P A RTE 1 Intro duzione all’inferenza

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Inferenza s tatistica c lassica

MariaPieraRogantin DIMA–Universit`adiGenova–rogantin@dima.unige.it BiostAT2014 Asti1-2luglio2014

P A RTE 1 Intro duzione all’inferenza

1 Introduzione Situazioniconcrete: singolorisultatoincerto–esitoalungotermineprevedibile. Perlostudiodiunfenomenochemanifestacasualità,èneces- sarial’osservazioneripetutadellostessofenomenonelleidentiche condizioni. Identichecondizioni: ifattoricontrollabiliassumonolestessecaratteristiche; ifattorinoncontrollabilipossonoesseredifferentiegeneranola casualitàdelfenomeno. Leregolaritàevidenziatedaifenomenicasualiripetutisonol’oggetto distudiodellateoriadellaprobabilità. 2

Laprobabilitàpermettediintrodurreunmodelloteoricodella variabilitàperprevedereilcomportamentoincasinonesaminati. •Raccoltadatiosimulazioneesperimentoesintesidelleinfor- mazioni(graficieindici) •Valutazionedelleprobabilitàinbaseallefrequenzeosservate. L’osservazioneparzialepuòesserinsitanelproblemaconcreto: -limitazioniperproblemidicosti(tempoedenaro) -sondaggieelezioni -esperimentiinvasivi(industriali,farmaceutici) -previsionitemporali Finalità:costruzionediunmodelloprobabilistico -chepartadall’esperienza, -consistenteformalmente -capacedidescrivereifenomeni -capacedivalutareleinevitabiliapprossimazionicommessenel passaggiodalleinformazioniparzialideidatiosservatiaconside- razionisull’interapopolazioneosull’interofenomeno. 3

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Fidarsidell’esperienzaeLeggedeigrandinumeri X1,X2,...,Xnvariabilialeatorieindipendenticonstessadistribuzione inparticolare:ugualemediaμeugualevarianzaσ2. Variabilealeatoriamediacampionaria: Xn=1 n

n i=1Xicon:mediadiXn=μvarianzadiXn=σ2 n Leggedeigrandinumeri Selanumerositàntendeall’infinito,laprobabilitàcheXnassuma valorialdifuoridell’intervallo (μ−δ,μ+δ) tendea0,qualunquesialasemiampiezzaδdell’intervallo. PiùprecisamenteP |Xn−μ|>δ →0sen→∞ Utilizzo:tantepiùprovesifanno,tantopiùlavalutazionedella mediaμdiXfattasullabasedell’esperienzaavràunaprobabiltià altadiesserevicinaaμstessa. 4

Campionamentoestima Comepassaredalleinformazionisuuncampioneaconsiderazioni suunapopolazioneosuunfenomeno, valutandointerminiprobabilisticiglierrorichesicommettono? Primoobiettivo:stimareiparametridivariabilialeatorieche modellanounfenomeno/caratteristicasull’interapopolazione. 5 ESEMPIO Sivuoleconoscereseillivellodelpiombonelsanguedegliabitanti diunazonasiaaldisottodiunacertasoglia. Siesegueiltestsolosualcuniabitantiesiusanoirisultatiper fareunaprevisionesututti. Nonsipuòesseresicuridell’esattezzadellaprevisionemasipuò giustificarlainsensoprobabilisticosescegliamogliabitantise- condocertemodalità. •Comescegliereilcampione?Comestimarel’errore? •Comedefinireunintervalloentroilqualesitrova,conuna certaprobabilità,illivellomediodipiombodell’interazona. •Comesaperequantoilvaloremedioottenutodalcampioneè effettivamentevicinoalvaloremedioreale? 6

Popolazioniecampioni Esempidipopolazionisonol’insiemedituttigliabitantidiuna citt`aodiunaregione,l’insiemedeglistudentiiscrittiauncorso dilaurea,unprodottoalimentarevendutoinunadeterminata regionegeograﬁca.

` E

importanteselezionareuncampioneinmodocorretto,cio`ein modochesia •Rappresentativodellapopolazione(se,adesempio,sivuole studiareilprezzomediodiunprodottononsipu`oavereun campioneformatosolodasupermercati,senzapiccoline- gozi); •Formatodaelementifradiloroindipendenti(Esempio.Va- riabile:pressionesanguigna.Popolazione:abitantidiuna regione.Campione:nosoloricoveratiinospedale). 7

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Tecnichedicampionamento:molte Qui:campioniscelticasualmenteconprobabilitàuniformesull’intera popolazione. Schemadelprocedimentoquandolapopolazioneèfinita PopolazionedinumerositàNecampionedinumerositàn. Possiamoimmaginare(manonsempreèrealistico)chegliele- mentidellapopolazioneabbianounaetichettaechedaun’urna conNpallineconleetichetteseneestragganonconreintro- duzione. Ipotesidireintroduzione:nondeltuttoragionevole,magaran- tiscel’indipendenzaesemplificaicalcoli.SeN>>npocadif- ferenza. Errorecampionario:differenzafraivaloriottenutinelcampione eilcorrispondenteparametrodellavariabiledefinitasull’intera popolazione. Valutazionedell’erroresullabasediconsiderazioniprobabilistiche, utilizzandoleconoscenzesulladistribuzionedeglielementidel campione. 8

