aplinkos veiksniai, kurie ir nulemia didesnę tikimybę išsivystyti tam tikro tipo vėžiui [16]. Pats svarbiausias veiksnys sukeliantis plaučių vėžį yra rūkymas. Remiantis atliktais stebėjimais ir tyrimais, net 90 proc. mirčių dėl plaučių vėžio vyrų tarpe ir 75-80 proc. mirčių dėl plaučių vėžio moterų tarpe, priskiriama rūkymo padariniams. Egzistuoja du pažeidimo mechanizmai: pirmasis, tai tabako dūmuose esantys policikliniai aromatiniai angliavandeniliai sukelia p53 geno mutacijas, kuris yra labai svarbus ląstelių ciklo reguliacijoje ir kancerogenezėje, antrasis tabako dūmuose esantys azoto organiniai junginiai, kurie veikia kaip kancerogenai. Rūkymas labiausiai didina adenokarcinomos išsivystymo riziką, kiek mažiau smulkių, plokščių ir didelių ląstelių karcinomos rizikas [12, 17]. Kiti plaučių vėžio rizikos modifikuojami faktoriai nėra tokie svarbūs ir reikšmingi plaučių vėžio patogezėje kaip rūkymas. Radono dujų poveikis labiausiai būdingas iškasenų kasėjams, kurie dirba po žeme. Pažymėtina, kad radono dujos su tabako dūmais turi sinergistinį poveikį. Plaučių vėžio išsivystymas labiau siejamas su profesiniais rizikos veiksniais, ypatingai mažiau turtigose šalyse. Vidinis oro užterštumas taip pat siejamas su profesiniais veiksniais, ypač darbe susijusiame su kietojo kuro deginimu, prastai ventiliuojamose patalpose. Plaučių vėžys išsivystęs dėl jonizuojančios spinduliuotės nustatomas labai siauram pacientų ratui, tai nukentėjusieji po atominių bombų sprogimo arba po gydymo radioterapija [17, 18]. Nemodifikuojami rizikos veiksniai taip pat gali didinti plaučių vėžio riziką. Duomenys dėl lyties įtakos plaučių vėžio išsivystymui gana prieštaringi, vyrai serga dažniau, tačiau tai galima susieti su didesniu rūkymo paplitimu vyrų tarpe. Pastebima, kad didesnis nerūkančių moterų sergamumas plaučių vėžiu lyginant su nerūkančiais vyrais. Taip pat diskutuojama ir dėl

12 hormonų įtakos moterims, yra duomenų, kad estrogenų receptorių pakitimai ar padidėjęs estradiolio kiekis gali didinti adenokarcinomos riziką, tačiau aiški rizika dar nenustatyta. Plaučių vėžys iš dalies yra senesnio amžiaus žmonių liga, nors neretai liga pasireiškia ir jaunesniems nei 55 m. pacientams. Didesnis amžius lemia nuolatinį telomerų trumpėjimą dėl pasikartojančių ląstelių replikacijos ciklų ir tai didina DNR pažaidos tikimybę [19]. Nemaži skirtumai stebimi ir lyginant plaučių vėžį tarp skirtingų rasių. Didžiausias sergamumas stebimas afroamerikiečių tarpe, mažesnis sergamumas stebimas ne ispanų-kaukaziečių tarpe, toliau rikiuojasi amerikos indėnai, ramiojo vandenyno salų gyventojai, ir mažiausias sergamumas nustatytas ispanų rasės gyventojams. Palyginimui jie serga daugiau nei 2 kartus rečiau už afroamerikiečius, tačiau nereiktų visko vertinti tiesiogiai, nes tarp rasių yra nemaži kultūriniai ir etniniai skirtumai, kurie gali nemažai įtakoti plaučių vėžio pasireiškimą populiacijoje [16].

