Progettazione di uno sfintere artificiale extra-uretrale per la gestione dell'incontinenza urinaria

1 UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PISA

Facoltà di Ingegneria

Corso di laurea in Ingegneria Biomedica

TESI DI LAUREA MAGISTRALE

PROGETTAZIONE DI UNO SFINTERE ARTIFICIALE EXTRA-URETRALE PER LA GESTIONE DELL’INCONTINENZA URINARIA

RELATORI:

Prof.ssa Arianna MENCIASSI Dott. Gioia LUCARINI

Ing. Tommaso MAZZOCCHI Dott. Leonardo RICOTTI CONTRORELATORE: Prof. Nicola VANELLO

CANDIDATO:

Leonardo MARZIALE ANNO ACCADEMICO 2016-2017

2 Alla mia famiglia.

3

INDICE

1 MOTIVAZIONI ... 14

2 ANATOMIA VESCICO-URETRALE E INCONTINENZA URINARIA ... 17

2.1 DESCRIZIONE DELLA ANATOMIA VESCICO-URETRALE ... 17

2.2 CONTROLLO NERVOSO DEL SISTEMA VESCICO-URETRALE ... 21

2.3 INCONTINENZA URINARIA ... 23

2.3.1 Soluzioni conservative... 28

2.3.2 Soluzioni chirurgiche minimamente invasive ... 28

2.3.3 Soluzioni chirurgiche invasive ... 32

3 SFINTERI ARTIFICIALI ... 34

3.1 EXTRA-URETRALI ... 35

3.1.1 Dispositivi commerciali ... 37

3.1.2 Prototipi di ricerca e brevetti ... 45

3.2 ENDO-URETRALI ... 56

3.2.1 Dispositivi commerciali ... 56

3.2.2 Prototipi di ricerca e brevetti ... 58

4 SVILUPPO DI UNO SFINTERE ARTIFICIALE EXTRA-URETRALE ... 60

4.1 OTTIMIZZAZIONE DELLA STRATEGIA DI OCCLUSIONE ... 61

4.2 DESIGN DEL DISPOSITIVO ... 64

4.3 MODELLO MECCANICO DEL DISPOSITIVO ... 70

4.4 ATTUAZIONE MAGNETICA ... 72

4.4.1 Teoria magnetismo ... 72

4.4.2 Dispositivi medici a controllo magnetico ... 76

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5 VALUTAZIONE DELLE PERFORMANCE ... 81

5.1 VALIDAZIONE DEL MODELLO COMSOL ... 81

5.2 VALIDAZIONE DEL MODELLO ANALITICO ... 83

5.3 VALIDAZIONE TRAMITE TEST EX-VIVO ... 86

6 CONCLUSIONI E SVILUPPI FUTURI ... 90

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INDICE DELLE FIGURE

Figura 1 (A) Anatomia vescico-uretrale, (B) vista al microscopio degli strati di tessuto di cui è composta la parete della vescica. ... 18 Figura 2 Anatomia dell'uretra maschile che si divide in tre porzioni: prostatica, membranosa e spugnosa. ... 20 Figura 3 I percorsi efferenti del tratto urinario inferiore: (A) Innervazione del tratto urinario inferiore. Fibre simpatiche (in blu) si originano dai segmenti T11-L2 della spina dorsale e corrono attraverso il plesso mesenterico inferiore (IMP) e il nervo ipogastrico (HGN) o attraverso il canale paravertebrale per entrare nei nervi pelvici alla base della vescica e dell’uretra. Le fibre pre-gangliari parasimpatiche (in verde) nascono dai segmenti spinali S2-S4 e viaggiano nelle radici sacrali e nervi pelvici (PEL) per arrivare ai gangli nel plesso pelvico (PP) e infine alla parete vescicale. Qui è dove i nervi post-gangliari (che forniscono l’innervazione parasimpatica alla vescica) nascono. I nervi motori somatici (in giallo), che innervano i muscoli strati dello sfintere uretrale esterno, nascono dai neuroni motori S2-S4 e passano attraverso il nervo pudendo. (B) I percorsi efferenti e i meccanismi dei neurotrasmettitori che regolano il tratto urinario inferiore. Gli assoni post-gangliari parasimpatici nel nervo pelvico rilasciano acetilcolina (ACh), che produce la contrazione vescicale stimolando i recettori muscarinici M3 situati nei muscoli lisci della vescica. I neuroni post-gangliari simpatici rilasciano noradrenalina (NA), che attiva i recettori adrenergici β3 che rilassano i muscoli lisci della vescica e attiva pure i recettori adrenergici α1 che contraggono i muscoli lisci uretrali. Gli assoni somatici nel nervo pudendo rilasciano pure loro ACh, che produce una contrazione del muscolo striato dello sfintere esterno attraverso l’attivazione dei recettori colinergici nicotinici. I nervi post-gangliari parasimpatici rilasciano anche ATP, che eccita i muscoli della vescica, e ossido nitrico, che rilassa i muscoli lisci uretrali (non sono mostrati)... 22 Figura 4 Numero stimato di individui affetti da UI nei diversi continenti del mondo nel 2008, 2013 e 2018... 24 Figura 5 Prevalenza di incontinenza urinaria in donne di età compresa tra i 20 e i 90. ... 27 Figura 6 Classificazione dell’incontinenza da stress in base alla gravità: tipo 0 paziente sano, tipo 1 SUI debole, tipo 2 SUI moderata, tipo 3 SUI grave. ... 27 Figura 7 Panoramica degli sling commerciali maschili e femminili per risolvere l’incontinenza di tipo SUI di grado II. Gli sling per uomini si dividono in tre categorie: (A) di tipo bone-anchored, come l’Invance sling che viene posizionato sotto l’uretra bulbare per ripristinare la continenza tramite una

