1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
UNĖ KRASAUSKAITĖ
LĖTINĖS INKSTŲ LIGOS PROGRESAVIMO RIZIKOS IR
ŠEIMOS GYDYTOJO DARBE DAŽNIAUSIAI SUTINKAMŲ
KLINIKINIŲ BŪKLIŲ SĄSAJOS
MEDICINOS VIENTISŲJŲ STUDIJŲ MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
DARBO VADOVAS DOC. DR. GEDIMINAS URBONAS KAUNAS, 2020
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. ĮVADAS ... 7
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9
9.1. Lėtinė inkstų liga ... 9
9.1.1. Apibrėžimas ir paplitimas ... 9
9.1.2. Patogenezė ... 10
9.1.3. Diagnostika ... 10
9.1.4. Progresavimo apibūdinimas, nustatymas ir prognozavimas ... 12
9.1.5. Progresavimo rizika ir su ja susiję veiksniai ... 12
9.2. Apibendrinimas ... 15
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 16
10.1. Tiriamųjų atranka ... 16 10.2. Tyrimo metodika ... 17 10.3. Statistinė analizė ... 18 11. REZULTATAI ... 18 12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24 13. IŠVADOS ... 26 14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 27 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 28
3
1. SANTRAUKA
Autorius: Unė Krasauskaitė
Darbo pavadinimas: Lėtinės inkstų ligos (LIL) progresavimo rizikos ir šeimos gydytojo darbe dažniausiai sutinkamų klinikinių būklių sąsajos
Tyrimo tikslas: Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir šeimos gydytojo darbe dažniausiai sutinkamų klinikinių būklių sąsajas.
Uždaviniai: Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir arterinės hipertenzijos (AH), cukrinio diabeto (CD), nutukimo, metabolinio sindromo bei širdies ir kraujagyslų ligų (ŠKL) rizikos sąsajas.
Metodai ir tyrimo dalyviai: Tyrime dalyvavo 199 pacientai, kurie buvo tirti, pasitelkiant EUROASPIRE V pirminės profilaktikos dalį. Kiekvienas pacientas buvo apklaustas, naudojant standartizuotus klausimynus, įtraukiant socialdemografinius duomenis, gyvenimo būdo rizikos veiksnius, ligos istoriją. Pagal specialius kriterijus įvertinta ŠKL rizika bei metabolinio sindromo diagnozė. Nustatyti pacientai, kurie buvo nutukę, įvertintas sergamumas AH ir CD. Tirti pacientai sugrupuoti į labai mažos / mažos bei vidutinės / didelės rizikos pagal LIL progresavimo riziką ir nustatytos sąsajos su AH, CD, metaboliniu sindromu, nutukimu bei ŠKL rizika.
Rezultatai: Asmenims, vyresniems nei 60 metų, vidutinė ir didelė LIL progresavimo rizika nustatyta 3 kartus dažniau, lyginant su jaunesniais nei 60 metų (atitinkamai 20,2% ir 6,7%, p=0,005). Vidutinė ir didelė LIL progresavimo rizika sergantiems CD buvo daugiau nei dukart didesnė, lyginant su nesergančiais CD (atitinkamai 22,6% ir 9,6%, p=0,016). Nutukusiems tiriamiesiems vidutinė ir didelė LIL progresavimo rizika nustatyta keturis kartus dažniau nei tiems, kurie nebuvo nutukę (atitinkamai 21% ir 5,1%, p=0,010). Vidutinė ir didelė LIL progresavimo rizika buvo 17,5 karto didesnė respondentams, kurių rizika susirgti ŠKL buvo didelė, lyginant su tais, kurių ŠKL rizika buvo maža (atitinkamai 21% ir 1,2%, p < 0,0001). Reikšmingų sąsajų tarp lyties, sergamumo AH bei metaboliniu sindromu ir LIL progresavimo rizikos nenustatyta.
Išvados: AH ir metabolinis sindromas nebuvo reikšmingi veiksniai, lemiantys lėtinės inkstų ligos progresavimo rizikos didėjimą. LIL progresavimo rizikos didėjimo skirtumas tarp sergančių ir nesergančių CD buvo reikšmingas. Nustatyta reikšminga priklausomybė tarp LIL progresavimo rizikos didėjimo ir nutukimo. Rastas stiprus tiesioginis ryšys tarp LIL progresavimo rizikos bei ŠKL rizikos.
4
2. SUMMARY
Author: Unė Krasauskaitė
Title: The link between chronic kidney disease (CKD) progression risk and clinical conditions most frequently encountered in family physician’s practice.
Aim of the study: To investigate CKD progression risk links with clinical conditions frequently encountered in family physician’s practice.
Objectives: To investigate the link between CKD and arterial hypertension, diabetes mellitus (DM), obesity, metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease (CVD).
Material and methods: Data were collected as the part of EUROASPIRE V survey. Adults without a documented CVD who had been prescribed antihypertensive medicines and/or lipid-lowering medicines and/or treatment for diabetes were eligible for the survey. Data were collected through the review of medical records, patients’ interview, physical examination, and laboratory tests. The risk of CHD and the diagnosis of metabolic syndrome were assessed according to the special criteria. Obese patients were identified and the incidence of arterial hypertension and diabetes was assessed. The patients were classified as very low / low and moderate / high risk according to the risk of progression of CKD and its associations with arterial hypertension, diabetes mellitus, metabolic syndrome, obesity and cardiovascular risk were identified.
Results: Moderate to high chronic kidney disease progression (CKD) risk was three times more likely to develop for older patients compared to those, who were younger than 65 years old, 20,2% and 6,7% respectively (p=0,005). High CKD progression risk was more than twice the incidence among those with diabetes compared to those without, 22,6% and 9,6% respectively (p=0,016). Obesity was multiplicatively associated with CKD progression risk, it was 4 times higher for obesed patients, compared to those who body mass index was lower than 30 kg/m2 (21% and 5,1% respectively) (p=0,010). Respondents who had high risk of cardiovascular disease (CVD) were 17,5 times more likely to develop moderate to high risk of CKD progression, compared to those who had low CVD, risk 21% and 1,2% respectively (p < 0,0001). Significant links between sex, hypertension, metabolic syndrome and CKD progression risk were not found.
Conclusions: Significant links between arterial hypertension, metabolic syndrome and CKD progression risk were not found in this study. CKD progression risk was significally associated with with diabetes and obesity. A strong link between progression risk of CKD and cardiovascular disease was also found.
5
3.
PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovui doc. dr. Gediminui Urbonui už skirtą laiką ir pagalbą, ruošiant baigiamąjį magistro darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo. Baigiamasis magistrinis darbas nebuvo remtas.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
2016 m. rugsėjo 8 d. Lietuvos bioetikos komitetas pritarė mokslinio – tiriamojo darbo vykdymui. Leidimo numeris: Nr. L-16-06/1.
6
6. SANTRUMPOS
IFN Inkstų funkcijos nepakankamumas LIL Lėtinė inkstų liga
AH Arterinė hipertenzija CD Cukrinis diabetas
ŠKL Širdies ir kraujagyslių ligos AEG Albumino ekskrecijos greitis
KDIGO Inkstų liga: globalus baigčių gerinimas (angl. Kidney Disease: Improving Global
Outcomes)
aGFG Apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis
CKD-EPI LIL epidemiologinis bendradarbiavimas (angl. Epidemiology Collaboration) A/K santykis Albumino ir kreatinino santykis
AKS Arterinis kraujo spaudimas KMI Kūno masės indeksas
GIN Galutinis inkstų nepakankamumas PSO Pasaulio Sveikatos Organizacija DTL Didelio tankio lipoproteinai TGC Trigliceridai
7
7. ĮVADAS
Literatūros duomenimis, LIL serga kas dešimtas suaugusysis [1]. Tai yra svarbi ir dažnai sutinkama būklė, tačiau jai skiriama per mažai dėmesio. Šeimos gydytojai pirmieji susiduria su pacientais, kurie turi didžiausią riziką susirgti LIL, ir gali ją nustatyti. Šie žmonės (vyresnio amžiaus, sergantys lėtinėmis ligomis, turintys antsvorio ar nutukę) sudaro didžiąją dalį pacientų, kurie nuolat lankosi ir yra stebimi šeimos gydytojo. Tačiau jie dažniausiai serga ankstyvos stadijos LIL, o ji paprastai būna besimptomė, tad yra nediagnozuojama ir negydoma [2]. Be to, nors ir yra įrodyta, jog ankstyvas nefrologų ir šeimos gydytojų bendradarbiavimas pagerina galimybes išgyventi be pakaitinės inkstų terapijos, dauguma pacientų, sergančių vėlyvos stadijos LIL, nėra prižiūrimi nefrologų [3]. Cukrinis diabetas, arterinė hipertenzija ir nutukimas yra pagrindiniai LIL rizikos veiksniai, todėl jie turi būti atidžiai kontroliuojami, o pacientai, sergantys šiomis ligomis, atidžiai stebimi dėl galimo inkstų pažeidimo. KDIGO (angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes) rekomenduoja, diagnozuojant LIL, nustatyti albuminurijos lygį bei apskaičiuoti glomerulų filtracijos greitį. Kitas žingsnis – nustatyti ligos etiologiją, tam dažniausiai pakanka anamnezės. Nepriklausomai nuo inkstų pažeidimo priežasties šeimos gydytojai gali stipriai prisidėti prie lėtinės inkstų ligos progresavimo lėtinimo [4]. Jų pagrindinė užduotis yra laiku pastebėti LIL rizikos veiksnius ir juos koreguoti, taip pat suprasti ankstyvos LIL diagnostikos svarbą, išmanyti sergančiųjų stebėjimo bei gydymo metodus, žinoti LIL progresavimo lėtinimo būdus ir laiku nukreipti pacientą nefrologo konsultacijai. Kadangi LIL dažniausiai išsivysto jau sergantiems kitomis lėtinėmis ligomis, svarbu turėti holistinį, į pacientą orientuotą, požiūrį. Tinkama šeimos gydytojo kompetencija, identifikuojant LIL rizikos veiksnių turinčius pacientus, savalaikis LIL diagnozavimas ir bendradarbiavimas su nefrologu padėtų pagerinti pacientų, sergančių ne tik LIL, bet ir cukriniu diabetu, arterine hipertenzija, širdies ir kraujagyslių ligomis, išgyvenamumą bei sulėtinti šių ligų progresavimą [2]. Šiame magistriniame darbe nagrinėtos dažniausiai šeimos gydytojo praktikoje pasitaikančių inkstų pažeidimo veiksnių sąsajos su LIL progresavimo rizika.