Esempidiparametrisucuifareinferenza •media(ovaloreatteso)μdiunacaratteristicaquantitativa, adesempio: -raccoltomediodiunanuovaspecieibridadicereali -tempomediodifunzionamentodilampadine -duratamediaingiornidiunamalattia -quantitàmediadivitamineconservateinunprodottoin- dustriale -concentrazionemediadialgatossicanelmare •frequenzarelativa(oproporzione)pdiunacaratteristicache assumeduepossibilivalori,adesempio: -frequenzadiovulazionediunovaiosottopostoacureper problemiall’endometrio -frequenzadiguarigioniinuntempoprefissatodaunadata malattia •varianzaσ2diunacaratteristicaquantitativa,adesempio: -precisionenellaproduzionedipezziconfissatespecifiche Confrontofraparametri:differenzadimedieefrequenze,rap- portodivarianze 9 Stimapuntuale ConsideriamounavariabilealeatoriaXchemodellaunacaratte- risticadellapopolazionechesivuoleanalizzare. ESEMPIO.Stimadellamediadellapressionearteriosasistolica (mmHg)Xnellapopolazionediriferimento.Campionedi8in- dividui,lacuipressioneè: x1x2x3x4x5x6x7x8 126128133136126129131135 Sceltadellostimatore–duefraipossibili: -mediacampionaria:X=X1+X2+···+Xn n -valorecentraledell’intervallodeivaloriassuntinelcampione: T=max(X1+X2+···+Xn)+min(X1+X2+···+Xn) 2 Stime:x=130et=131. Qualestimatorescegliere? Lamediaèlostimatoremiglioreperchéhabuoneproprietà. 10

Qualisonoipossibilicampioniestraibilidaunapopolazione? Qualisonoivalorielecorrispondentiprobabilitàdellostimatore Xmediacampionaria? ESEMPIO Popolazionedi4individuiA,B,C,D.Campionidinumerosità2. Nellapratica,solouncampionesaràestratto! Pressionearteriosasistolica(mmHg)diquesti4individui: ABCD 125129131133valoridiunavariabileX. Aciascunvaloreassegnamoprobabilità1 4. Abbiamol’interapopolazione:μ=125+129+131+133 4=129.5. 11

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Otticadichivuolestimareμsenzaavereleinformazionisututta lapopolazionemasoloquellediuncampionedinumerosità2. Stimadellamediadellapopolazioneconlamediaempiricacal- colatasulcampione. Afiancotuttiicampionielecor- rispondentistimedellamediaper capire -qualisonoipossibilicampioni, -ipossibilivaloriperlostimatore, -lecorrispondentiprobabilità. Nellasituazionereale:unsolo campione.

campioneX1X2X AA125125125 AB125129127 AC125131128 AD125133129 BA129125127 BB129129129 BC129131130 BD129133131 CA131125128 CB131129130 CC131131131 CD131133132 DA133125129 DB133129131 DC133131132 DD133133133 12

PossibilivaloridellostimatoreXecorrispondentiprobabilità x125127128129130131132133 P(X=x)1/162/162/163/162/163/162/161/16 dovestalacasualità? perchédiciamocheXèunavariabilealeatoria? lacasualitàstanell’estrarreacasouncampioneenell’ottenere unodeipossibilivaloriconunadeterminataprobabilità Osservazione:connessuncampionesiottieneunastimadiμ ugualeallamediaeffettiva. MAstime”lontane”da129.5sonoperòinnumerominoredelle stime”vicine”. 13 DistribuzionecampionariadiXesuovaloreatteso

125 126 127 128 129 130 131 132 133

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

0.18 PP E(X)=125+2×127+2×128+3×129+2×130+3×131+2×132+131 16=129.5 X`ecentratanelvaloredelparametrochevuolestimare. Propriet`agenerale–nondipendedaiparticolarivaloridell’esempio. 14

Proprietàdeglistimatori UnostimatoreTdiunparametroθè •nondistortoocentratoseE(T)=θ. •consistenteseènondistortoelasuavarianzatendeazero quandolanumerositàdelcampionetendeall’infinito. Duestimatoridiθ 0246810 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0246810

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

 nonsemprelanondistorsione`e-dasola-unabuonapropriet`a 15

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Alcunistimatori StimatoredelvaloreattesoμdiunavariabilealeatoriaX NellapopolazioneE(X)=μeV(X)=σ2 StimatoreXnconE(X)=μevarianzaV(X)=σ2 n X`estimatorediμnondistortoeconsistente Stimatoredellafrequenzapdiunavariabileavalori0e1 NellapopolazioneXvale1conprob.pe0conprob.1−p Stimatoredip:frequenza(relativa)disuccessinelcampione:

ˆ P

=1 n

n i=1Xi =Xn conE(ˆ P)=pV(ˆ P)=p(1−p) n 16

Variabilealeatoriamediacampionariastandardizzata: Zn=X−μ

vacon:mediadiZ=0=1rianzadiZnnσ √ n elentralelimitecdemarIlteo unavereada”tende”Zall’infinito,tendenànumerositlaSen 1.rianzava0edediairmalenodistribuzionem ,ogniinalcolatacZdicumulatadistribuzionedifunzioneLan tendedis-difunzioneallapuntoall’infinito,tendenquando,t riaaleatoriabilevaNno,ctcalcolataNdicumulatatribuzionein tandardizzata.srmaleno difunzione,Xv.a.unalaistribuzionedlasiaqualunqueUtilizzo: quellaconrerossimappaopu`siXdicumulatadistribuzionedi leea)etXdirianzavaunamediatessascon(rmalenov.a.di .nèrandegiùpquantoremiglioantotèrossimazioneapp 17

P A RTE 2 Intervalli di conﬁdenza

18

Intervallidiconfidenza intervallonelqualeciaspettiamostiailparametrodastimarecon unelevatogradodifiducia. ”fiducia”assegnatainterminiprobabilistici 1−αlivellodisignificatività(olivellodiconfidenza). (livelliusuali95%oil99%...manonsolo) 19

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Intervallidiconfidenzaperlamediaμ Tramiteuncampionedinumerositàn: •Stimapuntualediμ:x (valoreassuntodallostimatoreXnelcampione •Intervallodiconfidenzaperμ alivellodisignificativitàdi1−α: X−δ,X+δ conδtalecheP X−δ<μ<X+δ =1−α Laprobabilitàdisbagliareèα(tipicamente5%,1%–bassa)

` E

unintervalloaleatorio(cercheremodicapiredopo) Larealizzazionecampionaria`e: (x−δ,x+δ) 20

Comesicalcolaδ? checosavuoldireche`eunintervalloaleatorio?

` E

necessarioconoscereladistribuzionediprobabilit`adiX ...manonbasta. -osiconosceladistribuzionedellav.a.Xchemodellailfenomeno; -osiusailteoremadellimitecentrale SeXhadistribuzionenormaleX∼N(μ,σ)allora X∼N μ,

σ √ n

ovveroZ=X−μ

∼N(0,1)σ √ n 21 μδ+X<Xδ<−P=.950 μδ+=X<δ<−μP )σ(μ,∼NXCASO conσ=2noto n=9

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

0.6

μ−δμμ+δ X∼N μ,

2 √ 9

22

1−α=P μ−δ<X<μ+δ =P μ−δ−μ

X−μ <σ √ n

μ+δ−μ <σ √ n

σ √ n

=P −δ _{σ √} n<Z<δ _{σ √} n ⇒δ _{σ √} n=z1−α/2⇒δ=z1−α/2

σ √ n

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

0.6

μ−δμμ+δ

0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

0.6

−1.9601.96 Z∼N(0,1)X∼N(μ,σ/√ n) Int.diconﬁdenzaperμ: X−z1−α/2

σ √,X+z1−α/2 n

σ √ n

Notazione:za,taquantilea-esimo,comeusatoneisoftware,adesempioinR 23

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Realizzazionedell’intervallodiconﬁdenzaperμnelcampi- one: x−z1−α/2

σ √,x+z1−α/2 n

σ √ n

Nonsappiamoseμnellapopolazioneappartengaonoeffetti- vamenteaquestointervallo,icuilimitisonocalcolatiusandoil valorecampionariox. Conun’altrastimapuntualeperlamedia,provenientedaun altrocampione,avremmoavutoancheundiversointervallodi confidenza. Fratuttiipossibiliintervallidiconfidenzacostruitiinquesto modosullabasedituttiipossibilicampioni,il95%contiene lamediadiXnellapopolazioneeil5%nonlacontiene 24

Simulazioneper50campioni -numerosit`an=80 -varianzaσ2=4 -livellodisignifcativit`a 1−α=95% x−1.962 √ 80,x+1.962 √ 80

μ 4campioninoncontengonolamediavera,l’8% 25 CASOX∼N(μ,σ)conσsconosciuto SistimalavarianzaconS2=1 n−1 ^{n i=1} Xi−X2 esiconsideralavariabiletdiStudent X−t1−α/2

S √,S+t1−α/2 n

S √ n

Stessasimulazioneprece- dentemaσ`estimato x−1.96s √ 80,x+1.96s √ 80

μ 26

CASOXcondistribuzionequalsiasi •Sicalcolaesplicitamenteladistribuzionedellostimatore •Siutilizzal’approssimazionenormalegarantitadalTeorema delLimiteCentraleselanumerosit`adelcampione`e “grande” 27

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` E

megliounlivellodisignificativitàdel95%odel99%? Livellodel99%: •probabilitàdierrorepiùpiccola •ampiezzadell’intervallopiùgrande z0.950=1.64z0.975=1.96z0.995=2.58 0.95 0.990.90 Quellochesiguadagnainprecisionesiperdeinampiezza Nell’esempioprecedenteconσ=2en=80,sex=2.5: -al90%sihaδ=0.37I.d.c.(1.92,3.08) -al95%sihaδ=0.44I.d.c.(2.06,2.94) -al99%sihaδ=0.58I.d.c.(2.13,2.87) 28