6 compressione. (B) del tipo aggiustabili, come lo sling Reemex composto da 1. Monofilamento per occludere 2. Monofilamenti di trazione 3. Variatore di tensione 4. Alloggio per inserire il cacciavite dall’esterno, l’Argus sling, che come si può vedere è formato da un cuscinetto bianco il quale permette la compressione uretrale, quest’ultima aggiustabile tramite le due colonne di silicone che sono fissate sopra il pube, e infine l’ATOMS sling che comprime l’uretra tramite un cuscinetto, che è fissato tramite una mesh. (C) del tipo trans-otturatorio retro-uretrale, come il TOMS sling, che consiste semplicemente in una mesh sintetica a due braccia che applica una leggera compressione sull’uretra, e l’AdVance (XP) sling che permette un riposizionamento anatomico dell’uretra così da recuperare la funzionalità sfinterica. Sling per donne: (D) Descrive il posizionamento del nastro di tipo TVT per il ripristino della continenza nelle donne, (E) applicazione del nastro di tipo TOT per il ripristino della continenza nelle donne. ... 31 Figura 8 Esempio di come funziona la cistoplastica che serve a risolvere la UUI persistente tramite una soluzione chirurgica. ... 32 Figura 9 Rappresentazione anatomica della deviazione del condotto urinario, che consiste in una tecnica chirurgica altamente invasiva. ... 33 Figura 10 Schematizzazione delle soluzioni esistenti per risolvere UUI o SUI in base al tipo di approccio adottato (conservativo, minimamente invasivo, invasivo). ... 33 Figura 11 Nel 1947 Foley inventa il primo AUS della storia composto da una pompa e da una cuffia. ... 34 Figura 12 Evoluzione nel tempo dello sfintere di Scott fino ad arrivare al gold standard AMS 800. 35 Figura 13 Equilibrio di pressioni in gioco durante la compressione dell'uretra da parte di un AUS extra-uretrale [41]. ... 36 Figura 14 L’AMS 800 è un dispositivo idraulico composto da 3 componenti interconnesse: cuffia, pompa manuale e palloncino che controlla la pressione. La cuffia è posizionata attorno all’uretra, la pompa è impiantata nello scroto mentre il palloncino regolante la pressione sta nella zona inguinale. ... 37 Figura 15 Componenti dell’AMS 800: (A) Il PRB che può essere selezionato con tre diversi range di pressione, (B) la pompa che viene riportata rispettivamente nelle due fasi di funzionamento: in alto la fase di svuotamento che mostra la direzione del flusso di fluido dalla cuffia al palloncino quando la pompa è spremuta (fluido passa da valvole unidirezionali), invece in basso la fase di riempimento che evidenzia la direzione del fluido dal palloncino alla cuffia (il fluido passa attraverso un resistore che assicura un riempimento lento per permettere al paziente di urinare in circa 2-3 minuti), (C) la

7 cuffia dell'AMS 800 composta da un supporto rigido esterno e da tre foglietti elastici interni gonfiabili (trilobata). La cuffia può essere scelta con un perimetro che varia in un range indicato in figura. ... 39 Figura 16 Il FlowSecure è un AUS composto da 4 parti: palloncino che regola la pressione, palloncino detto di stress-release, cuffia e pompa di controllo. ... 40 Figura 17 (A) Lo Zephyr ZSI 375 per incontinenza urinaria maschile composto da una cuffia circolare e da una pompa contenente una molla con pistone, (B) la cuffia dello Zephyr ZSI 375 con geometria perfettamente circolare, (C) la pompa che contiene una molla con pistone per regolare il flusso di liquido nei circuito idraulico al fine di riempire e svuotare la cuffia. ... 41 Figura 18 (A) Il PUC ha una cuffia costrittiva a cui è collegata la valvola tramite la quale è possibile iniettare del liquido per applicare una pressione occlusiva, (B) il ProACT è composto da due palloncini e da due porte in titanio che permettono aggiustamenti di pressione post-operatori. Ha il paradigma di compressione di tipo parziale, (C) il TMOD per incontinenza urinaria maschile è composto da un meccanismo di controllo (in basso) contenente un sistema di molle, che gestisce la tensione del nastro conduttivo e quindi del nastro occlusivo. Le due figure rappresentano rispettivamente la condizione di OFF (uretra aperta) e di ON (uretra occlusa) del sistema, (D) il GASS per incontinenza maschile è composto da un controllore alimentato da una batteria che a sua volta è ricaricata tramite un connettore, e da due cuffie che sono svuotate e riempite tramite l’attivazione di una pompa a membrane piezoelettriche, (E) la cuffia dell’ARTUS funziona in modalità “a piano” poiché permette un recupero dei segmenti presenti lungo il tessuto uretrale occluso. I moduli alternativamente agiscono in posizione chiusa e aperta con una sequenza predefinita. In situazioni di stress più di un modulo può essere spostato in posizione di chiusura per incrementare la resistenza del dispositivo agli impulsi di pressione intra-vescicale, (F) il tappo del FemAssist viene posizionato esternamente all’uretra femminile garantendo una pressione statica continua di occlusione. ... 45 Figura 19 Descrizione schematica dei prototipi idraulici/meccanici di ricerca e dei brevetti, e i relativi vantaggi/svantaggi. ... 46 Figura 20 (A) Il dispositivo di Meyrick et al. è composto da tre camere che gestiscono il funzionamento ON/OFF del sistema: camera liquido-attuatore, camera liquido-cuffia, e camera liquido-sensore, (B) lo sfintere urinario meccanico di Elliott et al. è costituito da una cuffia di compressione circolare (a sinistra) ricoperta da un guscio in PTFE e da un meccanismo di controllo (a destra), (C) è un brevetto della Coloplast del 2014 che ha due componenti: una cuffia, e un