8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Nustatyti lėtinės inkstų ligos progresavimo rizikos ir šeimos gydytojo darbe dažniausiai sutinkamų klinikinių būklių sąsajas.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir arterinės hipertenzijos sąsajas. 2. Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir cukrinio diabeto sąsajas. 3. Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir nutukimo sąsajas.
4. Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir metabolinio sindromo sąsajas.
5. Nustatyti LIL progresavimo rizikos ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos sąsajas.
9
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Lėtinė inkstų liga
9.1.1. Apibrėžimas ir paplitimas
2013 metų KDIGO gairėse LIL apibrėžiama kaip inkstų funkcijos ar struktūros pokyčiai, trunkantys ne trumpiau nei 3 mėnesius ir turintys įtakos sveikatos būklei [5].
1 pav. LIL kriterijai (bet kuris iš išvardytų, trunkantis ilgiau nei 3 mėnesius) (KDIGO, 2013 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney disease)
KDIGO (angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes) – tai pasaulinė ne pelno siekianti ekspertų organizacija, kurianti ir įgyvendinanti įrodymais pagrįstas klinikines inkstų ligos diagnostikos bei gydymo rekomendacijas. Šios gairės suteikia specialistams galimybę jomis remtis priimant sprendimus, susijusius su konkrečiu pacientu [5].
Lėtinė inkstų liga yra bendras terminas apimantis visas lėtines inkstų ligas, kurios pakeičia inkstų struktūrą bei sutrikdo funkciją, o galiausiai lemia lėtinį inkstų nepakankamumą ir labai pablogėjusią išgyvenamumo prognozę [6,7]. LIL – visuotinė visuomenės sveikatos problema, ja serga didelė dalis suaugusiųjų populiacijos [8,9]. LIL pasireiškia kas dešimtam žmogui ir tai yra milijonų priešlaikinių mirčių priežastis visame pasaulyje [1]. 2016 metais Oksfordo universitete, Jungtinėje Karalystėje, atliktoje metaanalizėje nustatyta, jog LIL paplitimo vidurkis pasaulyje yra 13% [10].
10 9.1.2. Patogenezė
Inkstų pažeidimas gali išsivystyti kaip daugelio ligų pasekmė ir pasireikšti įvairiai: nuo besimptomės proteinurijos iki inkstų funkcijos nepakankamumo (IFN), gydomo pakaitine terapija. Pažeidimo dydis priklauso nuo ligos, sukėlusios inkstų pažeidimą, aktyvumo ir inkstų atsako į pažeidimą. Inkstai geba prisitaikyti prie žalos, padidindami filtracijos greitį nepažeistuose nefronuose. Šis procesas vadinamas adaptacine hiperfiltracija. Dėl to pacientams su pradinės stadijos inkstų funkcijos nepakankamumu dažnai nustatoma normali arba beveik normali serumo kreatinino koncentracija. Kiti homeostaziniai mechanizmai, dažniausiai vykstantys inkstų kanalėliuose, leidžia organizmui palaikyti normalią natrio, kalio, kalcio ir fosforo koncentraciją kraujyje bei bendrą organizmo vandens kiekį [11]. Adaptacinė hiperfiltracija, nors iš pradžių naudinga, vėliau lemia ilgalaikę nefronų glomerulų pažaidą. Dėl to atsiranda progresuojantis IFN ir proteinurija, o ji laikoma lėtinės inkstų ligos žymeniu [12]. Hiperfiltracijos, kaip patofiziologinio mechanizmo, teoriją pagrindžia ir apskaičiuotasis glomerulų filtracijos greitis (aGFG) [11]. Jo padidėjimas siejamas su veiksniais, lemiančiais LIL progresavimą: nutukimu, šeimine anamneze bei galutiniu inkstų nepakankamumu (GIN) [13]. Ne visiems asmenims LIL progresuoja. Yra tyrimų, rodančių greitą lėtinės inkstų ligos progresavimą, tačiau kiti tyrimai aprašo stabilią jos eigą [14-16]. LIL progresavimas priklauso nuo priežastinės ligos, gretutinių ligų, gydymo, socioekonominio statuso, individualių genetinių savybių, rasės ir kt. [11].
9.1.3. Diagnostika
Tam, kad būtų galima nagrinėti LIL kriterijus, reikia prisiminti, kad inkstų funkcijos šlapimo tyrimas neparodo. Radus pakitimus šlapimo tyrime, galime nustatyti inkstų pažeidimą, jo pobūdį ir nuspėti, kuriame inkstų struktūriniame vienete jis galimas [6]. Tiriant dėl LIL, pirmiausia įvertinama, ar liga lėtinė (trunkanti ilgiau nei 3 mėnesius), ir nustatoma priežastis (šeiminė, medikamentinė anamnezė, laboratorinių bei vaizdinių tyrimų duomenys, histologinė diagnozė). Tuomet nustatoma albuminurija ir apskaičiuojamas GFG [5].
11 9.1.3.1. Albuminurija
Skirtingai nuo proteinurijos, kuri rodo padidėjusį baltymo kiekį šlapime (normalus baltymo išskyrimas < 150 mg/p.), albuminurija yra apibūdinama kaip patologinis albumino praradimas. Albuminas yra plazmos baltymo tipas, normaliai šlapime randamas labai mažais kiekiais. Albuminurija - subklinikinė būklė, atspindinti struktūrinį inkstų pažeidimą. Tai dažnas, nors ir ne universalus, radinys LIL sergantiems pacientams, taip pat vienas pagrindinių glomerulų pažeidimą atspindinčių žymenų, randamas prieš padidėjant serumo kreatinino koncentracijai ir sumažėjant aGFG [17]. Svarbu paminėti, kad albuminurija turi išlikti, kartojant tyrimus, kitaip tariant, turi būti nuolatinė [6]. Ji skirstoma į 3 lygius pagal dydį: normali arba šiek tiek padidėjusi – A1 kategorija (<3 mg/mmol), vidutiniškai padidėjusi – A2 kategorija (3-30mg/mmol) ir labai padidėjusi – A3 kategorija (>30 mg/mmol) ir nustatoma, tiriant albumino (A) ir kreatinino (K) santykį (A/K santykis) šlapime. Kiti nustatymo būdai: šlapimo baltymo ir kreatinino santykio nustatymas, šlapimo tyrimas reagentų juostelėmis, automatiniu būdu nustatant bendrą baltymo kiekį, šlapimo tyrimas reagentų juostelėmis, rankiniu būdu nustatant bendrą baltymo kiekį [5]. Albuminurija, kuri tęsiasi ilgiau nei 3 mėnesius, laikoma inkstų pažeidimo rodikliu [9].
A/K santykis rytiniame šlapime tapo ,,auksiniu standartu” dėl nepatogumo rinkti paros šlapimą [18]. Jo nustatymas dažniausiai atliekamas ligoninių laboratorijose. Nors nustatyta, jog kiekybinis atsitiktinio A/K santykio matavimas koreliuoja su baltymo surinktame paros šlapime nustatymu, greitųjų A/K santykio testų pranašumas tas, kad jiems gali būti naudojami atsitiktiniai šlapimo mėginiai. Pusiau kiekybinis vietoje matuojamo A/K santykio tyrimas gali padėti dažniau aptikti reikšmingą albuminuriją ir sumažinti į laboratoriją siunčiamų mėginių kiekį [19].