Rudolfas Virchovas (Rudolf Virchow) dar 19 amžiuje aptiko leukocitus naviko viduje. Tai buvo pirmasis požymis, kad egzistuoja sąsaja tarp uždegimo ir vėžio. Tačiau tik 20 amžiaus pradžioje atsirado įrodymų, kad uždegimas turi labai svarbią rolę kai kurių navikų išsivystymo mechanizme. Tik apie 10 proc. onkologinių susirgimų lemia paveldėtos mutacijos, o likusius 90 proc. sukelia aplinkos veiksniai ir gyvensenos ypatumai. Manoma, kad iki 20 proc. vėžio atvejų išsivysto lėtinio uždegimo vietoje [20]. Jau kuris laikas patvirtinta infekcinių uždegimų rizika vėžio išsivystymo patogenezėje: persistuojanti H.pylori infekcija siejama su skrandžio vėžio išsivystymu, hepatito B (HBV) ir hepatito C (HCV) virusai didina kepenų hepatoceliulinės karcinomos riziką, Schistosoma infekcijos skatina šlapimo pūslės vėžio vystymąsi, o žmogaus papilomatomos virusas (ŽPV) didina gimdos kaklelio ar gerklų vėžio tikimybę [21, 22, 23, 24]. Kaip imuninė reakcija į įvairius organizmą žalojančius infekcinius, fiziologinius ar cheminius veiksnius, į uždegimo vietą emigruoja uždegiminės ląstelės, tokios kaip makrofagai, neutrofilai ir limfocitai. Minėtosios ląstelės išskiria signalines mažas baltymines molekules kaip chemokinai, citokinai ir augimo faktoriai, kurios kontroliuoja imuninių ląstelių migraciją bei pasiskirstymą tarp audinių [25]. Chemokinai tarpininkauja ir imuninėse reakcijose su navikinėmis ląstelėmis: gali nukreipti leukocitus į naviko mikroaplinką. Ši leukocitų migracija yra sudėtinga, nes dalyvauja daug skirtingų leukocitų pogrupių, kurie pasižymi skirtingomis savybėmis nuo naviko augimą slopinančio poveikio, iki naviko augimą skatinančio poveikio. Taigi chemokinai prisideda prie naviko augimo moduliavimo, ląstelių proliferacijos, angiogenezės vystymosi, taip apsaugodami nuo apoptozės mechanizmų, bei sudarydami geras sąlygas navikams metastazuoti regioniniu ir tolimuoju mastu [26]. Nors plaučių vėžio diagnostikos ir gydymo galimybės plečiasi, tačiau dėl vėlai paireiškiančių ligos simptomų, dažnai vėžys nustatomas jau vėlyvoje stadijoje su tikėtina bloga ligos prognoze [27]. Atsižvelgiant į naujus įrodymus, periferiniame kraujyje atsispindintis uždegimas gali būti susijęs su vėžiniu procesu ir tai gali turėti prognostinę vertę pronozuojant plaučių vėžio baigtis. Periferiniame kraujyje tiriamas neutrofilų-limfocitų santykis (NLS)

13 buvo sukurtas, kaip uždegiminis rodiklis ir jo padidėjimas siejamas blogesne prognoze. Visiems pacientams prieš numatomą vėžio gydymą yra atliekami kraujo laboratoriniai tyrimai ir šių tyrimų rezultatai, gali būti panaudojami apskaičiuoti NLS [28]. C reaktyvusis baltymas (CRB) taip pat gali turėti NLPV prognostinę vertę. Atliktuose tyrimuose teigiama, kad CRB gali būti naudingas prognozuojant ligos eigą, o CRB padidėjimas siejamas su blogesnėmis NLPV išeitimis, bei reikšmingai kinta ligai progresuojant [29, 30].