Esempio:pressionesanguignasupopolazionedi4individui DistribuzionecampionariadiX

125 126 127 128 129 130 131 132 133

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

0.16

0.18 PP

Fissatoα=15% (idatisonopochi,bisognaaumentareα) sitrovaδ=2.6. Infatti P μ−δ<X<μ+δ >85% P 129.5−2.6<X<129.5+2.6 = P 126.9<X<132.1 =14/16=0.87% x125127128129130131132133 P(X=x)1/162/162/163/162/163/162/161/16 29 Qualipossibiliintervallidiconfidenzaeconqualeprobablità? xintervallodiconfidenzaprobabilitàdiottenerlocontieneμ 125(122.4,127.6)1/16NO 127(124.4,129.6)2/16 128(125.4,130.6)2/16 129(126.4,131.6)3/16 130(127.4,132.6)2/16 131(128.4,133.6)3/16 132(129.4,134.6)1/16 133(130.4,135.6)1/16NO NOTA:ancheinquestocasonellapraticahoUNsolointervallo diconfidenzaperchéhoUnsolocampione 30

Altrimodelli •X∼N(μ,σ),σsconosciuto,i.d.c.perμ •X∼N(μ,σ),μnotoosconosciuto,i.d.c.perσ2 •X∼Bernoulli(p)approssimato,i.d.c.perp •Xconleggequalsiasi,conngrande,i.d.c.perμ •X∼Poisson(λ),X∼Exp(λ),X∼Bernoulli(p)...sipossono farecalcoliespliciti 31

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I.d.c.approssimatiperlafrequenzarelativap diunacaratteristicaqualitativadicotomica Stimiamopcon ˆ P,calcolatosuuncampionedinumerosit`an:

ˆ P

=X1+X2+···+Xn n

ˆ P

èunamediacampionariadiv.a.X1,X2,...,Xnchevalgono1conproba- bilitàpoppure0conprobabilità1−pecon E(Xi)=peV(Xi)=p(1−p) Distribuzionedi ˆ P?Slimiteeldremateoilutilizzasilevatoeène centrale.Approssimativamente:

ˆ P∼N

⎛ ⎝p, p(1−p) n

⎞ ⎠ V(ˆ P)sconosciuta;pu`oesserestimatatramite

ˆ P

da:S2 ˆ P

=

ˆ P(1−

ˆ P) n−1 r:α−livelloa,p1edRealizzazionepriacampionaiuni.d.c ⎛ )ˆp−(1ˆpˆpˆp(1−) ⎝ˆpz+z−,ˆp1−α/22α/1− 1−nn−1

⎞ ⎠oppuret1−α/2 32

Esempio Intervallodiconfidenzaalivellodisignificativitàdel95%perla frequenza(relativa)diovulazionediunovaiosottopostoacure perproblemiall’endometrio. Inuncampionedi190donnesitrovache89hannoavutol’ovulazione dallatosottopostoacure: ˆp=89/190=46.8% Realizzazionecampionariadiuni.d.cperlafrequenzanellapopo- lazioneè: 0.468−1.96 0.468·(1−0.468) 189,0.468+1.96 0.468·(1−0.468) 189

= (0.397,0.540) 33

P A RTE 3 T e st P a rametrici

34

Introduzioneallaverificadiipotesisuparametri Atteggiamentodiversodallastimadeiparametrimamodello probabilisticosimile Esempidisituazioniriconducibiliaverificadiipotesisuparametri. -ilraccoltodiunanuovaspecieibridadigranoèsuperioreaquellodiuna speciecomune? -unnuovotipodilampadinehaunaduratadifunzionamentomaggioredi quelletradizionali? -unnuovoprodottofarmaceuticoriduceilnumerodigiornidimalattia rispettoaunotradizionale? -unmetododiconservazionedeicibièmigliorediunaltrorelativamente allaconservazionedellevitamine? -unmacchinariocontinuaaprodurrepezzirispettandocertespecifiche? -laconcentrazionedialgatossicanelmareètaledadestarepreoccu- pazione? -l’ovaiosottopostoacureperproblemiall’endometrio,continuaadovulare comel’altro? 35

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Esempio Farmacochedovrebberidurreuncertotipodieczema. Ricercheprecedentihannomostratoil40%deitopidiunacerta specieaffettidall’eczemasonoliberidasintomiin4settimane. Riteniamoilfarmacoefficacesepiùdel40%deitopisonosenza sintomiin4settimane. Duepopolazioni: -laprimatopinontrattati(il40%guariscein4settimane) -lasecondaditopidicuiauncampioneèsomministratoil farmaco. Numerositàndelcampionedellasecondapopolazione pfrequenzarelativaditopisenzasintomi Formuliamol’ipotesicheilfarmacononabbiaeffettop=0.40 (sembranonnaturale...). Peraffermarecheilfarmacoèefficacedobbiamorifiutarel’ipotesi. 36

Formulazionedelleipotesi Dueipotesi: H0ipotesiprincipaleoipotesinulla H1ipotesialternativa Atteggiamento:sirimaneconvintidellaconoscenza/supposizione dipartenza(l’ipotesiprincipale)amenochenonsiabbianoforti evidenzesperimentalipernegarla Esempi: -farmacoH0:p=0.4eH1:p>0.4 -lampadineH0:μ=1400eH1:μ=1400 -macchinarioH0:σ2≥σ^{2 0}eH1:σ2<σ 2 0