9.1.3.2. Glomerulų filtracijos greitis
Geriausias rodiklis inkstų funkcijai nustatyti yra glomerulų filtracijos greitis (GFG), tinkantis tiek sveikiems, tiek pažeistiems inkstams [6]. Normalus GFG suagusiesiems ≥ 90 ml/min./1,73 m2. Kasdienėje praktikoje KDIGO gairės rekomenduoja tirti kreatinino koncentraciją serume ir apskaičiuoti GFG, naudojant CKD – EPI formulę [5].
12 9.1.4. Progresavimo apibūdinimas, nustatymas ir prognozavimas
2013 metų KDIGO gairėse rekomenduojama GFG ir albuminuriją LIL sergantiems pacientams tirti bent kartą per metus. Svarbu prisiminti, kad dažnai pasitaikantys nežymūs GFG svyravimai nebūtinai susiję su IFN progresavimu. LIL laikoma progresuojančia, kai nustatomas bent vienas iš šių veiksnių: GFG sumažėjimas, vertinamas pagal lygius (neabejotinas aGFG sumažėjimas – tai sumažėjimas daugiau kaip 25% nuo pradinio lygmens), nuolatinis aGFG mažėjimas daugiau kaip 5 ml/min./1,73 m2 per metus (rodo greitą progresavimą). Kuo daugiau atliekama kreatinino koncentracijos serume tyrimų ir kuo ilgiau stebimi pacientai, tuo didesnis progresavimo vertinimo patikimumas [5].
9.1.5. Progresavimo rizika ir su ja susiję veiksniai
Prognozės numatymui būtina nustatyti veiksnius, susijusius su LIL progresavimu, t.y.: LIL priežastis, aGFG ir albuminurijos lygį, amžių, lytį, arterinio kraujo spaudimo padidėjimą, hiperglikemiją, nutukimą, metabolinį sindromą, buvusias ar esamas kardiovaskulines ligas ir kt. [5].
9.1.5.1. Amžius
Amžius yra priskiriamas prie su LIL progresavimo rizika susijusių veiksnių [5]. LIL paplitimas tarp vyresnio amžiaus asmenų daug didesnis nei tarp jaunesnių. McIntyre ir kiti Jungtinėje Karalystėje nustatė, kad aGFG reikšmingai mažesnis pacientų, kuriems daugiau nei 75 m., lyginant su jaunesniais tiriamaisiais, taip pat žymiai daugiau vyresnių pacientų buvo nustatyta 3b ir sunkesnė LIL stadija [20]. Albuminurijos paplitimas buvo panašus, tačiau didelė albuminurija buvo dažnesnė pacientams virš 75 m. NHANES III tyrime nustatyta, kad tarp asmenų, jaunesnių nei 39 m., LIL paplitimas buvo 0,2%, o tarp 70 m. amžiaus ir vyresnių asmenų LIL paplitimas išaugo iki 24,9% [21]. Bongard ir kiti, atlikę LIL rizikos veiksnių analizę Prancūzijoje, nustatė, kad vyresnis amžius bei AH yra su LIL reikšmingai ir nepriklausomai susiję veiksniai [22].
13 9.1.5.2. Lytis
Hisayamos kohortiniame tyrime, vykdytame tris dešimtmečius nuo 1961 m., paaiškėjo, jog LIL paplitimas tarp Japonijos bendrosios populiacijos vyrų daug didesnis nei tarp moterų [23]. O Jungtinėje Karalystėje atlikto tyrimo duomenimis, išanalizavus šeimos gydytojų pateiktus duomenis, nustatyta, kad vyrų, sergančių LIL buvo beveik 3 kartus mažiau nei moterų. Remiantis literatūra, galima teigti, kad įvairiose šalyse lyčių pasiskirstymas pagal sergamumą LIL yra skirtingas, tačiau, stebima tendencija, jog LIL labiau paplitusi tarp moterų, bet vyrams dažniau išsivysto galutinis inkstų funkcijos nepakankamumas [24].
9.1.5.3. Arterinė hipertenzija
AH ir LIL sieja glaudus tiesioginis priežastinis ryšys. AKS paprastai didėja, blogėjant inkstų funkcijai, o nuolatinis AKS padidėjimas greitina LIL progresavimą [25]. Remiantis literatūra, Jungtinėse Amerikos Valstijose AH serga apie 30%, o LIL 15% žmonių [26]. Lėtinio inkstų nepakankamumo kohortiniame tyrime (angl. Chronic Renal Insufficiency Cohort), kuriame dalyvavo 3612 suaugusiųjų, AH paplitimas tarp tiriamųjų buvo 86%, palyginus su 29% paplitimu bendroje populiacijoje [25]. Taip pat AH paplitimo dažnis didėja, o AKS tampa sunkiau kontroliuojamas, progresuojant LIL [27]. Atliekant didelės apimties sveikatos registro patikros tyrimą Japonijoje, Tozawa ir kiti nustatė, kad asmenims, kurių vidutinis AKS 180/100 mmHg, 15 kartų didesnė rizika išsivystyti GIN nei tiems, kurių vidutinis AKS 110/70 mmHg [28]. LIL ir AH tarpusavio priklausomybė komplikuoja abiejų ligų kontrolę [25].
9.1.5.4. Cukrinis diabetas
CD yra svarbus ŠKL rizikos veiksnys ir reikšminga inkstų funkcijos nepakankamumo išsivystymo priežastis. Diabetinė nefropatija yra viena dažniausių lėtinių CD komplikacijų, kuri išsivysto dėl mikrovaskulinių inkstų glomerulų pažeidimų [29]. Ji aptinkama maždaug 40% pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu [30]. Be to, nuo 1990 m. iki 2012 m. mirčių nuo diabetinės nefropatijos skaičius padidėjo 94% [30,31]. PSO skaičiavimais, su diabetu susijusių mirčių skaičius iki 2030 m. dar
14
padvigubės. [32] Manoma, kad labiausiai išaugusi rizika yra susijusi su mirštamumu nuo ŠKL [33]. Esant diabetinei nefropatijai, nustatomas mažėjantis aGFG, o šlapimo tyrime nustatoma albuminurija [34]. Maždaug trečdaliui pacientų, sergančių CD, baltymas šlapime atsiranda praėjus 15 metų nuo ligos pradžios [35]. Diabetinė nefropatija progresuoja dėl glomerulų kapiliarų endotelio pažeidimo, padidėjusio jų pralaidumo bei podocitų nykimo [36]. Ji išsivysto maždaug pusei pacientų, kuriems pasireiškė albuminurija [35]. Tam, kad 1 tipo CD sergantiems pacientams diabetinė nefropatija būtų diagnozuota laiku, albuminurija turėtų būti tiriama bent kartą per metus, kai ligos trukmė daugiau nei 5 metų [37]. O pacientai, sergantys 2 tipo CD, turėtų būti tiriami kiekvienais metais nuo diagnozės patvirtinimo [38].
Kaip ir kitų su diabetu susijusių komplikacijų atveju, norint lėtinti diabetinės nefropatijos progresavimą, reikia pirmenybę teikti optimaliai glikemijos, AKS ir lipidų kontrolei bei gyvenimo būdo korekcijai [39].
9.1.5.5. Nutukimas ir metabolinis sindromas
Pagal PSO, nutukimas yra diagnozuojamas tuomet, kai KMI yra 30 kg/m2 ir daugiau [40]. Tai svarbus ŠKL ir įvairių kitų metabolinių sutrikimų (pvz. 2 tipo CD) rizikos veiksnys. Per mažas dėmesys skiriamas padidėjusio kūno svorio ir LIL sąsajoms, nors yra nemažai įrodymų, kad stabilus LIL progresavimo rizikos didėjimas gali būti glaudžiai susijęs su vis dažniau pasitaikančiu nutukimu [41]. Veikdamas per keletą mechanizmų (hipertenzija, hiperglikemija, dislipidemija, uždegiminis atsakas, aterosklerozė), jis sukelia širdies ir kraujagyslių bei inkstų ligas. Dažnai hipertenzija, hiperglikemija, dislipidemija esti kartu, o, kai nustatomas dar ir pilvinis nutukimas, tai vadinama metaboliniu sindromu [42,43].
Akivaizdus ryšys tarp KMI ir visceralinio nutukimo bei inkstų funkcijos sutrikimo matomas ir literatūroje. Retrospektyviame kohortiniame tyrime, kuriame 15 metų dalyvavo daugau nei 320000 tiriamųjų, santykinė galutinės stadijos inkstų nepakankamumo rizika laipsniškai didėjo, didėjant KMI [42]. Šis ryšys išliko net ir atmetus kitus veiksnius (AH, CD, amžių, lytį, proteinuriją, serumo kreatinino koncentracijos didėjimą ir kt.) [41].