8 palloncino regolante la pressione contenente una valvola che controlla il flusso di fluido, (D) Salama brevettò questo dispositivo a tre componenti: una cuffia, una valvola uni-direzionale e una pompa simile ad una siringa, (E) Lima et al. nel 2010 brevettò questo sistema composto da più pompe che gestiscono il flusso di fluido dalla cuffia alla riserva e viceversa, (F) Coloplast nel 2014 brevetta un dispositivo composto da una cuffia, una pompa e una riserva deputata all’immagazzinamento, (G) nel 2015 Coloplast progetta un dispositivo caratterizzato dalla presenza di una cuffia intelligente contenente un diaframma ad iride che gestisce apertura/chiusura dell’uretra, (H) è un brevetto della Coloplast del 2016 composto dalle solite tre componenti, ma la sua caratteristica principale è quella di avere una cuffia che funge da clamp, (I) nel 2016 Coloplast brevetta un sistema con una cuffia, una pompa e un condotto che connette le altre due componenti. La cuffia ha un design particolare che permette il controllo della pressione di occlusione. ... 48 Figura 21 Descrizione schematica dei prototipi magnetici di ricerca e dei brevetti, e i relativi vantaggi/svantaggi. ... 49 Figura 22 (A) E’un AUS di tipo magnetico progettato in modo simile sia da Gruneberger et al. che da Ali el Dein. Esso prevede l’utilizzo di due magneti interni posizionati con poli opposti al fine di garantire l’occlusione continua dell’uretra; quando un magnete esterno viene avvicinato, i due magneti interni si allontanano e di conseguenza il lume uretrale si apre, (B) nel 1990 l’AMS ha brevettato un AUS con tre componenti, il cui funzionamento si basava sull’attivazione/disattivazione magnetica di una valvola posizionata tra pompa e cuffia, (C) nel 1991 Fernandez et al. ha brevettato un dispositivo magnetico che impiega due magneti, uno fisso mentre l’altro mobile, che sono attuati manualmente tramite una pressione imposta dall’esterno, (D) nel 2014 Mohammadi et al. ha ideato un dispositivo formato da due componenti: un clamp che occlude l’uretra e una guida cilindrica contenente un magnete interno, il quale scorre grazie all’avvicinamento di un magnete esterno. A sinistra c’è il dispositivo in fase di apertura mentre a destra in fase di chiusura. ... 50 Figura 23 Descrizione schematica dei prototipi e brevetti di tipo automatico, e i relativi vantaggi/svantaggi. ... 51 Figura 24 (A) Chonan et al. propose un AUS il cui principio di funzionamento dipendeva dall’abilità degli SMA di cambiare forma al variare della temperatura. Nella figura possiamo vedere per prima cosa l’AUS in condizioni di chiusura a temperatura ambiente, e successivamente in condizioni di apertura a temperatura di 76°C, (B) rappresenta il principio di funzionamento del nuovo AUS di Hached et al., che sfrutta due micro-attuatori per gestire il flusso di liquido dalla riserva alla cuffia e viceversa. I micro-attuatori sono attivati/disattivati elettricamente da una unità di controllo

9 impiantata all’interno del paziente. In sequenza abbiamo le due fasi in cui si può trovare il dispositivo: in primis la fase di apertura in cui la pompa è spenta mentre la valvola è aperta così come l’uretra, e successivamente la fase di chiusura in cui si apre contemporaneamente la valvola e la pompa in modo da trasportare controcorrente il fluido dalla riserva alla cuffia così da occludere l’uretra. Quando l’uretra è occlusa i due micro-attuatori sono entrambi spenti, (C) disegno schematico del principio di funzionamento del nuovo AUS proposto da Hached et al., che coinvolge l’utilizzo in parallelo di una valvola e di una pompa piezoelettrica unidirezionale. In alto si ha la fase di riempimento della cuffia in cui la pompa è attiva, mentre in basso si ha la fase di minzione in cui il liquido passa alla riserva tramite la valvola in modo passivo, (D) a sinistra c’è la descrizione del modulo di controllo che è stato innovato grazie all’aggiunta di due componenti come il reed switch e il buzzer. Il modulo di controllo gestisce il funzionamento della pompa piezoelettrica. A destra c’è la rappresentazione delle due fasi di funzionamento dell’AUS ideato da Hached et al., che rispetto al precedente ha sostituito la valvola con un resistore idraulico. ... 53 Figura 25 (A) La cuffia proposta da Weiss et al. sfrutta il principio di funzionamento degli elastomeri dielettrici, cioè l’applicazione di un certo voltaggio permette di ridurre lo spessore della cuffia poiché l’elastomero dielettrico di cui è composta assume una forma ripiegata, (B) l’AUS proposto da Lamraoui et al. prevede un’unità di controllo contenente un microcontrollore, un motore elettrico, un diaframma ruotante (che funge pure da riserva), un trasmettitore wireless ed infine una batteria. Esternamente all’unità di controllo abbiamo solo la cuffia che è posizionata attorno all’uretra, (C) il GASS III possiede la stessa struttura del GASS commerciale, ma con la particolarità di avere una pompa piezoelettrica multistrato che permette un risparmio sul voltaggio e sulla corrente, (D) Valerio et al. ha ideato un dispositivo che permette la contrazione in sequenza di tre cuffie in SMA grazie all’energia fornita dall’esterno da un’unità di controllo remota. ... 55 Figura 26 (A) Nel 2011 la Nanopowers ha brevettato un AUS basato sull’apertura e chiusura di un clamp rigido contenente delle fibre in SMA, che sono controllate da un microprocessore interno, (B) nel 2006 Meretei et al. brevettò un AUS che sfrutta una cuffia contenente del fluido magneto-reologico, che ha la caratteristica di aumentare la propria rigidezza e viscosità all’aumentare di un campo magnetico applicato dall’esterno. A partire da sinistra vediamo la cuffia in condizioni normali, successivamente, una volta acceso il generatore di campo magnetico, la cuffia diventa solida garantendo il ripristino della continenza. Se il paziente vuole urinare, come si vede nella figura di destra, il generatore di campo magnetico deve essere spento così che le particelle ferromagnetiche si disallineino, (C) nel 2009 Bhat et al. ha proposto questo prototipo che era in grado di gestire la

10 pressione di occlusione circonferenziale uretrale tramite un motore piezoelettrico abbinato ad un meccanismo di conversione di attuazione... 56 Figura 27 Il FemSoft Insert è un AUS commerciale di tipo endo-uretrale molto semplice, che consiste in un tubo in silicone con un una punta bulbosa che si adatta al collo della vescica al fine di bloccare il passaggio dell’urina. ... 57 Figura 28 Il diagramma a blocchi illustra il principio di funzionamento del dispositivo proposto da Mazzocchi et al.: il sistema di sicurezza è normalmente attivo, così che il dispositivo garantisce la continenza attraverso un’alta pressione di apertura della valvola di circa 16 kPa. Quando il paziente ha bisogno di urinare, il sistema di sicurezza può essere disattivato avvicinando un magnete esterno alla pelle con una orientazione appropriata. Una volta disattivato il sistema di sicurezza, il paziente può urinare semplicemente contraendo i muscoli della vescica che producono una pressione intra-vescicale più grande di 6 kPa che è in grado di aprire la valvola polimerica. ... 58 Figura 29 Nel 2003 Rodriguez et al. brevettò un dispositivo endo-uretrale per ripristinare la continenza, che consisteva in una valvola attuata magneticamente dall’esterno composta da un corpo cilindrico al cui interno c’era un magnete interno e un pistone. ... 59 Figura 30 Curva media di stress-strain dell’uretra del maiale dalla quale risulta un modulo di Young pari a 0.829 MPa, valutato tramite la funzione ‘cftool’ di Matlab. ... 62 Figura 31 Simulazione meccanica FEM per valutare la migliore soluzione per l’occlusione uretrale. Vista longitudinale e trasversale della compressione uretrale simulata e risultati ottenuti con compressione di tipo clamping (A) e circonferenziale (B). ... 63 Figura 32 L’AUS e i suoi componenti proposti nella presente Tesi. Mediante la rotazione di due magneti permanenti, uno interno al dispositivo ed uno esterno gestito dal paziente, viene generata una coppia magnetica che è convertita in una traslazione grazie ad un “gioco” meccanico creato da una guida interna ed esterna, che fanno percorrere alle ali del cursore un percorso prestabilito dal design. L’AUS è composto da: un tappo (contiene il magnete interno ed è libero di ruotare), una guida esterna con percorso lineare (fissa al ground), una guida interna con percorso ad elica (solidale al tappo) e un cursore con le ali che occlude l’uretra... 65 Figura 33 Vincoli anatomici per il design del dispositivo monocomponente completamente impiantabile. ... 65 Figura 34 (A) Design del prototipo progettato e relativa quotatura. (B) Quotatura guida esterna, (C) Quotatura guida interna, (D) Quotatura cursore, (E) Quotatura tappo. ... 67