Ipotesisempliceocomposta: -H0:p=0.4semplice-H0:σ2≥σ^{2 0}composta 37 Ilmodellostatistico LastatisticatestT:funzionedelleosservazionicampionarie (puòessereunostimatore)dicuiènotaladistribuzionequando siaconosciutoilvaloredelparametro. Iltestèunaregoladidecisione Sisuddividelospaziodeipossibilivaloriassuntidallastatistica testindueregionidisgiunte,A0eR0,esiaccettaosirifiuta l’ipotesiprincipaleasecondacheilvaloreottenutonelcampione appartengaallaprimaoallaseconda. Illivellodeltest Atteggiamento:sirimaneconvintidellaconoscenza/supposizione dipartenza(l’ipotesiprincipale)amenochenonsiabbianoforti evidenzesperimentalipernegarla Livellodeltestα:probabilitàdell’errorechesicommetterifiu- tandol’ipotesiprincipalequandoquestaèvera 38

Laregionediriﬁutodell’ipotesiprincipaleH0:θ=θ0 P(T∈R0|H0vera)=α

0.0 0.2

0.4 0.2 0.0

0.4

c1θc2

0.0 0.2

0.4 0.2 0.0

0.4

c1θ

0.0 0.2

0.4 0.2 0.0

0.4 θc2 0.00

0.10

0.20 0.10 0.00

0.20

c1c2

0.00 0.10

0.20 0.10 0.00

0.20

c1

0.00 0.10

0.20 0.10 0.00

0.20

c2

H1:θ=θ0 Testbilaterale R0=(−∞,c1)∪(c2,∞) H1:θ<θ0 Testunilateralesinistro R0=(−∞,c1) H1:θ>θ0 Testunilateraledestro R0=(c2,∞) 39

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Esempio:Xmodellalaconcentrazionedialgatossica Assumiamo(attenzione!):X∼N(μ,σ)eσnoto quindiX∼N μ,

σ √ n

Livellodiallertaseμ>10000cellule/litro H0:μ≥10000H1:μ<10000 Poniamo:α=5%.SesirifiutaH0sipuòfareilbagnocon probabilitàdiconseguenzedel5%. Campionedinumerosità10. Costruzionedeltestintrepassi: 1.H0:μ=10000H1:μ=8500 2.H0:μ=10000H1:μ<10000 3.H0:μ≥10000H1:μ<10000 10000 40

SisupponeH0vera:X∼N(10000,2100/√ 10) R0=(−∞,x0.05)talecheα=0.05=P x0.05<X|μ=10000 conR:x0.05=8908 mu0=10000;std=2100/sqrt(10) c1=qnorm(.05,mu0,std);c1 Sesihaunvaloresperimentaleminore di8908sirifiutaH0conprobabilitàdi averpresoladecisionesbagliatadel5% Esesitrovaunvaloresperimentale maggioredi8908? SeH1:μ=8500 β=P x0.05<X|μ=8500 conR:β=27% mu1=8500;1-pnorm(c1,mu1,std) siaccettaH0conprobabilitàdiaver presoladecisionesbagliatadel27%

100008500 H accettata - H rifiutataH accettata - H rifiutata0101 100008500 H accettata - H rifiutataH accettata - H rifiutata0101 41 Errorediprimaspecieeerroredisecondaspecie DECISIONEPROBABILIT

` A

H0accettataH0rifiutataH0accettataH0rifiutata H1rifiutataH1accettataH1rifiutataH1accettata H0vera correttasbagliata1−αα H1falsa H0falsa sbagliatacorrettaβ1−β H1vera α=Prob(rifiutareH0|H0vera)=Prob.errorediprimaspecie β=Prob(rifiutareH1|H1vera)=Prob.erroredisecondaspecie Proprietàdiunbuontest: laprobabilitàdiprendereladecisionesbagliataèinferiorealla probabilitàdiprendereladecisionegiusta: α<1−βoppureβ<1−α⇒α+β<1 42

Caso H0:μ=10000H1:μ<10000 R0noncambia (ècalcolata“sotto”H0) Cambialaprobabilitàdell’erroredi secondaspecieβ. Diventaunafunzionediμ110000 H accettata - H rifiutataH accettata - H rifiutata0101 Caso H0:μ≥10000H1:μ<10000 MantenendolastessaR0 laprobabilitàdell’errorediprima speciediventa<α Laprobabilitàdell’errorediseconda specieβèlastessadelcasoprece- dente.

10000 H accettata - H rifiutataH accettata - H rifiutata0101 43

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Ilp-value–Unaltromodoperdecidere probabilitàsottoH0diottenereunvalorecampionario“piùlon- tano”daH0e“piùvicino”aH1diquelloottenuto,x oppure livellodeltestselasogliadiR0fossex H0:μ=μ0nell’esempio:μ0=10000x=9000 H1:μ<μ0 H1:μ>μ0 H1:μ=μ0

100009000 100009000 10000110009000

p(9000)=0.066 pnorm(9000,mu0,std) p(9000)=0.934 1-pnorm(9000,mu0,std) p(9000)=0.132 2*pnorm(9000,mu0,std) Ilp-valuevaconfrontatoconα.Sep<αsiriﬁutaH0. 44

LapotenzadiuntestP(θ)