Norint geriau ištirti minėtųjų rodiklių prognostinę vertę gydant vėžį, pastaraisiais metais buvo atlikta nemažai tyrimų, vertinant prieš gydymo pradžią paimtų NLS ir CRB įtaką ligos eigai. Liqun Wang su bendraautoriais 2017 m. atliko tyrimą, kuriame tyrė 695 pacientus sergančius plaučių vėžiu. Pagal NLS suskirstė į dvi grupes: žemo NLS (NLS<6,0) aukšto NLS (NLS>6,0), į abi grupes atitinkamai pateko 501 ir 194 pacientai. Buvo tiriama pacientų 1-erių, 3-ejų ir 5-erių metų išgyvenamumas. Žemo NLS grupėje bendras išgyvenamumas atitinkamai siekė 54,7 proc., 28,9 proc., ir 20,9 proc., kai tuo metu aukšto NLS grupėje bendras išgyvenamumas atitinkamai buvo 43,6 proc., 24,6 proc. ir 17,5 proc.. Pažymėtina ir tai, kad žemo NLS grupėje išgyvenamumas dienomis buvo reikšmingai ilgesnis už aukšto NLS (819,57 d. ir 629,86 d., p=0,041) [31]. Tais pačiais 2017 m., Yu Yu su bendraautoriais atliko metaanalizę, kurioje vertino 17 tyrimų ir 7107 pacientus sergančius plaučių vėžiu. Rezultatai parodė, kad aukštas NLS rodiklis prieš gydymo pradžią, lėmė mažesnį bendrą išgyvenamumą ir prastesnę ligos prognozę [28]. 2012 m. S.Cedres su bendraautoriais atliko tyrimą, kuriame vertino 171 pacientą, sergantį IV stadijos NLPV, kuriems skiriama chemoterapija. NLS buvo vertinamas pries gydymą chemoterapija ir gydymo eigoje norint ištirti NLS prognostinę reikšmę. Rezultatai rodo, kad pacientams, kurių NLS<5 bendras išgyvenamumas siekė 11,1 mėn, o kurių NLS>5 atitinkamai 5,6 mėn. (p=0,017). Taip pat nustatyta, kad pacientams, kuriems NLS normalizavosi po vieno chemoterapijos ciklo turėjo geresnes baigis: bendras išgyvenamumas siekė 8,7 mėn. ir 4.3 mėn. atitinkamai, pacientams, kurių NLS išliko padidėjęs (p=0,01) [32]. Saoussen Bacha su bendraautoriais į tyrimą įtraukė abu rodiklius: NLS ir CRB, norėdami įvertinti jų įtaką NLPV baigtims. Tyrime dalyvavo 142 vyrai, sergantys pažengusiu NLPV. Išgyvenamumo analizė parodė, kad CRB <10mg/l ir NLS <3,87 lėmė statistiškai reikšmingai geresnes prognozes (atitinkamai p=0,015 ir p=0,049). Bendras išgyvenamumas, kai NLS>3,87 ir CRB >10mg/l buvo trumpesnė ir siekė 6,7 mėn., kai bendras išgyvenamumas turint tik vieną padidėjusį rodiklį siekė 8,8 mėn. (p=0,025) [33]. Ondrej Fiala su bendraautoriais vertino asociaciją tarp kraujo serumo CRB kiekio ir NLPV baigčių, kai buvo skirtas gydymas EGFR TKI erlotinibu. Tyrime dalyvavo 595 pacientai, kuriems nustatyta IIIB arba IV NLPV stadija. 387 pacientams nustatytas padidėjęs >10mg/l CRB kiekis, 208 pacientams nepadidėjęs CRB<10mg/l. Apskaičiuota, kad padidėjusio CRB grupėje laikas iki ligos progreso siekė 1,8 mėn., o normalaus CRB 2,8 mėn.. Bendras išgyvenamumas atitinkamai siekė 7,7 mėn. padidėjusio CRB grupėje ir 14,4 mėn. normalaus CRB grupėje (p<0,001) [34].

14

8. TYRIMO METODIKA

Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Pulmonologijos klinikoje, pritarus LSMU bioetikos centrui (protokolo Nr. BEC-MF-32), atliktas retrospektyvinis tyrimas. Į šį tyrimą įtraukti pacientai, kuriems 2016 – 2019 m. nustatytas lokaliai išplitęs ar metastazavęs plaučių vėžys ir skirtas gydymas I-os eilės chemoterapija platinos preparatų pagrindu LSMUL KK dienos chemoterapijos stacionare.

Į tyrimą įtraukti 94 pacientai, kuriems diagnozuotas lokaliai išplitęs (IIIB ir IIIC st.) arba metastazavęs (IV st.) NLPV. Dėl patikimesnių tyrimo rezultatų, į tyrimą neįtraukti pacientai sergantys kitomis onkologinėmis ligomis ir sergantys ūmiomis infekcijomis. Nesmulkių ląstelių plaučių vėžio stadija nustatyta remiantis plaučių vėžio TNM klasifikacija.

Prieš gydymo chemoterapija pradžią, pacientams atliktas bendras ir biocheminis kraujo tyrimai, kuriuose buvo vertinti uždegiminiai kraujo rodikliai (leukocitų formulė, CRB). Naudojant leukocitų formulę paskaičiuotas išvestinis neutrofilų-limfocitų santykio (NLS) rodiklis. NLS ir CRB rodikliai buvo surikiuoti į variacinę eilutę, paskaičiuota jų mediana: NLS mediana lygi 2,87, CRB mediana 18,38 mg/l. Pagal NLS medianą tiriamieji suskirstyti į 2 grupes: turintys nepadidėjusį NLS (≤2,87) ir turintys padidėjusį NLS (>2,87). Pagal CRB medianą taip pat suskirstyti į 2 grupes: turintys nepadidėjusį CRB (≤18,38) ir padidėjusį CRB (>18,38).