11 Figura 35 (A) A riposo il dispositivo comprime l’uretra in modo da ripristinare la continenza tramite una compressione a clamping. (B) Fase di disattivazione, quando il paziente vuole urinare deve disattivare il dispositivo avvicinando due volte il magnete esterno con poli perpendicolari a quelli del magnete interno in modo da far rientrare il cursore. (C) Urinazione, il magnete esterno viene rimosso permettendo al paziente una regolare minzione. (D) Fase di attivazione, finita la minzione il paziente deve riavvicinare per due volte il magnete esterno con una sequenza opposta a quella della fase di disattivazione così da spostare il cursore nel verso opposto al fine attivare il dispositivo e occludere l’uretra. Successivamente il magnete esterno viene rimosso e la continenza è così ripristinata. ... 68 Figura 36 (A) Condizioni iniziale minima che permette la chiusura del lume uretrale, ma che oltre una certa pressione intra-uretrale non garantisce la continenza. (B) Aumento dello spostamento (‘Δx’) imposto al cursore, in modo tale da non avere perdite oltre una certa determinata pressione. (C) Condizione iniziale massima che permette al cursore di compiere uno spostamento di 10 mm pari al diametro esterno dell’uretra, così da generare un’elevata compressione uretrale. ... 69 Figura 37 (A) Equilibrio statico della forze tra cursore e guida interna, (B) Equilibrio statico delle forze tra cursore e guida esterna. ... 70 Figura 38 (A) Riporta l’andamento della forza in funzione dell’angolo inclinazione dell’elica al variare del modulo della coppia magnetica, (B) Curva forza-angolo inclinazione dell’elica al variare del coefficiente di attrito statico massimo, (C) Curva forza-angolo inclinazione dell’elica al variare del braccio della forza magnetica, (D) Tabella che riporta la variazione in % della forza rispetto al punto di lavoro in funzione dell’incremento/decremento percentuale dei parametri coppia magnetica MZ,

coefficiente di attrito u e braccio b. ... 72 Figura 39 Immagini TAC del tratto urinario inferiore maschile (A) e femminile (B), tramite le quali è stato possibile ricavare la distanza tra il punto di applicazione del magnete esterno e il punto in cui viene impiantato il dispositivo. Per dare un’idea dell’ordine di grandezza delle distanze in gioco, è stata inserita una barra bianca che corrisponde ad una lunghezza di 10 cm... 79 Figura 40 Modello FEM per simulare l’interazione magnetica statica tra due magneti permanenti, al fine di calcolare la coppia generata dai due che dipende principalmente dalla distanza e dalla disposizione dei poli magnetici. La distanza è stata fatta variare in un range da 10 mm a 70 mm con passo 10 mm, mentre i poli sono posti a 90° tra loro così da aver la coppia massima. ... 80 Figura 41 Set-up per valutare sperimentalmente la coppia massima impressa dal magnete esterno sul magnete interno al fine di validare il modello FEM. I poli sono disposti a 90° e la distanza tra i

12 due magneti è fatta variare in un range tra 10 mm e 70 mm con passo 10 mm (spostando orizzontalmente la tavola nera in cui è fissato il magnete esterno). (A) Immagine del set-up, (B) zoom sul magnete interno fissato alla cella di carico, (C) piano ottico su cui viene fatto traslare l’alloggiamento, e (D) magnete esterno vincolato all’alloggiamento. ... 82 Figura 42 (A) Tabella in cui sono riportati i valori della coppia magnetica sperimentali e simulati al variare della distanza, che sono confrontati tramite il calcolo dell’errore assoluto e %, (B) Sovrapposizione della curva coppia-distanza sperimentale con la curva coppia-distanza simulata al fine di confrontare l’andamento di entrambe, (C) Fitting dei dati sperimentali per confermare che la coppia magnetica varia in maniera inversamente proporzionale con la distanza al cubo. ... 83 Figura 43 (A) Rappresentazione schematica del set-up, (B) i cilindri in ottone utilizzati, e (C) i valori della forza di attrito registrati dalla cella di carico tramite i quali è stato calcolato il coefficiente di attrito statico massimo e il coefficiente di attrito dinamico. ... 84 Figura 44 (A) Set-up per la valutazione sperimentale della forza del dispositivo data una certa coppia. Il set-up prevede le seguenti componenti: il dispositivo la cui guida esterna è vincolata al telaio, il magnete interno solidale al tappo, la cella di carico Nano17, il magnete esterno vincolato al telaio. In (B) La forza teorica ottenuta dal modello analitico per un angolo di inclinazione dell’elica di 36.66°, e in (C) la forza sperimentale esercitata dal dispositivo. I risultati non sono coerenti. ... 85 Figura 45 (A) E’ la soluzione per annullare il contributo della forza d’urto e consiste nell’aggiungere una molla (con una determinata rigidezza) sulla punta del cursore del dispositivo. In (B) Forza teorica ottenuta dal modello analitico per un angolo di inclinazione dell’elica di 36.66°, e in (C) la forza sperimentale esercitata dal dispositivo (set-up con molla). I risultati sono coerenti con un errore del 4.21%. ... 86 Figura 46 Set-up preparato per svolgere il test ex-vivo su uretra di maiale al fine di valutare le performance del dispositivo. È composto da: il dispositivo posizionato sopra l’uretra di maiale, la siringa per insufflare l’aria, l’ARDUINO 2 per leggere il sensore e il sensore di pressione differenziale. ... 87 Figura 47 Andamento sperimentale della pressione di tenuta del dispositivo a diverse distanze. Sono state considerate le seguenti distanze: (A) 10 mm, (B) 16 mm, (C) 22 mm, (D) 28 mm, (E) 34 mm, (F) 40 mm. ... 88 Figura 48 Tabella che mostra i valori medi di pressione massima di tenuta del dispositivo per diversi valori della coppia magnetica. ... 89