` E

laprobabilitàdiaccettarel’ipotesialternativaH1alvariare delparametroθ -Θ0insiemeacuiappartieneθquandoH0èvera -Θ1insiemeacuiappartieneθquandoH1èvera -Seθ∈Θ1,P(θ)probabilitàdisceltacorretta:P(θ)=1−β(θ) -Seθ∈Θ0,P(θ)probabilitàdisceltasbagliata:P(θ)≤α(θ) Esempioalgatossica H0:μ≥10000 H1:μ<10000 Θ0=(10000,+∞) Θ1=(−∞,10000) P(μ)=P X<x0.05|μ∈R 01 α 1000085001-(8500)

45 Potenzaenumerositàcampionaria LaprobabilitàdiaccettareH1,quandoèvera,aumenta all’aumentaredellanumerositàcampionaria. SeivaloridelparametrosottoH1esottoH0sonomoltovicini, solocongrandicampionisiriesceadavereunaprobabilitàalta dieffettuarelasceltacorretta. Potenzadeltest H0:μ≥10000 H1:μ<10000 n=10rosso n=20blu 01 α 10000

0

1 α 10000 46

Lapotenzapertestunilateraliebilaterali Unilaterale: P(μ)=P X<x0.05|μ∈R Bilaterale: P(μ)=P X<x0.025|μ∈R +P X>x0.975|μ∈R rosso–unilaterale H0:μ≥10000 H1:μ<10000 blu–bilaterale H0:μ=10000 H1:μ=10000 01 α 10000 mu=seq(7000,13000);c1_u=qnorm(.05,mu0,std);p=pnorm(c1_u,mu,std) c1_b=qnorm(.025,mu0,std);c2_b=qnorm(.975,mu0,std) p_b=pnorm(c1_b,mu,std)+1-pnorm(c2_b,mu,std) 47

(13)

Numerosit`acampionarianﬁssatiαeβ H0:μ=μ0H1:μ=μ1conμ1<μ0⇒R0=(−∞,s) α=P X<s|μ=μ0 =P X−μ0 σ/√ n<s−μ0 σ/√ n =P X−μ0 σ/√ n<zα β=P X>s|μ=μ1 =P X−μ1 σ/√ n>s−μ1 σ/√ n =P X−μ1 σ/√ n>z1−β Das−μ0 σ/√ n=zαes−μ1 σ/√ n=z1−β=−zβsiottiene: n=

zα+zβ2 σ2 (μ0−μ1)2 Valeanchenelcasoμ1>μ0. ndeveesseretantomaggiorequantopiù: -èminoreladistanzafraivaloriattesisottoledueipotesi; -èmaggiorelavarianza; -sonominoriidueerrori(equindizαezβmaggiori) 48

Confrontofraintervallidiconfidenzaetest I.d.calivello1−α.Testalivelloα X∼N(μ,σ),σnotoParametrodiinteresseμ Bilaterale: δB=z1−α/2 σ √ n centratoxin,èconfidenzadiL’intervallo Aècentratoinμ.00

 ( ) ( )( ) x

A

x

B

0 TestUnilateralesinistroeI.d.c.destro: δU=z1−α

σ √ n s)+,μ∞:(μerpinistroδI.d.c.−Aμ=(δ,∞)0U00U onfrontal’i.d.concrepu`cosiunilateraletestIl bilateralealivello1−2α

x

A

 ( )

⁰

) (

Osservazioni:a)δU<δB(idisegnisopranonsonoinscala) b)δèugualeperi.d.c.etest(noncos`ıperinferenzasuparametrop) 49 Testmultipliecorrezionipermolteplicità Inmoltesituazionisperimentali,suglistessidati,sieffettuanopiù testconipotesiprincipali H(1) 0,H(2) 0,...,H(K) 0 1−α=Prob(accettareH(i) 0|H(i) 0vera).Poniamoα=0.05 K=2 Probabilitàdiaccettareentrambeleipotesi(seindipendenti)quandovere: (1−α)2=0.952=0.90 Probabilitàdirifiutarealmenounadelledueipotesiquandovere: 1−(1−α)2=1−0.952=0.10 K=20 Probabilitàdiaccettaretuttele20ipotesiquandovere: (1−α)20=0.9520=0.36 Probabilitàdirifiutarealmenounadelle20ipotesiquandovere: 1−(1−α)20=1−0.9520=0.64α 50

CorrezionediBonferroni

` E

unapossibile.Variealtresonostatesviluppate. IllivellodisignificativitàdiciascunodeiKsiponeaα/K Neicasiprecedenti: K=2.Probabilitàdirifiutarealmenounadelledueipotesiquandovere: 1−(1−(0.05/2))2=0.0493 K=20.Probabilitàdirifiutarealmenounadelle20ipotesiquandovere: 1−(1−(0.05/20))20=0.0488 Diconseguenzailp-valueottenutosuunsingolotestvienemolti- plicatoperKperessereconfrontatoconα. 51

(14)

Altrimodelli •suuncampione –X∼N(μ,σ),σsconosciuto,testperμ –X∼N(μ,σ),μnotoosconosciuto,testperσ2 –X∼Bernoulli(p)approssimato,testperp –Xconleggequalsiasi,conngrande –X∼Poisson(λ),X∼Exp(λ),X∼Bernoulli(p)...sipos- sonofarecalcoliesatti •suduecampioni –X1∼N(μ1,σ1)eX2∼N(μ2,σ2): ∗testperμ1−μ2 ·suduediversepopolazioni ·sullastessapopolazione ∗testperσ^{2 1}/σ 2 2