Farminghamo palikuonių širdies kohortinio tyrimo (angl. Framingham Heart Study Offspring
Cohort) duomenys rodo, kad asmenims, kurių KMI aukštas (>30 kg/m2), santykinė tikimybė išsivystyti 3 stadijos LIL yra 68% didesnė, lyginant su tais, kurių kūno svoris normalus [44]. Kohortiniame tyrime, kuriame daugiau nei 11000 sveikų vyrų buvo stebimi ir tiriami 14 metų, nuolatinis KMI padidėjimas buvo siejamas su padidėjusia LIL išsivystymo ir progresavimo rizika [45]. Tiriamųjų, kurių KMI buvo > 26,6
15 kg/m2, LIL išsivystymo šansų santykis buvo 1,45, o LIL rizika buvo 10% didesnė, lyginant su tais, kurių KMI < 22,7 kg/m2 [41].
9.1.5.6. Širdies ir kraujagyslių ligos
Daugelis tyrimų parodė, kad pacientams, sergantiems LIL, pagreitėja senėjimas, o tai lemia įvairių patologijų, tarp jų ir ŠKL atsiradimą [46]. ŠKL yra pagrindinė pacientų, sergančių LIL, mirštamumo priežastis. LIL didina ŠKL riziką ir yra susijusi su padidėjusiu ŠKL rizikos veiksnių, tokių kaip amžius, AH, 2 tipo CD, nutukimas, vyriška lytis, paplitimu [47]. Tiek aGFG mažėjimas, tiek albuminurija yra nepriklausomai susiję su ŠKL komplikacijomis [48]. AH gali būti tiek LIL priežastis, tiek pasekmė, o dislipidemija įvardijama, kaip vienas svarbiausių LIL ir ŠKL rizikos veiksnių [49]. Olandijos Groningeno mieste atliktame kohortiniame PREVEND (angl. Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease) tyrime, kurio metu visi miesto gyventojai (išskyrus nėščiąsias ir sergančius 1 tipo CD), kurių amžius 28 – 75 m., buvo raginami užpildyti klausimyną apie demografinius rodiklius, sergamumą inkstų ligomis, ŠKL, CD ir AH, rūkymo įpročius, hiperlipidemijai ir / ar CD gydyti vartojamus vaistus ir atnešti savo rytinį šlapimo mėginį. Iš 40856 sutikusių dalyvauti, buvo išnagrinėti 8507 dalyvių duomenys. Albuminurija, kai albumino ekskrecija >30 mg/24h, aptikta 15% asmenų, o tų, kuriems nustatytas aGFG < 60 ml/min./1,73, buvo 6%. Taip pat nustatyta, kad albuminurijos pasireiškimas buvo didesnis tarp sergančiųjų 2 tipo CD (insuliną vartojantys asmenys tyrime nedalyvavo) bei hipertenzija (atitinkamai 16,4% ir 11,5 %), lyginant su asmenimis, kurie šiomis ligomis nesirgo (6,6 %) [50].
9.2. Apibendrinimas
Pagal 2013 m. KDIGO gaires, LIL progresavimo rizika nustatoma, įvertinus apskaičiuotą glomerulų filtracijos greitį ir albuminurijos lygį.
16
2 pav. LIL prognozė (KDIGO, 2013 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney disease)
Spalvomis pažymėta LIL progresavimo rizika nuo mažos (žalia spalva) iki labai didelės (raudona). Kai apskaičiuojamas GFG ir ištiriamas A/K santykis šlapime, LIL progresavimo rizika lengvai nustatoma, naudojantis KDIGO sudaryta lentele (2pav.). O nustačius su LIL progresavimu susijusius veiksnius, galima spręsti apie individualią sveikatos priežiūros, gydymo bei ligos sekimo taktiką kiekvienam pacientui [5].
10. TYRIMO METODIKA IR METODAI
2018-2019 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Šeimos medicinos klinikoje Kaune bei Vilniaus Santaros klinikų Šeimos medicinos centre vykdyta tarptautinio skerspjūvio tyrimo EUROASPIRE V pirminės profilaktikos dalis.
10.1. Tiriamųjų atranka
Pacientai į tyrimą buvo įtraukti pagal kriterijus: suaugusieji (18-80 m.), be diagnozuotos ŠKL, kuriems per paskutiniuosius 6 mėnesius, bet ne vėliau kaip per metus, buvo paskirti antihipertenziniai ir
17 (ar) cholesterolio kiekį mažinantys vaistai, ir (ar) vaistai nuo CD (dieta ir (ar) geriamieji antidiabetiniai vaistai, ir (ar) insulinas). Pacientai buvo identifikuoti, peržiūrint medicininę dokumentaciją, ir asmeniškai pakviesti dalyvauti tyrime. Visi pacientai pasirašė informuoto sutikimo formą.
10.2. Tyrimo metodika
Kiekvienas pacientas buvo apklaustas, naudojant standartizuotus klausimynus, įtraukiant socialdemografinius duomenis, gyvenimo būdo rizikos veiksnius, ligos istoriją, gydymą bei riziką susirgti ŠKL. Buvo atlikti šie objektyvūs matavimai: ūgis, svoris, juosmens apimtis, AKS, širdies susitraukimų dažnis. Taip pat paimti kraujo mėginiai hematologiniam ir biocheminiam ištyrimui. Tyrimai atlikti vietinėse laboratorijose. Bendra esamoji ŠKL rizika buvo vertinta, pasitelkiant Europos kardiologų draugijos ir Europos aterosklerozės draugijos pasiūlytus kriterijus [51]:
- Labai didelė ŠKL rizika: pacientai, turintys bent vieną iš šių veiksnių: 1) CD su organų
taikinių pažeidimu arba bent trims rizikos veiksniais, arba anksti prasidėjęs 1 tipo CD, kurio trukmė > 20 metų; 2) galutinės stadijos G4 – G5 LIL (aGFG < 30ml/min./1,73m2); 3) SCORE ≥ 10%; 4) šeiminė hipercholesterolemija su aterosklerozine ŠKL ar kitu didžiuoju rizikos veiksniu.
- Didelė ŠKL rizika: pacientai, kuriems išreikšti pavieniai rizikos veiksniai; šeiminė
hipercholesterolemija be kitų rizikos veiksnių; CD be organų taikinių pažeidimo, kai diabeto trukmė ≥ 10 metų ar yra kitas papildomas rizikos veiksnys; vidutinės stadijos G3a – G3b LIL (aGFG 30 – 59 ml/min./1,73 m2); SCORE ≥ 5% ir < 10%.
- Vidutinė ŠKL rizika: jauni pacientai (sergantys 1 tipo CD iki 35 m. amžiaus arba sergantys
2 tipo CD iki 50 m. amžiaus), kai diabeto trukmė < 10 metų, be kitų rizikos veiksnių; SCORE ≥ 1% ir < 5%.
- Maža ŠKL rizika: SCORE < 1%.
Respondentų imtis pagal ŠKL riziką buvo suskirstyta į mažos / vidutinės bei didelės / labai didelės rizikos. Metabolinio sindromo diagnozė buvo nustatyta remiantis NCEP-ATP III metabolinio sindromo kriterijais. Pagal juos metabolinis sindromas nustatytas, kai buvo patvirtinti ne mažiau nei trys iš penkių išvardintų požymių: 1) glikemija nevalgius ≥ 5,6 mmol/l; 2) pilvinis nutukimas, kai liemens apimtis > 102 cm vyrams, > 88 cm moterims; 3) TGC koncentracija kraujo serume ≥ 1,7 mmol/l; 4) DTL koncentracija
18 < 1,0 mmol/l vyrams, < 1,3 mmol/l moterims arba paskirtas gydymas vaistais dėl sumažėjusios DTL koncentracijos; 5) AKS ≥ 130/85 mmHg arba paskirtas gydymas vaistais nuo padidėjusio kraujo spaudimo [52]. Nutukusiais laikyti pacientai, kurių KMI 30 kg/m2, sergamumas CD bei AH vertintas pagal pacientų atsakymus ir vaistų nuo padidėjusio kraujo spaudimo bei gliukozės kiekį mažinančių vaistų vartojimą. Tirti pacientai suskirstyti į labai mažos / mažos ir vidutinės / didelės LIL progresavimo rizikos grupes, remiantis 2013 m. KDIGO rekomendacijomis. Šiame magistro darbe nagrinėtos lėtinės inkstų ligos progresavimo rizikos sąsajos su AH, CD, metaboliniu sindromu, nutukimu bei ŠKL rizika.