13 Figura 49 Fitting polinomiale di 3° grado dei valori medi di pressione massima di tenuta del dispositivo al variare della coppia tra il magnete esterno e quello interno. ... 89 Figura 50 Prototipo finale di questo lavoro di Tesi. ... 93

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1 MOTIVAZIONI

L’incontinenza urinaria, definita come una perdita involontaria di urina, è un problema di salute che ha un impatto economico e sociale molto forte a livello globale. Questa coinvolge diverse tipologie di pazienti quali paraplegici, tetraplegici, anziani, bambini con spina bifida, donne post-parto e pazienti post-prostatectomia, per un totale di più di 300 milioni di incontinenti in tutto il mondo. Un aspetto che accomuna tutte queste persone è la necessità primaria di tornare a gestire autonomamente la minzione, senza il bisogno di un operatore esterno, ritenuto dal paziente psicologicamente frustrante, e senza il rischio di perdite periodiche e relativi cattivi odori, al fine di recuperare una vita socialmente normale.

Nonostante questa necessità sia molto diffusa, gli sforzi di ricerca in questo ambito non si sono sviluppati adeguatamente per decenni. Solo ultimamente l’interesse verso questo tipo di problema sta crescendo, anche a causa di un incremento dell’aspettativa di vita e di una crescente attenzione e sensibilità da parte di pazienti e medici. Sebbene diverse soluzioni siano state proposte e adottate a seconda della tipologia di paziente e della gravità dell’incontinenza (quali pannoloni, condom, cateterismi e sling), gli sfinteri artificiali sono ritenuti attualmente la soluzione ottimale per risolvere l’incontinenza, anche se questi sistemi sono caratterizzati da numerosi limiti. Il superamento di questi ultimi grazie a ricerche avanzate in questo ambito potrebbe rendere il mercato degli sfinteri artificiali ancora più competitivo. Lo stato dell’arte commerciale è dominato attualmente dal gold standard AMS 800 (Boston Scientific Way Marlborough, MA), che, sfruttando questa sua posizione di forza, può mantenere alto il prezzo del dispositivo (circa 10 mila euro). Lo sviluppo di soluzioni alternative con performance comparabili potrebbe mettere a disposizione una scelta più ampia sul mercato provocando una riduzione dei costi e avvantaggiando in questo modo il sistema sanitario nazionale nell’adozione di tale soluzione.

In questo contesto, lo scopo del presente lavoro di tesi è stato quello di progettare e realizzare un sfintere artificiale extra-uretrale innovativo che tenta di superare alcuni limiti degli sfinteri artificiali attualmente in commercio. A tale scopo, come punto di partenza, prima di intraprendere una corretta progettazione, è stata svolta una approfondita ricerca commerciale e brevettuale in modo da evidenziare gli obiettivi da raggiungere ed effettuare un’analisi critica dei dispositivi attualmente disponibili. Dopo tale analisi si è giunti alla conclusione che un dispositivo ideale dovesse rispettare i seguenti requisiti: (1) facilità di utilizzo, (2) applicabilità ad entrambi i sessi (unisex), (3) minima

15 invasività, (4) controllo dell’apertura/chiusura del dispositivo mediante una strategia wireless e con pressioni di occlusione modulabili.

La destrezza del paziente nell’attivazione/disattivazione del dispositivo è un parametro che deve essere tenuto in considerazione poiché il dispositivo ideale deve essere di facile utilizzo anche per soggetti con un certo grado di invalidità. Per questo motivo, nel presente lavoro ci si è focalizzati su un’attuazione semplice. Un altro aspetto importante riguarda i differenti vincoli anatomici per l’uomo e per la donna; la loro struttura uretrale infatti ha spazi e lunghezze diverse, perciò è opportuno progettare un dispositivo impiantabile in entrambi i casi per garantire la continenza ad entrambi i sessi. Riguardo i vincoli anatomici la progettazione si è focalizzata sul fatto di rendere il dispositivo minimamente invasivo affinché esso abbia il minor numero di componenti possibile e permetta impianto chirurgico più breve possibile. La maggior parte degli sfinteri artificiali in circolazione hanno più componenti che vengono impiantate in posizioni anatomiche differenti, comportando un intervento chirurgico che coinvolge più incisioni. Dunque risultano invasivi, con lunghi tempi di impianto chirurgico. Il dispositivo proposto è stato pensato come costituito da una sola componente che necessita di una sola incisione a livello perineale.

Il controllo dei dispositivi esistenti in commercio è di solito manuale e prevede la compressione di una pompa impiantata nello scroto o nelle grandi labbra. Questo tipo di attivazione è scomoda e diminuisce l’utilizzabilità del dispositivo. Nel presente lavoro di tesi si è sviluppato un controllo wireless di tipo magnetico sfruttando magneti permanenti esterni e interni al corpo, così da permettere una facile gestione della minzione. Il dispositivo ha un funzionamento di tipo ON/OFF e le due fasi idealmente devono essere assicurate dal dispositivo in ogni situazione quotidiana vissuta dal paziente. Quindi un dispositivo ideale deve essere in grado di modulare le pressioni di occlusione dell’uretra al variare della situazione in cui il paziente si trova, perché le pressioni intra-vescicali, che tendono ad aprire il lume, possono essere più o meno grandi a seconda dell’attività svolta. Nonostante ciò, gli attuali dispositivi commerciali non hanno la capacità di controllare la pressione, ma applicano una compressione sempre costante e relativamente elevata, in modo da garantire l’occlusione del lume per ogni attività svolta dal paziente. Quest’ultimo aspetto è critico poiché l’applicazione di un’elevata pressione costante a lungo termine può causare problemi di atrofia a livello uretrale comportando un fallimento a lungo termine del dispositivo. Per quanto riguarda il dispositivo presentato in questo lavoro, è possibile controllarne la pressione esercitata in fase di

16 impianto, che risulta essere non sovradimensionata ma ottimizzata grazie a dei modelli opportuni di compressione uretrale.