–X1∼Bernoulli(p1)eX2∼Bernoulli(p2),testperp1−p2 –Poisson,Esponenziale,Gamma,... 52

Testperlafrequenzarelativap Esempio:eczemaneitopi(continua) Dopo4settimane:H0:p≥0.40eH1:p>0.40 Inuncampionedi25topitrattaticonilnuovofarmaco:ˆp=0.45 SupponiamoH0vera.Fissiamoα=5%.Approssimativamente

0.400.60 ˆ P∼N0.40, 25

RegionedirifiutodiH0:p-valuedi0.48: (p0.95,1)=(0.56,1) conp0.95quantile95-simodi unaN(0.40,0.098) conR:conR: >qnorm(0.95,0.40,sqrt(0.4*0.6/25))>1-pnorm(0.48,0.40,sqrt(0.4*0.6/25)) [1]0.5611621[1]0.2071081 Nonc’èevidenzasperimentaleperrifiutareH0 53 Testperl’uguaglianzadellemediediduev.a.Normali Esempio:XFeXSmodellanolariduzionedelcolesterolonel sangue,conunnuovofarmacoeconunfarmacostandard. XF∼N(μF,σF)XS∼N(μS,σS) Sivuoleverificare:H0:μF=μSeH1:μF<μSovvero H0:μF−μS=0eH1:μF−μS<0 nFenSnumerositàdeiduecampioniindipendentidiXFeXS. XF∼N μF,σF √ nF XS∼N μS,σS √ nS Consideriamo XF−XS∼N

⎛ ⎜ ⎝μF−μS,σ2 F nF+σ2 S nS

⎞ ⎟ ⎠

Testsullamediadiunav.a.condistribuzionenormale. 54

1.Levarianzeσ2 Feσ2 Ssononote Fissatoαsieffettuailtestnelmodousuale. 2.Levarianzeσ2 Feσ2 Ssonosconosciute StimateconglistimatorinondistortiS2 FeS2 S Sisupponeσ2 S=kσ2 Fconknoto. UnostimatorenondistortodiV XF−XS è: S2=k(nF−1)S2 F+(nS−1)S2 S k(nF+nS−2)·knF+nS nFnS Inoltre XF−XS −(μF−μS) S∼tdcond=nF+nS−2 Inparticolareseσ2 S=σ2 FenF=nS=n, S2= S2 F+S2 S /ned=2n−2 Fissatoαsieffettuailtestnelmodousuale. 55

(15)

Confrontotraduetrattamenti(MauroGasparini) IlconfrontofraunnuovotrattamentoTeuntrattamentostan- dardSsibasisuunparametroθ(misurateoricadiconfrontoda stimare) Peresempio:θ=πT−πS πTeπS:prob.dimalattiasottoiltrattamentoesottolostandard Altroesempio:θ=μS−μT μTeμS:quantitàmediediunanticorpo(favorevole)sottoTe sottoS(piùgrandeèmeglioè) Piùpiccoloèθ,piùTrisultamigliorediS. - θ0 valoreneutroTmiglioreSmigliore ˆ Θ

stimatorediθ Supponiamopersemplicit`a

ˆ Θ∼N(θ,σ)conσnoto^{ˆ Θ}^{ˆ Θ} 56

1.Testdisuperiorità Unaprovaclinicadisuperioritàèspessoformulatacometestper leipotesi

⎧ ⎨0effetti)egli(eguaglianzad=θ:H0 ⎩ritrattamento)elàtriodeus0(θ<:Hp1 sinistrolivelloaαunilateraleeTst σA)=(z,∞α1−0^{ˆ Θ} SirifiutaHse0

ˆ θappartieneaA.non0 θα2−1livellodirepilateralebconﬁdenzadiIntervallo ˆ θˆ θ,σz+−zσα21−2α1−^{ˆ Θ}^{ˆ Θ} SiriﬁutaHsenoncontienelo00

( )

0 ) (



^

57 2.Noninferioritàedequivalenza SupponiamochenonsirichiedacheTsiasuperioreaS,masolo chesiaequivalente. Inproveclinichecisonoduecasiimportanti: •dimostrarecheunfarmacocompletamentenuovodàrisul- tatinonpeggioridiunaterapiastandard.Seilfarmaco nuovofosse,peresempio,menotossicodellostandard,al- lorasarebbeutiledimostrarnelanoninferioritàrispettoallo standard; •dimostrarecheunanuovaformulazionediunfarmacofor- niscealcorpoumanolastessaquantitàdisostanzaattiva diunaformulazionestandard.Taledimostrazionediequa biodisponibilitàpuòindurreleautoritàsanitarie,sottocerte condizioni,adautorizzarel’usodiunfarmacogenerico(o equivalente)insostituzionediunfarmacobrevettato. 58

3.Noninferioritàcometestecomeintervallodiconfidenza Concentriamociprimasullanoninferiorità:occorrestabilireun marginediequivalenzaΔtaleche,seθ<Δ,alloraTeSsono equivalenti,osimili.