Duomenys surinkti naudojant Microsoft Excel 2007 programą, apdoroti ir apskaičiuoti naudojant IBM SPSS 19,0 programą. Tiriamiesiems požymiams įvertinti buvo naudota vidurkis ir mediana. Priklausomybei tarp dviejų kintamųjų tiriamųjų tarpe naudotas chi kvadrato kriterijus. Išgyvenamumui iki ligos progreso vertinti naudotas Kaplan-Meier metodas, skirtumui tarp tiriamųjų grupių įvertinti Long Rank testas. Rezultatų patikimumui patvirtinti naudotas p<0,05 reikšmingumo lygmuo.

15

9. REZULTATAI

Į tyrimą įtraukti 94 pacientai (74 vyrai ir 20 moterų), kuriems diagnozuotas lokaliai išplitęs (IIIB ir IIIC st.) arba metastazavęs (IV st.) NLPV. Pacientų demografinės, klinikinės ir morfologinės charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.

Lentelė 1. Tiriamųjų charakteristikos

Tiriamųjų skaičius N (proc.) Lytis Vyras 74 (78,7) Moteris 20 (21,3) Amžius Mediana 64 (41;77) Rūkymas Rūkorius 70 (74,4) Niekada nerūkę 24 (25,6) Histologija Adenokarcinoma 50 (53,2)

Plokščių ląstelių karcinoma 39 (41,5) Didelių ląstelių karcinoma 5 (5,3)

Stadija IIIB, IIIC 28 (29,8)

IV 66 (70,2)

Chemoterapijos schema

Cisplatina/karboplatina ir pemetreksedas 26 (27,7) Cisplatina/karboplatina ir pemetreksedas

± bevazucimabas bei palaikomasis gydymas

25 (26,6)

Cisplatina ir gemcitabinas/vinorelbinas 43 (45,7)

Nustatyta, kas NLPV dažniau serga vyrai, buvę ar esami rūkoriai, dažniausiai pasitaikantis histologinis tipas adenokarcinoma, retesnis tipas plokščių ląstelių karcinoma. IV ligos stadija nustatoma dažniau nei IIIB+IIIC, dažniausiai taikyta chemoterapijos schema buvo cisplatina + gemcitabinas/vinorelbinas, rečiau cisplatina/karboplatina + pemetreksedas ir cisplatina/karboplatina + pemetreksedas ± bevazucimabas + palaikomasis gydymas.

Pacientų, kuriems nustatytas padidėjęs ir nepadidėjęs NLS, duomenys, atsižvelgiant į lytį, rūkymą, histologinį NLPV tipą ir stadiją pateikti 2 lentelėje.

16 NLS mediana p reikšmė Nepadidėjęs Padidėjęs N Proc. N Proc. Lytis Vyras 34 45,9 40 54,1 >0,05 Moteris 13 65,0 7 35,0 Rūkymas Rūkorius 32 45,7 38 54,3 >0,05 Niekada nerūkęs 15 62,5 9 37,5 Histologija Adenokarcinoma 27 54,0 23 46,0 >0,05 Plokščių ląstelių 17 43,6 22 56,4 Didelių ląstelių 3 60,0 2 40,0

Stadija IIIB, IIIC 12 42,9 16 57,1 >0,05

IV 35 53,0 31 47,0

Padidėjęs NLS nustatytas 50 proc. tirtų pacientų (47/94). Padidėjęs NLS dažniau nustatytas vyrams, esamiems ar buvusiems rūkoriams. Atsižvelgiant į histologinį NLPV tipą padidėjęs NLS dažniau nustatytas plokščių ląstelių karcinomai, rečiau adenokarcinomai ir didelių ląstelių karcinomai. Taip pat IIIB ir IIIC stadijos pacientams padidėjęs NLS dažniau stebėtas, nei IV stadijos pacientams. Tarp amžiaus, rūkymo histologinio tipo bei stadijos statistiškai reikšmingo skirtumo ir tendencijų nestebėta (p>0,05).

Pacientų, kuriems nustatytas padidėjęs ir nepadidėjęs CRB kiekis pagal medianą, duomenys, atsižvelgiant į lytį, rūkymą, histologinį NLPV tipą ir stadiją pateikti 3 lentelėje.