10.3. Statistinė analizė
Tyrimo duomenys sisteminti ir analizuoti, naudojant Microsoft® Excel (Microsoft Co., Redmon, Jungtinės Amerikos Valstijos) ir IBM SPSS Statistics (International Business Machines Corporation, Armonk, Jungtinės Amerikos Valstijos) 26.0 versijos statistinį duomenų analizės paketą. Nagrinėjamų požymių pasiskirstymui pasirinktoje imtyje įvertinti taikyta aprašomoji duomenų statistika – absoliutūs (n) ir procentiniai dydžiai (%). Kokybiniai dydžiai taip pat pateikti, nurodant absoliučius skaičius ir procentus. Jų statistinių ryšių analizei bei patikimumui lyginamosiose grupėse nustatyti ir palyginti buvo taikytas neparametrinis požymių nepriklausomumo (homogeniškumo) chi kvadrato (χ2) testas. Požymių tarpusavio priklausomybei vertinti sudarytas logistinės regresijos modelis, skaičiuoti galimybių santykiai. Skirtumai ir sąsajos tarp grupių laikyti statistiškai reikšmingais, jei apskaičiuotoji p reikšmė buvo mažesnė už pasirinktąjį reikšmingumo lygmenį, p < 0,05.
11. REZULTATAI
Tyrime iš viso dalyvavo 199 pacientai. Tiriamųjų imtį sudarė 73 (63,3%) vyrai ir 126 (36,7%) moterys. Pagal amžių pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes: < 60 m. grupė, kurią sudarė 105 (52,8 %) tiriamieji ir ≥ 60 m. grupė, kurią sudarė buvo 94 (47,2%) tiriamieji. AH iš viso sirgo 179 (89,9%), o CD – 53 (26,6%) tiriamieji. Pagal LIL progresavimo riziką tiriamieji suskirstyti į dvi grupes: labai mažos / mažos rizikos, kurioje buvo 173 (86,9%) tiriamieji bei vidutinės / didelės rizikos su 26 (13,1%)
19 tiriamaisiais. Nutukimas nustatytas pusei visų tiriamųjų, moterų buvo beveik tiek pat procentų, kiek vyrų. Metabolinis sindromas nustatytas bemaž dviems trečdaliams respondentų. Labai maža / maža ŠKL rizika nustatyta 80 (40,2%) respondentų, o vidutinė / didelė – 119 (59,8%) respondentų. Statistiškai reikšmingo veiksnių pasiskirstymo tarp lyčių nenustatyta. Veiksnių pasiskirstymas pagal lytį pavaizduotas 1 lentelėje.
1 lentelė. Veiksnių pasiskirstymas pagl lytį
Veiksnys Visi tiriamieji Moterys
(n = 126) Vyrai (n = 73) Amžius, n (%) < 60m. 105 (52,8) 58 (46) 47 (64) ≥ 60m. 94 (47,2) 68 (54) 26 (35,6) AH, n (%) 179 (89,9) 114 (90,5) 65 (89) CD, n (%) 53 (26,6) 34 (27) 19 (26) LIL progresavimo rizika, n (%)
labai maža / maža 173 (86,9) 110 (87,3) 63 (86,3) vidutinė / didelė 26 (13,1) 16 (12,7) 10 (13,7) Metabolinis sindromas, n (%) 129 (64,8) 80 (63,5) 49 (67,1) Nutukimas, n (%) 100 (50,3) 64 (50,8) 36 (49,3) ŠKL rizika, n (%) maža / vidutinė 80 (40,2) 55 (43,7) 25 (34,2) didelė / labai didelė 119 (59,8) 71 (56,3) 48 (65,8) AH – arterinė hipertenzija, CD – cukrinis diabetas, LIL – lėtinė inkstų liga, ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos.
20
3 pav. LIL progresavimo rizikos sąsajos su amžiumi
Kaip pavaizduota 3 paveiksle, jaunesniems nei 60 m. asmenims labai maža / maža LIL progresavimo rizika nustatyta 93,3%, o vyresniems 79,8%, tačiau vyresni asmenys turėjo tris kartus didesnę vidutinę / didelę LIL progresavimo riziką, lyginant su tais, kuriems buvo mažiau nei 60 m., atitinkamai 20,2% ir 6,7%. Skirtumas statistiškai reikšmingas (p=0,005).
4 pav. LIL progresavimo rizikos sąsajos su cukriniu diabetu
Iš 4 paveikslo matyti, kad sergančiųjų CD vidutinė / didelė LIL progresavimo rizika buvo daugiau nei dukart didesnė nei tų, kurie CD neserga (22,6% ir 9,6%), o labai maža / maža rizika nustatyta 90,4% CD nesergančių asmenų bei 77,4% sergančių. Stebimas skirtumas statistiškai reikšmingas (p=0,016).
21
5 pav. LIL progresavimo rizikos sąsajos su nutukimu
5 paveiksle parodyta, kad nutukusiems tiriamiesiems vidutinė / didelė LIL progresavimo rizika nustatyta keturis kartus dažniau, lyginant su tais, kurių KMI < 30 kg/m2 (atitinkamai 21% ir 5.1%). Didžiajai daugumai respondentų, kurie nebuvo nutukę (94,9%), LIL progresavimo rizika buvo labai maža / maža. Rastas skirtumas statistiškai reikšmingas (p=0,010).
6 pav. LIL progresavimo rizikos sąsajos su ŠKL rizika
6 paveiksle pavaizduota, kad respondentai, kurių rizika susirgti ŠKL buvo didelė / labai didelė, turėjo 17,5 karto didesnę vidutinę / didelę LIL progresavimo riziką, palyginus su tais, kurių ŠKL rizika buvo maža / vidutinė, atitinkamai 21% ir 1,2%. Iš tiriamųjų, turėjusių mažą / vidutinę ŠKL riziką 98,8% LIL progresavimo rizika buvo labai maža / maža. Skirtumas statistiškai reikšmingas (p < 0,0001).
22
2 lentelė. Veiksnių pasiskirstymas pagal LIL progresavimo riziką
Veiksnys LIL progresavimo rizika
p Labai maža / maža Vidutinė / didelė
Amžius, n (%) < 60 m. 98 (93,3) 7 (6,7) 0,0051 ≥ 60 m. 75 (79,8) 19 (20,2) Lytis, n (%) Vyrai 63 (86,3) 10 (13,7) 0,841 Moterys 110 (87,3) 16 (12,7) AH, n (%) Ne 19 (95) 1 (5) 0,2591 Taip 154 (86) 25 (14) CD, n (%) Ne 132 (90,4) 14 (9,6) 0,0161 Taip 41 (77,4) 12 (22,6) Nutukimas, n (%) Ne 94 (94,9) 5 (5,1) 0,0101 Taip 79 (79) 21 (21) Metabolinis sindromas, n (%) Ne 67 (95,7) 3 (4,3) 0,0701 Taip 106 (82,2) 23 (17,1) ŠKL rizika, n (%) Maža/ 79 (98,8) 1 (1,2) ≤ 0,00011 vidutinė Didelė/ 94 (79) 25 (21) labai didelė
LIL – lėtinė inkstų liga, AH – arterinė hipertenzija, CD – cukrinis diabetas, ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos. 1 – Chi kvadrato (χ2) kriterijus.
LIL progresavimo rizikos pasiskirstymas tarp lyčių buvo beveik vienodas. 63 (86,3%) vyrams ir 110 (87,3%) moterų buvo nustatyta labai maža arba maža LIL progresavimo rizika ir 10 (13,7%) vyrų bei 16 (12,7%) moterų vidutinė ar didelė. Skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,840). Didžioji dauguma tiriamųjų sirgo AH, 154 (86%) sergantiesiems AH ir 19 (95%) nesergančių LIL progresavimo rizika buvo labai maža arba maža, o 25 (14%) sergančiųjų ir 1 (5%) nesergančiam nustatyta vidutinė ar didelė LIL progresavimo rizika. Statistiškai reikšmingų sąsajų tarp LIL progresavimo rizikos bei sergamumo AH nenustatyta (p=0,259). Labai maža / maža LIL progresavimo rizika nustatyta 106 (82,2%) sergantiems ir 67 (95,7%) nesergantiems metaboliniu sindromu, o vidutinė / didelė 23 (17,1%)
23 sergantiems ir 3 (4,3%) nesergantiems. Sergamumas metaboliniu sindromu neturėjo statistiškai reikšmingos įtakos LIL progresavimo rizikos didėjimui (p=0,070).
Taigi, galima daryti išvadą, kad amžius, sergamumas CD, nutukimas ir esama rizika susirgti ŠKL statistiškai reikšmingai didina vidutinę bei didelę LIL progresavimo riziką. Apibendrinimas pateiktas 2 lentelėje.
Norint išskirti veiksnius, kurie daro didžiausią įtaką LIL progresavimui buvo pritaikytas žingsninės regresijos metodas ir gautas optimalus modelis, kuriame nutukimas ir ŠKL išskirti kaip svarbiausi veiksniai, žr. 3 lentelę. Nustatyta, jog nutukimas pacientams, dalyvavusiems tyrime, didina LIL progresavimo rizikos šansus 3,7 karto, o ŠKL riziką – 16,8 karto.