⎧ ⎨eellodàtrioriprd)usΔ(≥θ:Hstanda0 ⎩Hrit.trattamento)elàdinferionon(Δθ<:1 0.>ΔconΔcon0maconiùponfrontacisNonθ oeguente:slaèrtunaioppecisioneddregolaLa l’intervalloconfi-didichiasel’equivalenzaraSi contenutointeramenteèα2−1livelloiddenza nell’intervallodiequivalenza(−∞,Δ)

0 ) (



^



Ilproblemadellaequivalenzaèformulatointerminiditestdi ipotesi,maèrisoltocontecnichedistima.Pensareinterminidi stimachiarisceilfinedelproblemaedaiutaaformularecorretta- mentel’ipotesichesivuoledimostrare. 59

(16)

Sceltadelmarginediequivalenza LasceltadelmarginediequivalenzaΔècruciale. Inuncontestodiprovecliniche,peresempio,conunacatena diprovediequivalenza(suunaseriedigenerici,peresempio), senonsiprestaattenzionesipuòarrivareadapprovarecome genericitrattamentiinefficienti (vedilecritichediGarattinisuhttp://www.ricercaepratica.it/) Ilmarginediequivalenzadeveessereconfrontatoconunanalogo marginerelativoalconfrontoconilplacebo. D’altraparte,ilplacebononèsempreetico... 60

Problemaunilateraleobilaterale? Sarebbesufficientesolounintervallodiconfidenzaunilateraledi livello1−α; maunintervallobilateraledilivello1−2αconferisceinformazioni supplementaridipossibileinteresse,comel’inclusioneomenodi unimportantevalorealternativodiinteresse,peresempioθ=0, nell’intervallodiconfidenza. Inoltreperaltriproblemi,peresempioperlaequabiodisponibilità, occorronosiaunlimitesuperioreΔcheunlimiteinferioreΓ. Laregoladidecisionerimanelastessa: Sidichiaral’equivalenzasel’intervallodiconfidenzadilivello 1−2αèinteramentecontenutonell’intervallodiequivalenza (Γ,Δ). 61

P A RTE 4 Inferenza n el mo dello linea r e

62

Introduzionealmodellolineare yex1,...,xp−1rilevazioniquantitativesununit`asperimentali. Esempio:consumodiossigenoinatleti ossigenoetapesotempop_fermp_medp_max 44.6094489.4711.3762178182 45.3134075.0710.0762185185 54.2974485.848.6545156168 59.5714268.158.1740166172 49.8743889.029.2255178180 ... Sivuoleesprimereycomecombinazionelinearedix1,...,xp−1 pi`uunresiduo. Yvariabilerispostax1,...,xp−1variabiliesplicative yi=β0+β1xi1+β2xi2+···+βp−1xip−1+εi =xt iβ+εi peri=1,...,n 63

(17)

Esempio: regressionelinearesemplice y=β0+β1x+ε b0+b1xi(cheappartieneallaretta) `elamiglioreapprossimazionelineare diyitramitexi.

(x , y )ii

(x , β x + )ii12(xi)xi1bb0+, (),yixi 0102030

40

50

60 203040

x

y Minimizzazionedell’errorediapprossimazione Sitrovanoqueivalorideiparametricherendonominimasomma deiquadratideiresiduidiogniunit`asperimentale: εi=yi−xt iβperi=1,...,n 64

Laregressionelinearesuuncampione yrealizzazionicampionariediunav.a. Sipossono •calcolareintervallidiconfidenza •effettuaretest suiparametriβperstabilireselevariabiliesplicativedelmodello sonotutteutiliperl’approssimazionedellavariabilerisposta 65 Condizionisumediaevarianzadeiresidui VariabilerispostaconleggeNormale εeffettodicausenonidentificate,perturbazionealeatoria;allora Yvettorealeatoriodicuisiosservanoalcunerealizzazioniy. Supponiamo εi∼N(0,σ)σcostanteecov(εi,εj)=0 QuindiYi∼N x^{t i}β,σ ecov(Yi,Yj)=0 dovex^{t i}β=β0+β1xi1+β2xi2+···βp−1xip−1 IlvettoreYnonèquindiuncampionediunastessavariabile aleatoriainquantoivaloriattesidiciascunaYisonodiversi. Nonsipuòverificarel’ipotesidinormalitàsullerealizzazionidiY. Levariabilix1,...,xp−1sonoconsideratedeterministiche. 66

StimatorideicoeﬃcientidelmodelloB Esempio:Altezzadeipioppiindipendenzadeldiametro Residuals: Min1QMedian3QMax -27.8027-5.5330-0.48825.862617.4961 Coefficients: EstimateStd.ErrortvaluePr(>|t|) (Intercept)14.01721.394710.05<2e-16*** Diametro12.78640.268647.61<2e-16*** --- Signif.codes:0‘***’0.001‘**’0.01‘*’0.05‘.’0.1‘’1 Residualstandarderror:7.836on292degreesoffreedom MultipleR-squared:0.8859,AdjustedR-squared:0.8855 F-statistic:2267on1and292DF,p-value:<2.2e-16 Coefficients: -colonnaEstimate:stimebkdeiparametriβk -colonnaStd.Error:stimedelledeviazionestandarddeglistimatoriBk 67