Lentelė 3. CRB priklausomumas nuo sergančių NLPV charakteristikų

CRB mediana p reikšmė Nepadidėjęs Padidėjęs N N% N N% Lytis Vyras 33 44,6 41 55,4 <0,05 Moteris 14 70,0 6 30,0 Rūkymas Rūkorius 31 44,3 39 55,7 >0,05 Niekada nerūkęs 16 66,7 8 33,3 Histologija Adenokarcinoma 34 68,0 16 32,0 <0,05 Plokščių ląstelių 11 28,2 28 71,8 Didelių ląstelių 2 40,0 3 60,0

Stadija IIIB, IIIC 13 46,4 15 53,6 >0,05

17 Padidėjęs CRB kiekis nustatytas 50proc. tirtų pacientų (47/94). Padidėjęs CRB kiekis statistiškai reikšmingai dažniau nustatytas vyrų tarpe, atsižvelgiant į paciento lytį bei plokščių ląstelių karcinomos atvejais, atsižvelgiant į NLPV histologinį tipą (p<0,05). Padidėjęs CRB dažniau nustatytas rūkoriams ir IIIB+IIIC stadijos pacientams, tačiau tendencijos ir statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta (p>0,05).

Pacientų demografinių, klinikinių, morfologinių charakteristikų ir išgyvenamumo be ligos progresavimo duomenys pateikti 4 lentelėje.

Lentelė 4. Išgyvenamumo be ligos progresavimo įvertinimas tarp tiriamųjų po I-os eilės chemoterapijos.

Požymis Išgyvenamumas be ligos

progreso mediana (mėn) p reikšmė Lytis Vyras 6,1 >0,05 Moteris 7,5 Amžius ≤64 metai 7,9 >0,05 >64 metai 5,7 Rūkymas Rūkorius 6,0 <0,05 Niekada nerūkęs 8,6 Histologija Adenokarcinoma 6,5 >0,05

Plokščių ląstelių karcinoma 6,4

Didelių ląstelių karcinoma 3,9

Stadija IIIB, IIIC 7,4 >0,05

IV 6,1

Chemoterapijos schema Cisplatina/karboplatina + pemetreksedas 6,1 >0,05 Cisplatina/karboplatina + pemetreksedas

± bevazucimabas + palaikomasis

7,9

Cisplatina + gemcitabinas/vinorelbinas 6,4

Nerūkiusiųjų tarpe laiko be ligos progreso mediana 8,6 mėn (3,00-17,97), rūkorių tarpe 6,0 mėn. (0,97-16,53). Analizuojant rūkymo įtaką ligos progresui, gautas statistiškai reikšmingai trumpesnis laikas iki ligos progreso rūkančiųjų grupėje: 6,03±0,37 mėn. (95 proc. PI 5,30-6,76) ir 8,60±1,29 (95 proc. PI 6,08-11,12) (p<0,05) (1 paveikslas).

18 Vyrų tarpe laiko be ligos progreso mediana 6,1 mėn (0,97-15,53), moterų tarpe 7,5mėn (4,20-19,97). Išanalizavus duomenis pastebėta tendencija dėl trumpesnio laiko iki ligos progreso vyrų tarpe: 6,10±0,29 (95 proc. PI 5,54-6,66), moterų: 7,53±1,38 (95 proc. PI 4,84-10,23) (p>0,05) (2 paveikslas). Skirtingose amžiaus, histologijos, stadijos bei chemoterapijos schemos grupėse laikas iki ligos progreso nebuvo statistiškai reikšmingas, tendencijų nestebėta (p>0,05).

Paveikslas 1. Rūkančiųjų ir niekada nerūkiusiųjų gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybės palyginimas Kaplan-Meier kreivėse (p<0,05).

Paveikslas 2. Vyrų ir moterų be ligos progresavimo prognozės tikimybės palyginimas Kaplan-Meier kreivėse (p>0,05).

19 Pacientų su nepadidėjusiu ir su padidėjusiu NLS išgyvenamumo be ligos progresavimo duomenys pateikti 3 paveiksle.

Paveikslas 3. Tiriamųjų su nepadidėjusiu ir padidėjusiu NLS gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybės palyginimas Kaplan-Meier kreivėse (p<0,05).

Išanalizavus tiriamųjų, sergančių NLPV, su nepadidėjusiu ir padidėjusiu NLS gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybę Kaplan-Meier kreivėse, nustatyta, kad NLS padidėjimas, statistiškai reikšmingai susijęs su trumpesne gyvenimo be ligos progreso trukme. Pacientams su padidėjusiu NLS, vidutinė gyvenimo trukmė be ligos progresavimo nustatyta 5,63±0,60 mėn. (PI 95 proc. 4,46-6,80), kai pacientų su nepadidėjusiu NLS siekė 7,83±1,26 mėn. (95 proc. PI 5,37-10,29) (p<0,05).