3 lentelė. Veiksnių įtaka LIL progresavimo rizikai
Veiksnys Koeficientas
B p reikšmė
Galimybių santykis
Galimybių santykio 95% pasikliautinasis intervalas Amžius 0,771 0,13 2,2 0,7 - 5,8 Lytis 0,197 0,686 1,2 0,4 - 3,2 AH 0,215 0,649 1,2 0,4 - 3,1 CD -0,198 0,7684 0,8 0,3 - 2,1 Nutukimas 1,313 0,014 3,7 1,3 - 10,6 Metabolinis sindromas 0,59 0,43 1,8 0,4 - 7,8 ŠKL rizika 2,823 0 16,8 2,2 - 128,4
LIL – lėtinė inkstų liga, AH – arterinė hipertenzija, CD – cukrinis diabetas, ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos.
24
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Literatūros duomenimis, vyresni pacientai turi didesnę riziką LIL išsivystymui. Z. Sui ir bendraautoriai savo tyrime nurodo, kad pacientai, kuriems nustatytas LIL progresavimas, buvo daug vyresni, nei tie, kuriems liga neprogresavo [53]. R. A. Abeysekera ir bendraautoriai taip pat nustatė reikšmingas sąsajas tarp amžiaus ir aGFG mažėjimo bei LIL progresavimo [54]. Tad literatūroje stebima tendencija, kad kuo žmogus vyresnis, tuo LIL pasireiškimo bei progresavimo rizika yra didesnė. Šiame tyrime amžiaus sąsajų su LIL progresavimo rizika nerasta. Stebimas rezultatų skirtumas galimas dėl specifinio tiriamųjų skirstymo į grupes bei nedidelės imties.
Literatūroje aprašoma, kad vyrams LIL išsivystymo rizika didesnė nei moterims, tačiau TH. Jafar ir bendraautoriai nustatė, kad LIL greičiau progresuoja vyresnio amžiaus moterims [55]. O W. C. Tsai ir kiti, atlikę sisteminę apžvalgą, nustatė, kad vyrams, sergantiems 3a ir aukštesnės stadijos LIL, progresavimo rizika beveik pusantro karto didesnė nei moterims, gautas šansų santykis 1,37 [56]. Tačiau YH. Khan su bendraautoriais aprašė, kad moterims rizika išsivystyti galutinės stadijos inkstų nepakankamumui yra reikšmingai mažesnė nei vyrams [57]. Įvairių autorių tyrimų rezultatai šia tema prieštaringi. Šiame tyrime nebuvo aptiktos reikšmingos sąsajos tarp lyties ir LIL progresavimo rizikos. Rastas skirtumas galimas dėl to, kad moterų tiriamoje imtyje buvo trečdaliu daugiau nei vyrų.
AH ir LIL rizikos sąsajos plačiai aptarinėjamos literatūroje. Dauguma autorių, tarp jų T. Ninomiya ir kiti, tyrimuose aprašo, kad sergamumas AH pagreitina LIL progresavimą iš 3a į 3b stadiją apytikriai 3 metais [58]. O Z. Sui ir bendraautoriai nustatė, kad hipertenzinė nefropatija tarp pacientų, kuriems nustatytas LIL progresavimas, pasireiškė daug rečiau (5,5%), lyginant su reikšmingai pasireiškusia diabetine nefropatija (40,5%) [53]. YH. Khan ir kitų tyrime nustatyta, kad padidėjęs sistolinis kraujo spaudimas yra prognostinis LIL progresavimo veiksnys, tačiau daugumai jų tyrime dalyvavusių pacientų nustatytas normalus diastolinis kraujo spaudimas ir nenustatyta reikšmingų sąsajų su LIL progresavimu [57]. Šiame tyrime reikšmingų sąsajų tarp sergamumo AH ir LIL progresavimo rizikos nebuvo rasta. Taip pat tyrime atskirai nebuvo vertinta sistolinio bei diastolinio kraujo spaudimo sąsajos su LIL progresavimu, sergamumas AH buvo nustatytas pagal pacientų atsakymus ir vaistų nuo padidėjusio arterinio kraujo spaudimo vartojimą.
CD yra vienas pagrindinių rizikos veiksnių diabetinės nefropatijos ir LIL išsivystymui bei progresavimui. Z. Sui ir kitų atliktame retrospektyviniame subkohortiniame tyrime Kinijoje apie LIL etiologiją ir progresavimo rizikos veiksnius, iš 2923 pacientų 19,6% stebėtas LIL progresavimas per daugiau nei pusę metų. Vienas svarbiausių nustatytų veiksnių, susijusių su LIL progresavimu, buvo
25 diabetinė nefropatija (40,5%) [53]. JY. Duan ir kiti nurodė, jog CD yra nepriklausomas ir reikšmingas rizikos veiksnys, lemiantis diabetinės nefropatijos ir LIL progresavimą [59]. Ne viename straipsnyje aprašoma LIL progresavimo priklausomybė nuo CD, taip pat minima, kad svarbi CD trukmė [60–62]. Šio tyrimo rezultatai sutapo su aptartų autorių, buvo nustatytos reikšmingos LIL progresavimo rizikos ir CD sąsajas.
Vertinant metabolinio sindromo reikšmę LIL progresavimui, autorių, kurie atliko tyrimus šia tema, nuomonės išsiskiria. T. Ninomiya ir kiti Hisayamos tyrime apie metabolinio sindromo ir LIL pasireiškimą japonų populiacijoje aprašo, kad metabolinis sindromas yra reikšmingas rizikos veiksnys LIL pasireiškimui ir progresavimui [58]. F. Sun ir bendraautoriai savo tyrime teigia, kad metabolinio sindromo pasireiškimas, nustatytas pagal ATP-III kriterijus, yra susijęs su didėjančia LIL progresavimo rizika [63]. CC. Lee ir kiti teigia, kad metabolinio sindromo reikšmė LIL progresavimui mažėja, didėjant LIL stadijai. Velesnėse LIL stadijose metabolinis sindromas tampa nebe toks reikšmingas LIL progresavimui [64]. Šiame tyrime reikšmingų sąsajų tarp LIL progresavimo rizikos ir metabolinio sindromo nebuvo rasta. Siekiant šias sąsajas tiksliau įvertinti, reikėtų atlikti daugiau daugiacentrinių tyrimų su didesnėmis imtimis.
Literatūroje pastebima tendencija, kad turintiems antsvorio, o ypač nutukusiems žmonėms, LIL progresavimo rizika reikšmingai didesnė, lyginant su tais, kurių KMI <30 kg/m2. M. Othman ir bendraautorių tyrime apie nutukimo įtaką LIL progresavimui, rezultatai panašūs į šio tyrimo – nustatyta, kad nutukimas yra susijęs su dvigubai greitesniu LIL progresavimu [65]. JL. Lu ir kiti savo tyrime apie inkstų funkcijos blogėjimo ir kūno masės sąsajas nurodo, kad KMI ≥ 30 kg/m2 yra glaudžiai susijęs su sparčiu inkstų funkcijos blogėjimu [66]. Kituose straipsniuose taip pat minimos reikšmingos LIL progresavimo ir nutukimo sąsajos [67,68]. Šiame atliktame tyrime nustatyta, kad nutukusių pacientų LIL progresavimo rizika buvo kone keturis kartus didesnė lyginant su tais, kurių KMI < 30 kg/m2, nustatytas šansų santykis 3,7. Šio tyrimo ir literatūroje aprašytų tyrimų rezultatai sutampa.
KDIGO gairės rekomenduoja visus žmones, kurie serga LIL, laikyti turinčiais padidėjusią ŠKL riziką. Tyrimai parodė, kad padidėjusi ŠKL rizika ir mirštamumas nuo šių ligų didėja mažėjant aGFG, ypač jam esant <60 ml/min./1,73 m2 ir/ar šlapime aptikus albuminuriją. Taip pat labiau tikėtina, kad žmonėms, sergantiems LIL, bus nustatyta ŠKL, nei, kad išsivystys galutinės stadijos inkstų nepakankamumas. O tinkama modifikuojamų rizikos veiksnių, pvz. padidėjusio kraujo spaudimo ar CD, kontrolė gali sumažinti LIL progresavimą. Literatūroje aprašomas tiesioginis atvirkštinis ryšys tarp LIL progresavimo bei ŠKL rizikos [5]. A. Go ir kiti, atlikę didelės apimties kohortinį tyrimą, nustatė reikšmingas LIL (nustatytos pagal aGFG kategoriją) ir ŠKL sąsajas. Žmonėms, kurių aGFG svyravo tarp
26 45 ir 59 ml/min./1,73 m2, nustatyta 43% ŠKL rizika, o tų, kurių aGFG buvo ≤ 15 ml/min./1,73 m2, rizika išaugo iki 343% [69]. Šiame tyrime tirtos ir nustatytos labai reikšmingos sąsajos tarp LIL progresavimo rizikos bei ŠKL rizikos. Nustatyta, kad didelė / labai didelė rizika susirgti ŠKL didina vidutinės / didelės LIL progresavimo rizikos šansus 16,8 karto. Paminėtina, kad tokios reikšmingos sąsajos buvo gautos ir dėl naudoto bendro rodiklio – aGFG, skaičiuojant ŠKL riziką ir LIL progresavimo riziką. Literatūroje dažniau aprašomi tyrimai, kuriuose nustatinėjamas ŠKL pasireiškimo ryšys su LIL progresavimu, šiame tyrime nustatytos atvirkštinės šių ligų sąsajos. Tai rodo, kad tiek LIL progresavimo, tiek ŠKL pasireiškimo rizika yra labai glaudžiai susijusios tarpusavyje.