In definitiva, il dispositivo progettato nel presente lavoro di Tesi cerca di soddisfare tutti i requisiti principali che uno sfintere artificiale deve possedere, cioè è di tipo extra-uretrale, unisex, a controllo magnetico con una modalità di utilizzo semplice. Alcuni aspetti del sistema dovranno ancora essere migliorati, come ad esempio il controllo della pressione di occlusione e la facilità di attivazione/disattivazione in ogni situazione (l’attivazione magnetica affinché sia efficace deve essere progettata con molta precisione e funziona solo a distanze piccole, quindi per ottenere un controllo a lunga distanza si deve giocare con altri tipi di attuazione).

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2 ANATOMIA VESCICO-URETRALE E INCONTINENZA

URINARIA

2.1 DESCRIZIONE DELLA ANATOMIA VESCICO-URETRALE

Per capire le cause dell’incontinenza urinaria e per investigare nuovi principi di funzionamento di soluzioni future, è necessario fornire una panoramica sull’anatomia interessata. Il deposito e l’eliminazione periodica dell’urina dipendono dall’attività coordinata di due unità funzionali nel tratto urinario inferiore: (1) la vescica e (2) l’uretra con il suo sfintere uretrale. La vescica urinaria è un organo muscolare cavo situato inferiormente al peritoneo sulla porzione anteriore del pavimento pelvico (come in Figura 1A), al di dietro della sinfisi pubica. Occupa uno spazio triangolare, e su ciascun lato, è delimitata superiormente dal muscolo otturatore interno e, più in basso, dall’elevatore dell’ano; queste due pareti si incontrano dietro la sinfisi pubica. La vescica vuota dell’adulto possiede 4 facce: una faccia superiore, due facce infero-laterali, ed una faccia posteriore. La faccia posteriore rappresenta la base; l’estremità anteriore della vescica, in corrispondenza della quale la faccia superiore si incontra con le due infero-laterali, costituisce l’apice; e la porzione più bassa dell’organo, a livello della quale la base si unisce alle due facce infero-laterali, è il collo. Nel vivente, la vescica contiene sempre un po' di liquido, cosicché appare rotondeggiante, anche se la sua forma sferica può essere alterata dalla pressione degli organi circostanti e dalle sue inserzioni sulle strutture che la circondano. La vescica distesa può contenere 550 mL o più, ma nella maggior parte dei casi viene svuotata quando contiene 160-300 mL di liquido. La sua compliance è garantita dalla struttura della parete vescicale, che è formata dall’esterno all’interno dalle tonache sierosa, muscolare, sottomucosa e mucosa. La tonaca sierosa è rappresentata dal peritoneo, e copre soltanto la faccia superiore della vescica. La tonaca muscolare possiede fibre muscolari di tipo liscio, ed i fasci che esse formano sono disposti in tre strati separati denominati esterno, medio e interno, che nell’insieme costituiscono il muscolo detrusore (vedi Figura 1B).

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Figura 1 (A) Anatomia vescico-uretrale, (B) vista al microscopio degli strati di tessuto di cui è composta la parete della vescica.

Lo strato esterno è formato da fibre dirette longitudinalmente, che nell’uomo penetrano anche nella prostata anteriormente e posteriormente all’orifizio uretrale. Altre fibre di questo strato si uniscono alla porzione inferiore della sinfisi pubica costituendo il muscolo pubovescicale, ed altre si fondono posteriormente con la superficie anteriore del retto, ricevendo il nome di muscolo rettovescicale. Lo strato medio è composto da fasci intrecciati di fibre muscolari che decorrono circolarmente e costituiscono gran parte dello spessore della tonaca muscolare. A livello dell’orifizio uretrale interno, i fasci di fibre appaiono più sottili e disposti più fittamente (sfintere della vescica). Lo strato interno è composto da una sottile lamina di fibre muscolari dirette per la maggior parte longitudinalmente [1]. Più internamente la tonaca sottomucosa è costituita da tessuto contenente numerosi fini fibre elastiche, mentre la tonaca mucosa è in continuazione con quello degli ureteri e dell’uretra e il suo rivestimento epiteliale è del tipo di transizione impermeabile all’urina. Le arterie che irrorano la vescica sono poste ai suoi due lati e sono chiamate arterie vescicali superiore ed inferiore, mentre le vene principali si ritrovano al di sopra della prostata e nella regione in cui l’uretere raggiunge la vescica. Esse formano un plesso denso che riversa il proprio sangue in tributarie della vena iliaca interna. I vasi linfatici provenienti dalla vescica si congiungono col gruppo dei linfatici iliaci [2].

L’uretra è il canale che trasporta l’urina della vescica all’esterno. Nell’uomo la sua porzione prossimale, lunga meno di 2,5 cm, si estende dalla vescica nella prostata, mentre la porzione distale,