Pacientų su nepadidėjusiu ir su padidėjusiu CRB išgyvenamumo be ligos progresavimo duomenys pateikti 4 paveiksle.

Paveikslas 4. Tiriamųjų su nepadidėjusiu ir padidėjusiu CRB gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybės palyginimas Kaplan-Meier kreivėse (p<0,05).

20 Išanalizavus tiriamųjų, sergančių NLPV, su nepadidėjusiu ir padidėjusiu CRB gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybę Kaplan-Meier kreivėse, nustatyta, kad CRB padidėjimas, statistiškai reikšmingai susijęs su trumpesne gyvenimo be ligos progreso trukme. Pacientams su padidėjusiu CRB, vidutinė gyvenimo trukmė be ligos progresavimo nustatyta 5,63±0,69 mėn. (95 proc. PI 4,29-6,97), kai pacientų su nepadidėjusiu CRB siekė 7,83±1,25 mėn. (95 proc. PI 5,37-10,29) (p<0,05).

Pacientams, kuriems nustatytas padidėjęs NLS ir CRB sujungti į vieną grupę ir palyginti su pacientais, kuriems nenustatas nei NLS, nei CRB padidėjimas arba nustatytas tik vienas (CRB arba NLS) padidėjimas. Abiejų grupių išgyvenamumo duomenys palyginti 5 paveiksle.

Paveikslas 5. Tiriamųjų kai tiek NLS, tiek CRB rodikliai padidėję gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybės palyginimas Kaplan-Meier kreivėse su tirimaisiais, kurių abu rodikliai nepadidėję arba padidėjęs tik vienas iš jų (p<0,05).

21 Išanalizavus tiriamųjų, sergančių NLPV, kai abu NLS ir CRB rodikliai yra padidėję gyvenimo be ligos progresavimo prognozės tikimybę Kaplan-Meier kreivėse, nustatyta statistiškai reikšmingas skirtumas, kad abiejų (NLS ir CRB) rodiklių padidėjimas, susijęs su trumpesne gyvenimo be ligos progreso trukme. Pacientams su abejais padidėjusiais rodikliais vidutinė gyvenimo trukmė be ligos progresavimo nustatyta 5,10±0,80 mėn. (95 proc. PI 3,54-6,66), kai pacientų tik su vienu padidėjusiu rodikliu (NLS arba CRB) arba abejais nepadidėjusiais rodikliais siekė 7,70±1,21 mėn. (95 proc. PI 5,33-10,08) (p<0,05).

22

10. REZULTATŲ APTARIMAS

Mūsų atlikto retrospektyvinio tyrimo metu nustatyta, kad išplitęs NLPV dažniau nustatytas vyrams nei moterims, šiuo metu rūkantiems ar rūkiusiems praeityje, nei, kad niekada nerūkiusiems. Dažniausios histologinės formos adenokarcinoma bei plokščių ląstelių karcinoma. Katsuhiko Shimizu su bendraautoriais 2015m. atlikto tyrimo metu taip pat nustatė, kad NLPV dažniau nustatytas vyrams, aktyviai rūkantiems ar rūkiusiems praeityje, o dažniausias NLPV histologinis tipas buvo adenokarcinoma [35].

Seung Jun Lee su bendraautoriais 2014m. atliktame tyrime vertino sąsajas tarp rūkymo ir mirtingumo sergant NLPV. Tyrimo dalyvavo 313 pacientų, kurie buvo suskirstyti į dvi grupes: šiuo metu rūkantys ar rūkę praeityje ir niekada nerūkusius. Nustatyta, kad išgyvenamumo trukmės mediana tarp niekada nerūkiusių buvo statistiškai reikšmingai didesnė. Bendras 12, 24 ir 60 mėnesių išgyvenamumas taip pat statistiškai reikšmingai didesnis buvo nerūkiusiųjų tarpe [36]. Mūsų atliktame tyrime išannalizavus rūkymo įtaką ligos progresui, rūkančiųjų grupėje gautas statistiškai reikšmingai trumpesnis laikas iki ligos progreso.