Nors atlikta nemažai tyrimų apie LIL paplitimą lemiančius veiksnius, jos progresavimo rizikos sąsajos su veiksniais, dažniausiai sutinkamais šeimos gydytojo praktikoje, nėra plačiai aprašomos literatūroje. Apie spartų LIL progresavimą galima rasti dar mažiau tyrimų. Tokiems tyrimams įgyvendinti reikia nuolatinio, dažno ir ilgo pacientų stebėjimo bei sekimo, apskaičiuojant aGFG kitimą bėgant laikui [5]. Atlikti tyrimai rodo, kad kuo greičiau blogėja inkstų funkcija, tuo daugiau nustatoma įvykių, susijusių su ŠKL, taip pat didėja mirtingumas. Šiame tyrime nustatytos reikšmingos LIL progresavimo sąsajos, o gauti rezultatai panašūs į kitų autorių skelbtus rezultatus, rasti skirtumai galimi dėl imties dydžio bei pasirinktų rizikos įvertinimo ir skaičiavimo būdų. Nors reikalingi tolimesni ir didesnės apimties tyrimai, šis tyrimas rodo, kad šeimos gydytojo indėlis, diagnozuojant LIL bei stabdant jos progresavimą, yra labai svarbus. Jis pirmasis gali pastebėti ir nustatyti su LIL progresavimu susijusius veiksnius ir juos koreguoti bei kontroliuoti.
13. IŠVADOS
1. LIL progresavimo rizikos ir arterinės hipertenzijos sąsajų nenustatyta. Arterinė hipertenzija nebuvo reikšmingas veiksnys, lemiantis LIL progresavimo didėjimą.
2. Pacientų, sergančių metaboliniu sindromu, LIL progresavimo rizika nebuvo didesnė, lyginant su tais, kurie nesirgo. Ryšys tarp metabolinio sindromo ir LIL progresavimo rizikos nebuvo reikšmingas.
3. Nustatyta LIL progresavimo rizikos didėjimo priklausomybė nuo sergamumo cukriniu diabetu. LIL progresavimo rizikos didėjimo skirtumas tarp sergančių ir nesergančių cukriniu diabetu buvo reikšmingas.
27 4. Nustatyta tendencija, kad nutukusių pacientų LIL progresavimo rizika buvo didesnė nei tų, kurių kūno svoris normalus. Nustatyta priklausomybė tarp LIL progresavimo rizikos didėjimo ir nutukimo. Nutukusių pacientų vidutinė ir didelė LIL progresavimo rizika buvo 3,7 karto didesnė, lyginant su pacientais, kurie nebuvo nutukę.
5. Rastas stiprus tiesioginis ryšys tarp LIL progresavimo bei širdies ir kraujagyslių ligų rizikos. Pacientams, kuriems buvo nustatyta didelė ir labai didelė rizika sirgti širdies ir kraujagyslių ligomis, LIL progresavimo rizika išaugo 16,8 karto.
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Nepaisant to, kokia yra inkstų pažeidimo priežastis, šeimos gydytojo vaidmuo, mažinant LIL progresavimo riziką, yra labai svarbus. Ne vienas rizikos veiksnys, skatinantis LIL progresavimą, yra sutinkamas kasdieniame šeimos gydytojo darbe. Ypač svarbu atkreipti dėmesį į pacientus, kurie turi padidėjusią ŠKL riziką ir yra nutukę, nes tuo pačiu jie turi ir didesnę inkstų funkcijos blogėjimo riziką. Todėl būtina išsami ir tinkama anamnezė, nuolatinis rizikos veiksnius turinčio paciento sekimas, savalaikis nukreipimas nefrologo konsultacijai. Svarbu būti atidiems bei turėti pakankamai kompetencijos laiku įtarti, diagnozuoti, gydyti ir kontroliuoti LIL. Tai gali padėti ne tik pristabdyti LIL progresavimą, bet ir jo išvengti.
28
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2095–128.
2. Fraser S, Blakeman T. Chronic kidney disease: identification and management in primary care. Pragmatic Obs Res. 2016;7:21–32.
3. Murphree DD, Thelen SM. Chronic Kidney Disease in Primary Care. 2010;23(4):542–50.
4. Allen AS, Forman JP, Orav EJ, Bates DW, Denker BM, Sequist TD. Primary Care Management of Chronic Kidney Disease. 2010;386–92.
5. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guidelines for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2013;3(suppl):1-150.
6. Bumblytė, I. Lėtinė inkstų liga: Tarptautinės klasifikacijos ir diagnostikos naujienos. Lietuvos Gydytojo žurnalas. 2013;3(56): 4-6.
7. Levey AS, Coresh J. Chronic kidney disease. Lancet. 2012;379(9811):165–80.
8. Matsushita K, van der Velde M, Astor BC, Woodward M, Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium, et al: Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010, 375: 2073-2081.
9. Zhang Q, Rothenbacher D: Prevalence of chronic kidney disease in population-based studies: systematic review. BMC Publ Health. 2008; 8: 117-10.1186/1471-2458-8-117.
10. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease - A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016;11(7):e0158765. doi:10.1371/journal.pone.0158765 11. Rosenberg, M. (2020). UpToDate. [online] Uptodate.com. Available at:
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-of-chronic-kidney-disease-in-adults [Accessed 4 Feb. 2020]
12. Abboud H, Henrich WL. Clinical practice. Stage IV chronic kidney disease. N Engl J Med 2010; 362:56.
13. Denic A, Mathew J, Lerman LO, et al. Single-nephron glomerular filtration rate in healthy adults. New England Journal of Medicine. 2017;376(24):2349-2357. doi:10.1056/NEJMoa1614329
29 14. Sarnak MJ, Greene T, Wang X, et al. The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: long-term follow-up of the modification of diet in renal disease study. Ann Intern Med 2005; 142:342.
15. Eriksen BO, Ingebretsen OC. The progression of chronic kidney disease: a 10-year population-based study of the effects of gender and age. Kidney Int 2006; 69:375.
16. Hallan SI, Coresh J, Astor BC, et al. International comparison of the relationship of chronic kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006; 17:2275.
17. Smith CA. Proteinuria and Albuminuria: What’s the Difference? Clinician Reviews. 2019;10:8-9. 18. Hong DSC, Oh IH, Park J-S, Lee CH, Kang CM, Kim G-H. Evaluation of Urinary Indices for
Albuminuria and Proteinuria in Patients with Chronic Kidney Disease. Kidney and Blood Pressure Research. 2016;41(3):258–66.
19. McTaggart MP, Price CP, Pinnock RG, Stevens PE, Newall RG, Lamb EJ. The diagnostic accuracy of a urine albumin-creatinine ratio point-of-care test for detection of albuminuria in primary care. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):787–94. doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.05.009
20. McIntyre NJ, Fluck RJ, McIntyre CW, Taal MW. Risk profile in chronic kidney disease stage 3: Older versus younger patients. Nephron - Clin Pract. 2011;119(4):269–76.
21. Coresh J, Astor BC, Greene T. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41:1-12.
22. Bongard V, Dallongeville J, Arveiler D, Ruidavets JB, Cottel D, Wagner A, et al. Estimation et caractérisation de l’insuffisance rénale chronique en France. Ann Cardiol Angeiol. 2012;61(4):239–44.
23. Nagata M, Ninomiya T, Doi Y, Yonemoto K, Kubo M, Hata J, et al. Trends in the prevalence of chronic kidney disease and its risk factors in a general Japanese population: The Hisayama study. Nephrol Dial Transplant. 2010;25(8):2557–64.
24. National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Quidelines for Chronic Kidney Disease. Evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (suppl 1): S1-266.
25. Judd E, Calhoun DA. Management of Hypertension in CKD: Beyond the Guidelines. Adv Chronic Kidney Dis. 2015;22(2):116–22. doi.org/10.1053/j.ackd.2014.12.001
26. Horowitz B, Miskulin D, Zager P. Epidemiology of Hypertension in CKD. Adv Chronic Kidney Dis. 2015;22(2):88–95. doi.org/10.1053/j.ackd.2014.09.004
30 27. Cai G, Zheng Y, Sun X, Chen X. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in elderly adults with chronic kidney disease: results from the survey of Prevalence, Awareness, and Treatment Rates in Chronic Kidney Disease PatientsWith Hypertension in China. J Am Geriatr Soc. 2013;61(12):2160-2167.