19 molto più lunga, funge da via di transito comune dell’urina. Nella donna l’uretra corrisponde soltanto alla porzione prossimale del canale maschile e consiste in un breve tramite che dalla vescica porta all’orifizio uretrale esterno [3]. L’uretra maschile è un canale lungo circa 20 cm, che dalla vescica va all’orifizio uretrale esterno posto all’estremità del glande del pene. Nell’andare dall’orifizio uretrale interno alla sua apertura esterna l’uretra descrive un decorso a forma di ‘S’. Attraverso la prostata ha un decorso pressoché verticale, poi l’uretra fuoriesce dal bacino perforando il diaframma urogenitale di 2,5 cm al di sotto ed al di dietro della sinfisi pubica, e penetra nel bulbo del pene. Per tutto il resto del suo decorso è situata nel tessuto erettile del corpo spongioso del glande del pene. Le diverse porzioni di uretra sono denominate in base alla loro posizione anatomica (vedi Figura 2): uretra prostatica e uretra membranosa (che fanno parte dell’uretra posteriore), e uretra spongiosa detta anteriore (che si divide in uretra bulbare e uretra peniena). La porzione prostatica attraversa la prostata dalla base verso l’apice ed è lunga 2,5 cm con un diametro di 0,8 cm. La porzione membranosa dell’uretra è quella meno dilatabile con l’eccezione dell’orifizio esterno. Si dirige in basso ed in avanti attraverso il diaframma urogenitale, che è costituito dai due foglietti della fascia che racchiude lo sfintere dell’uretra e dai muscoli trasversi profondi del perineo. Il foglietto superiore, sottile, costituisce la fascia superiore del diaframma urogenitale, mentre il suo foglietto inferiore rappresenta la fascia inferiore del diaframma urogenitale (o membrana perineale). L’uretra membranosa inizia immediatamente davanti all’apice della prostata e perfora subito la fascia superiore del diaframma. All’interno del diaframma è circondata dallo sfintere dell’uretra e presenta ai due lati, ad una distanza di circa 0,5 cm, una ghiandola bulbo-uretrale ed un’arteria profonda del pene. Perfora poi la membrana e termina 0,5 cm circa al di sotto della fascia penetrando nel bulbo. La porzione spugnosa dell’uretra ha una lunghezza di circa 15 cm ed è la più lunga delle tre. Inizia a livello del punto in cui l’uretra penetra nella sostanza del corpo spongioso, e termina in corrispondenza dell’orifizio uretrale esterno. La sua porzione prossimale, o perineale, ha una posizione ed una direzione fisse, mentre la sua porzione distale varia con la posizione del pene. Nel glande ‘uretra si espande nella porzione terminale dilatata, chiamata fossa navicolare, e si apre in superficie per mezzo dell’orifizio uretrale esterno, che è il punto più stretto e meno dilatabile dell’intera uretra [4].

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Figura 2 Anatomia dell'uretra maschile che si divide in tre porzioni: prostatica, membranosa e spugnosa.

La struttura della parete uretrale maschile contiene una membrana mucosa che possiede numerose fibre elastiche; inoltre è caratterizzata da un epitelio di rivestimento di tipo cilindrico stratificato nelle porzioni membranosa e spugnosa; nella porzione prostatica l’epitelio diviene di transizione che è in continuazione con quello vescicale. La parete muscolare della porzione prossimale dell’uretra prostatica è costituita da due strati di fibre muscolari lisce, uno interno longitudinale ed uno esterno circolare. Entrambi tali strati si continuano in alto con la porzione muscolare della vescica. Ad un livello più basso, davanti all’uretra prostatica, si nota una banda di fibre muscolari striate che si continuano inferiormente con la porzione interna, circolare, dello sfintere volontario dell’uretra. Invece l’uretra femminile è un canale lungo circa 4 cm che si snoda con un decorso incurvato verso il basso e l’avanti, al di dietro ed al di sotto della sinfisi pubica. Tranne che durante il passaggio dell’urina, il canale è chiuso per la giustapposizione delle sue pareti anteriore e posteriore. L’orifizio uretrale esterno è situato fra le piccole labbra, circa 2,5 cm al di sotto ed al di dietro del clitoride [5]. La tonaca muscolare dell’uretra femminile si continua superiormente con quella della vescica ed è composta da strati di fibre muscolari lisce disposte longitudinalmente ed obliquamente. Sulla superficie esterna della tonaca muscolare dell’uretra si possono ritrovare fibre muscolari striate, che nella porzione superiore del canale queste formano uno sfintere circolare completo, cosicché l’uretra viene ad essere circondata da fibre sia lisce che striate formando uno sfintere. L’epitelio del canale, nella sua porzione superiore, è del tipo di transizione, mentre diventa poi stratificato ed infine pavimentoso stratificato in prossimità dell’orifizio uretrale esterno [6].

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2.2 CONTROLLO NERVOSO DEL SISTEMA VESCICO-URETRALE

Lo svuotamento periodico della vescica dipende dall’attività coordinata di due unità funzionali nel tratto urinario inferiore: (1) la vescica e (2) un’uscita che comprende il collo della vescica, l’uretra e lo sfintere uretrale. Il coordinamento tra questi organi è mediato da un complesso sistema di controllo neurale localizzato nell’encefalo, nella spina dorsale, e nei gangli periferici. In questo modo il rilascio di urina è fortemente dipendente dai percorsi generati dal sistema nervoso centrale, ma allo stesso tempo la minzione è sotto controllo volontario grazie ad un comportamento imparato durante lo sviluppo del sistema nervoso. La minzione perciò richiede l’integrazione di meccanismi efferenti somatici e autonomi per coordinare l’attività degli organi viscerali (vescica e uretra) con quella dei muscoli striati uretrali.

A causa della complessità dei meccanismi neurali regolanti il tratto urinario inferiore, la minzione è sensibile ad un’ampia varietà di disagi che affliggono il sistema nervoso. Per questo motivo i meccanismi neurologici sono un fattore importante nella diagnosi e nel trattamento di disordini a livello vescico-uretrale.

Il tratto urinario inferiore riceve un’innervazione efferente bilaterale dai segmenti toracici e lombosacrali della spina dorsale (come in Figura 3A). Gli assoni efferenti si sviluppano in tre gruppi di nervi periferici: parasimpatici sacrali (nervi pelvici), simpatici toracico-lombari (nervi ipogastrici e canale simpatico) e nervi somatici sacrali (nervi pudendi). Gli assoni pre-gangliari trasportano informazioni dalla corda spinale alle sinapsi dell’uretra e della vescica attraverso cellule del ganglio ampiamente distribuite in tutto il sistema nervoso periferico: (1) il plesso pelvico, (2) i gangli simpatici prevertebrali, (3) i gangli del canale simpatico paravertebrale, e (4) i gangli nelle superfici sierose e nelle pareti degli organi [7].