Liqun Wang su bendraautoriais 2017m. atliktame tyrime vertino NLS vertę, prognozuojant pacientų išgyvenamumą sergant plaučių vėžiu. Nustatyta, kad turintys žemą NLS turėjo geresnius 1-erių, 3-ejų bei 5-erių išgyvenamumą lygint su aukšto NLS grupe. Taip pat nustatytas ir statistiškai reikšmingai didesnis bendras išgyvenamumas dienomis žemo NLS grupėje lyginant su aukšto NLS grupe [31]. Mūsų tyrime analizavome NLS vertę, prognozuojant laiką iki ligos progresavimo. Nustatėme, kad pacientų su nepadidėjusiu NLS laikas iki tikėtino ligos progreso statistiškai reikšmingai ilgesnis lyginant su padidėjusio NLS grupe (p<0,05).

Saoussen Bacha su bendraautoriais 2017m. atliktame tyrime tyrime vertino CRB ir NLS rodiklius ir jų įtaką ligos baigtims sergant pažengusiu NLPV ir taikant chemoterapinį gydymą. Išgyvenamumo analizė parodė, kad esant nepadidėjusiems NLS ir CRB rodikliams išgyvenamumas buvo statistiškai reikšmingai ilgesnis lyginant su grupe, kuri turi vieną (NLS arba CRB) padidėjusį rodiklį [33]. Mūsų atlikto tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas, kad NLS ir CRB rodikliams esant nepadidėjusiems arba padidėjusiam tik vienam iš jų vidutinė gyvenimo trukmė be ligos progreso yra ilgesnė lyginant su tiriamųjų grupe, kurioje yra padidėję abu (NLS ir CRB) rodikliai.

Ondrej Fiala su bendraautoriais 2015m. atliktame tyrime vertino asociacijas tarp serumo CRB kiekio ir išplitusio NLPV baigčių, kai buvo skirtas gydymas EGFR TKI erlotinibu. Nustatyta, kad padidėjusio CRB grupėje laikas iki ligos progreso ir bendras išgyvenamumas buvo statistiškai

23 reikšmingai mažesni lyginant su nepadidėjusiu CRB grupe [34]. Mūsų atlikto tyrimo metu taip pat nustatyta, kad padidėjusio CRB grupėje laikas iki tikėtino ligos progreso statistiškai reikšmingai trumpesnis lyginant su nepadidėjusio CRB grupe.

24

11. IŠVADOS

1.Tiek NLS tiek CRB padidėjimas sergant išplitusiu NLPV buvo dažniau nustatomas esant plokščių ląstelių karcinomai bei IIIB ir IIIC stadijos pacientams.

2. Sergant išplitusiu NLPV ir nustačius NLS padidėjimą gyvenimo trukmė be ligos progresavimo buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė nei turinčių nepadidėjusį NLS.

3.Sergant išplitusiu NLPV ir nustačius CRB padidėjimą gyvenimo trukmė be ligos progresavimo buvo statistiškai reikšmingai trumpesnė nei turinčių nepadidėjusį CRB.

25

12. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Knight SB, Crosbie PA, Balata H, Chudziak J, Hussell T, Dive C. Progress and prospects of early detection in lung cancer. Open Biol. 2017;

2. Augustė Kačėnienė, Agnė Krilavičiūtė, Irena Lapašinskaitė, Julija Meiluvienė, Jevgenij Obžigailov, Kristina Rotkevič, Audronė Stankevič, Ieva Vincerževskienė EZ. Vėžys Lietuvoje 2012 metais. 2012;1–4.

3. American Cancer Society. Lung Cancer ( Non-Small Cell ) What is non-small cell lung cancer ? Am Cancer Soc. 2016;

4. Mao Y, Yang D, He J, Krasna MJ. Epidemiology of Lung Cancer. Surgical Oncology Clinics of North America. 2016.

5. Torre LA, Siegel RL, Jemal A. Lung cancer statistics. Adv Exp Med Biol. 2016;

6. Bareschino MA, Schettino C, Rossi A, Maione P, Sacco PC, Zeppa R, et al. Treatment of advanced non small cell lung cancer. Journal of Thoracic Disease. 2011.

7. Krech R l., Davis J, Walsh D, Curtis EB. Symptoms of lung cancer. Palliat Med. 1992;

8. Teker F, Yucel I, Demirag G, Yilmaz B, Ekiz K, Kemal Y, et al. Elevated Serum Neutrophil to Lymphocyte and Platelet to Lymphocyte Ratios Could be Useful in Lung Cancer Diagnosis. Asian Pacific J Cancer Prev. 2014;

9. Schrijvers D. Cancer epidemiology. In: ESMO Handbook of Cancer in the Senior Patient. 2010. 10. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J Clin. 2019;

11. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A, Nicholson AG. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Fourth edition. WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. 2015.