28. Tozawa M, Iseki K, Iseki C, Kinjo K, Ikemiya Y, Takishita S. Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and women. Hypertens. 2003;41(6):1341–5.
29. Papadopoulou-Marketou N, Chrousos GP, Kanaka-Gantenbein C. Diabetic nephropathy in type 1 diabetes: a review of early natural history, pathogenesis, and diagnosis. Diabetes Metab Res Rev. 2017;33(2):1–9.
30. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: Challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12:2032‐2045.
31. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380:2095‐2128.
32. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, Singh GM, Cowan MJ, Paciorek CJ, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: Systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2·7 million participants. Lancet. 2011; 378:31‐40.
33. Sacks FM, Hermans MP, Fioretto P, Valensi P, Davis T, Horton E, et al. Association between plasma triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathy in type 2 diabetes mellitus: A global case-control study in 13 countries. Circulation. 2014; 129:999‐1008.
34. Salah. R. Saleh Ben Hamed, Pavkovic P, Metelko Ž. Microalbuminuria and diabetes mellitus. Diabetolgia Croatica. 2002;31(4):209-221
35. Karar, T., Alniwaider, R. A., Fattah, M. A., Al Tamimi, W., Alanazi, A., Qureshi, S. Assessment of microalbuminuria and albumin creatinine ratio in patients with type 2 diabetes mellitus. Journal of natural science, biology, and medicine. 2015;6(1), 89–92. doi:10.4103/0976-9668.166095 36. Suarez MLG, Thomas DB, Barisoni L, Fornoni A. Diabetic nephropathy: Is it time yet for routine
kidney biopsy? World J Diabetes. 2013; 4:245‐255.
37. Martínez-Castelao A, Górriz JL, Bover J, Morena JS-DL, Cebollada J, Escalada J, et al. Documento de consenso para la detección y manejo de la enfermedad renal crónica. Atención Primaria. 2014;46(9):501–19.
31 38. Cerasola G, Cottone S, Mulè G. The progressive pathway of microalbuminuria: from early marker of renal damage to strong cardiovascular risk predictor. Journal of Hypertension. 2010;28(12): 2357–2369.
39. Stephens JW, Brown KE, Min T. Chronic kidney disease in type 2 diabetes: Implications for managing glycaemic control, cardiovascular and renal risk. Diabetes, Obes Metab. 2020; 22(S1):32–45.
40. WHO. Obesity and overweight [Internet]. [cited 2020 Apr 6]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
41. Hall ME, do Carmo JM, da Silva AA, Juncos LA, Wang Z, Hall JE. Obesity, hypertension, and chronic kidney disease. International Journal of Nephrology and Renovascular Disease. 2014;7: 75–88.
42. Tchernof A, Després JP. Pathophysiology of human visceral obesity: an update. Physiol Rev. 2013;93(1):359–404.
43. Hsu CY, McCulloch CE, Iribarren C, Darbinian J, Go AS. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann Intern Med. 2006;144(1):21–28.
44. Foster MC, Hwang SJ, Larson MG, et al. Overweight, obesity, and the development of stage 3 CKD: the Framingham Heart Study. Am J Kidney Dis. 2008;52(1):39–48.
45. Gelber RP, Kurth T, Kausz AT, et al. Association between body mass index and CKD in apparently healthy men. Am J Kidney Dis. 2005;46(5):871–880.
46. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Longitudinal Follow-up and Outcomes Among a Population With Chronic Kidney Disease in a Large Managed Care Organization. Arch Intern Med. 2004;164(6):659–663
47. Go, A. S., Chertow, G. M., Fan, D., McCulloch, C. E., Hsu, C. Y. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N. Engl. J. Med. 2004;351:1296–1305. doi: 10.1056/NEJMoa041031
48. Matsushita K, Coresh J, Sang Y, Chalmers J, Fox C, Guallar E, et al. Estimated glomerular filtration rate and albuminuria for prediction of cardiovascular outcomes: A collaborative meta-analysis of individual participant data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3(7):514–25.
49. Carracedo J, Alique M, Vida C, Bodega G, Ceprián N, Morales E, et al. Mechanisms of Cardiovascular Disorders in Patients With Chronic Kidney Disease: A Process Related to Accelerated Senescence. Front Cell Dev Biol. 2020;8(3):1–14.
32 50. Smink PA, Heerspink HJL, Gansevoort RT, Jong PED, Hillege HL, Bakker SJ, et al. Albuminuria, Estimated GFR, Traditional Risk Factors, and Incident Cardiovascular Disease: The PREVEND (Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease) Study. American Journal of Kidney Diseases. 2012;60(5):804–11.
51. Mach, F.; Baigent, C.; Catapano, A.L.; Koskinas, K.C.; Casula, M.; Badimon, L.; Chapman, M.J.; De Backer, G.G.; Delgado, V.; Ference, B.A., et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2019, 10.1093/eurheartj/ehz455, doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
52. NCEP Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-3421.
53. Sui Z, Wang J, Cabrera C, Wei J, Wang M, Zuo L. Aetiology of chronic kidney disease and risk factors for disease progression in Chinese subjects: A single‐centre retrospective study in Beijing. Nephrology. 2020;3:1–9.
54. Abeysekera RA, Healy HG, Wang Z, Cameron AL, Hoy WE. Heterogeneity in patterns of progression of chronic kidney disease. Intern Med J. 2020;
55. Jafar TH, Schmid CH, Stark PC, Toto R, Remuzzi G, Ruggenenti P, et al. The rate of progression of renal disease may not be slower in women compared with men: A patient-level meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(10):2047–53.
56. Tsai WC, Wu HY, Peng Y Sen, Ko MJ, Wu MS, Hung KY, et al. Risk factors for development and progression of chronic kidney disease: A systematic review and exploratory meta-analysis. Med (United States). 2016;95(11):1–9.
57. Khan YH, Sarriff A, Adnan AS, Khan AH, Mallhi TH, Jummaat F. Progression and outcomes of non-dialysis dependent chronic kidney disease patients: A single center longitudinal follow-up study. Nephrology. 2017;22(1):25–34.
58. Ninomiya T, Kiyohara Y, Kubo M, Yonemoto K, Tanizaki Y, Doi Y, et al. Metabolic Syndrome and CKD in a General Japanese Population: The Hisayama Study. Am J Kidney Dis.
2006;48(3):383–91.
59. Duan J-Y, Duan G-C, Wang C-J, Liu D-W, Qiao Y-J, Pan S-K, et al. Prevalence and risk factors of chronic kidney disease and diabetic kidney disease in a central Chinese urban population: a cross-sectional survey. BMC Nephrol. 2020;21(1).
33 challenge. J Ren Care. 2010;36(SUPPL. 1):34–46.
61. Kaewput W, Thongprayoon C, Chewcharat A, Rangsin R, Satirapoj B, Kaewput C, et al. Rate of kidney function decline and factors predicting progression of kidney disease in type 2 diabetes mellitus patients with reduced kidney function: A nationwide retrospective cohort study. Ther Apher Dial. 2020;1:1–11.
62. Shikata K, Kodera R, Utsunomiya K, Koya D, Nishimura R, Miyamoto S, et al. Prevalence of albuminuria and renal dysfunction, and related clinical factors in Japanese patients with diabetes: The Japan Diabetes Complication and its Prevention prospective study 5. J Diabetes Investig. 2020;11(2):325–32.
63. Sun F, Tao Q, Zhan S. Metabolic syndrome and the development of chronic kidney disease among non-diabetic Taiwanese in a retrospective cohort: Original Article. Nephrology. 2010;15(1):84–92. 64. Lee CC, Sun CY, Wu IW, Wang SY, Wu MS. Metabolic syndrome loses its predictive power in
late-stage chronic kidney disease progression - A paradoxical phenomenon. Clin Nephrol. 2011;75(2):141-9.
65. Othman M, Kawar B, El Nahas AM. Influence of obesity on progression of non-diabetic chronic kidney disease: A retrospective cohort study. Nephron Clin Pract. 2009;113(1):16-23. doi: 10.1159/000228071
66. Lu JL, Molnar MZ, Naseer A, Mikkelsen MK, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP. Association of age and BMI with kidney function and mortality: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol.
2015;3(9):704–14.
67. Satirapoj B, Supasyndh O, Mayteedol N, Punpanich D, Chaiprasert A, Nata N, et al. Obesity and its relation to chronic kidney disease: A population-based, cross-sectional study of a Thai army population and relatives. Nephrology. 2013;18(3):229–34.
68. Kalaitzidis RG, Siamopoulos KC. The role of obesity in kidney disease: Recent findings and potential mechanisms. Int Urol Nephrol. 2011;43(3):771–84.
69. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–305.