12. Zappa C, Mousa SA. Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances. Transl Lung Cancer Res. 2016;

13. Brierley J. The evolving TNM cancer staging system: An essential component of cancer care. CMAJ. 2006.

26 15. Iwano S, Ito R, Umakoshi H, Ito S, Naganawa S. Evaluation of lung cancer by enhanced

dual-energy CT: Association between three-dimensional iodine concentration and tumour differentiation. Br J Radiol. 2015;

16. de Groot P, Munden RF. Lung Cancer Epidemiology, Risk Factors, and Prevention. Radiologic Clinics of North America. 2012.

17. Ridge CA, McErlean AM, Ginsberg MS. Epidemiology of lung cancer. Semin Intervent Radiol

[Internet]. 2013;30(2):93–8. Available from:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24436524%0Ahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/PMC 3709917/

18. Malhotra J, Malvezzi M, Negri E, La Vecchia C, Boffetta P. Risk factors for lung cancer worldwide. Eur Respir J. 2016;

19. Patricia M. de Groot, Carol C. Wu, Brett W. Carter RFM. The epidemiology of lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2018;1982(7):272–84.

20. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, Inflammation, and Cancer. Cell. 2010.

21. Enroth H, Engstrand L. Helicobacter pylori. In: International Encyclopedia of Public Health. 2016.

22. El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2012;

23. Maffezzini M, Campodonico F. Bladder cancer. In: ESMO Handbook of Cancer in the Senior Patient. 2010.

24. Sales KJ. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. In: Cancer and Inflammation Mechanisms: Chemical, Biological, and Clinical Aspects. 2014.

25. B. Vendramini-Costa D, E. Carvalho J. Molecular Link Mechanisms between Inflammation and Cancer. Curr Pharm Des. 2012;

26. Chow MT, Luster AD. Chemokines in Cancer Disclosure of Potential Conflicts of Interest CME Staff Planners’ Disclosures Learning Objectives. Cancer Immunol Res. 2014;

27. Walter FM, Rubin G, Bankhead C, Morris HC, Hall N, Mills K, et al. Symptoms and other factors associated with time to diagnosis and stage of lung cancer: a prospective cohort study. Br J Cancer. 2015;

27 28. Yu Y, Qian L, Cui J. Value of neutrophil-to-lymphocyte ratio for predicting lung cancer

prognosis: A meta-analysis of 7,219 patients. Mol Clin Oncol. 2017;

29. Badovinac S, Korsic M, Mursic D, Samarzija M, Cucevic B, Roglic M, et al. Cancer-related inflammation as predicting tool for treatment outcome in locally advanced and metastatic non-small cell lung cancer. J Thorac Dis. 2016;

30. Jing X, Huang C, Zhou H, Li C, Fan L, Chen J, et al. Association between serum C-reactive protein value and prognosis of patients with non-small cell lung cancer: A meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;

31. Wang L, Liang D, Xu X, Jin J, Li S, Tian G, et al. The prognostic value of neutrophil to lymphocyte and platelet to lymphocyte ratios for patients with lung cancer. Oncol Lett. 2017; 32. Cedrés S, Torrejon D, Martínez A, Martinez P, Navarro A, Zamora E, et al. Neutrophil to

lymphocyte ratio (NLR) as an indicator of poor prognosis in stage IV non-small cell lung cancer. Clin Transl Oncol. 2012;

33. Bacha S, Sghaier A, Habibech S, Cheikhrouhou S, Racil H, Chaouch N, et al. Combined C-reactive protein and Neutrophil to Lymphocyte ratio use predict survival in non-small-cell lung cancer. Tunisie Medicale. 2017;

34. Fiala O, Pesek M, Finek J, Topolcan O, Racek J, Minarik M, et al. High serum level of C-reactive protein is associated with worse outcome of patients with advanced-stage NSCLC treated with erlotinib. Tumor Biol. 2015;

35. Shimizu K, Okita R, Saisho S, Maeda A, Nojima Y, Nakata M. Preoperative neutrophil/lymphocyte ratio and prognostic nutritional index predict survival in patients with non-small cell lung cancer. World J Surg Oncol. 2015;

36. Lee SJ, Lee J, Park YS, Lee CH, Lee SM, Yim JJ, et al. Impact of smoking on mortality of patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2014;