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Figura 3 I percorsi efferenti del tratto urinario inferiore: (A) Innervazione del tratto urinario inferiore. Fibre simpatiche (in blu) si originano dai segmenti T11-L2 della spina dorsale e corrono attraverso il plesso mesenterico inferiore (IMP) e il nervo ipogastrico (HGN) o attraverso il canale paravertebrale per entrare nei nervi pelvici alla base della vescica e dell’uretra. Le fibre pre-gangliari parasimpatiche (in verde) nascono dai segmenti spinali S2-S4 e viaggiano nelle radici sacrali e nervi pelvici (PEL) per arrivare ai gangli nel plesso pelvico (PP) e infine alla parete vescicale. Qui è dove i nervi post-gangliari (che forniscono l’innervazione parasimpatica alla vescica) nascono. I nervi motori somatici (in giallo), che innervano i muscoli strati dello sfintere uretrale esterno, nascono dai neuroni motori S2-S4 e passano attraverso il nervo pudendo. (B) I percorsi efferenti e i meccanismi dei neurotrasmettitori che regolano il tratto urinario inferiore. Gli assoni post-gangliari parasimpatici nel nervo pelvico rilasciano acetilcolina (ACh), che produce la contrazione vescicale stimolando i recettori muscarinici M3 situati nei muscoli lisci della vescica. I neuroni post-gangliari simpatici rilasciano noradrenalina (NA), che attiva i recettori adrenergici β3 che rilassano i muscoli lisci della vescica e attiva pure i recettori adrenergici α1 che contraggono i muscoli lisci uretrali. Gli assoni somatici nel nervo pudendo rilasciano pure loro ACh, che produce una contrazione del muscolo striato dello sfintere esterno attraverso l’attivazione dei recettori colinergici nicotinici. I nervi post-gangliari parasimpatici rilasciano anche ATP, che eccita i muscoli della vescica, e ossido nitrico, che rilassa i muscoli lisci uretrali (non sono mostrati).

In Figura 3B sono illustrati i percorsi neurali efferenti e i recettori coinvolti nella contrazione e nel rilassamento del tratto urinario inferiore. La trasmissione dello stimolo di contrazione alla vescica, attraverso il neuro-effettore parasimpatico, è mediato dal neurotrasmettitore acetilcolina (ACh) che agisce sui recettori muscarinici. Sia il recettore muscarinico M2 che M3 sono presenti nei muscoli lisci della vescica, e sono entrambi coinvolti nell’ eccitamento della vescica durante le varie fasi della minzione: M3 è il recettore che è coinvolto direttamente nella contrazione della vescica, M2 è quello coinvolto nella inibizione del rilassamento vescicale dovuto al recettore β3. Nell’eccitazione della vescica è coinvolto pure il trasmettitore adenosina tri-fosfato (ATP), che sfrutta il meccanismo di contrazione non colinergica stimolando i muscoli lisci della vescica. A livello uretrale invece i percorsi parasimpatici inducono il rilassamento durante lo svuotamento. I percorsi simpatici pre-gangliari, che nascono dai segmenti spinali che vanno da T11 a L2, passano attraverso i gangli del canale simpatico e poi attraverso i gangli prevertebrali nel plesso ipogastrico e pelvico. I nervi post-gangliari simpatici provvedono alla stimolazione dei muscoli lisci dell’uretra, della base della vescica e del

23 corpo della vescica: a livello vescicale forniscono un input di rilassamento attraverso i recettori adrenergici β3, mentre a livello uretrale e alla base della vescica forniscono un input di contrazione mediante i recettori adrenergici α1. Invece i percorsi efferenti somatici, che vanno verso lo sfintere uretrale esterno striato per eccitarlo, si sviluppano attraverso il nervo pudendo dai segmenti sacrali S2-S4 della spina dorsale [8], [9].

I percorsi neurali che controllano la funzione del tratto urinario inferiore sono organizzati come un semplice circuito ad interruttore ON/OFF che mantiene una relazione reciproca tra la vescica e l’uretra. La fase OFF è quando la vescica sta accumulando urina al suo interno senza che ci siano perdite grazie a dei riflessi simpatici che mediano un’inibizione dell’attività vescicale, una chiusura del collo della vescica e una contrazione dell’uretra prossimale. Invece la fase ON consiste nell’attivazione della minzione, che è permessa da un iniziale rilassamento dello sfintere uretrale seguito da una contrazione della vescica, un aumento nella pressione intra-vescicale e quindi poi un flusso di urina. Il rilassamento dell’uscita uretrale è mediata dall’attivazione di un percorso di riflesso parasimpatico verso l’uretra mediante opportuni neurotrasmettitori. Questo switch tra svuotamento e immagazzinamento di urina è gestito da un riflesso spino-bulbo-spinale a lungo ciclo il quale ha il suo termine rostrale nel tronco encefalico. Durante l’immagazzinamento di urina, i segnali afferenti della vescica aumentano fino a quando essi superano una certa soglia nel tronco encefalico. Una volta superata, lo sfintere uretrale si rilassa, la vescica si contrae, e avviene così lo svuotamento [10], [11], [12].

Infine possiamo dire che la minzione, cioè la fase di svuotamento, è mediata dall’attivazione dei nervi efferenti parasimpatici sacrali che innervano la vescica e l’uretra così come la reciproca inibizione dei percorsi somatici verso lo sfintere uretrale. Inoltre è importante capire che i meccanismi di immagazzinamento sono dipendenti solo dai percorsi di riflesso spinali consentendo una gestione autonoma del riempimento vescicale con ausilio del sistema simpatico, mentre i meccanismi di svuotamento sono dipendenti dalla circuiteria neurale presente nel cervello e nella spina dorsale.

2.3 INCONTINENZA URINARIA

La International Continence Society Standardization Committee ha definito l’incontinenza urinaria (UI) come una perdita involontaria di urina. L’UI è un problema globale che affligge sia uomini che

24 donne, ed ha un forte impatto economico e sociale [13]. Approssimativamente 348 milioni di individui in tutto il mondo nel 2008 hanno avuto a che fare con UI; questi numeri risultano essere aumentati del 10.8% per un valore di 386 milioni di persone. È stato condotto uno studio che stima l’incremento dei soggetti patologici per l’anno 2018, ed è stato concluso che ci sarà un incremento del 21.6% per un valore totale di 423 milioni di individui. A livello mondiale la concentrazione di soggetti affetti da UI appare essere maggiore in Asia, seguita da Europa, Africa, Nord America e Sud America (vedi Figura 4), con un incremento maggiore fra il 2008 e il 2018 nelle regioni dell’Africa, Sud America e Asia (30.8%, 24.7% e 24.4% rispettivamente).

Figura 4 Numero stimato di individui affetti da UI nei diversi continenti del mondo nel 2008, 2013 e 2018.

L’incontinenza urinaria si divide principalmente in tre tipi: incontinenza da stress (SUI), incontinenza di urgenza (UUI) e incontinenza mista (MUI). SUI è la conseguenza di danni anatomici o funzionali a carico dello sfintere uretrale, mentre UUI si presenta a causa di disfunzioni nervose a livello vescicale. MUI è la condizione patologica in cui si presentano contemporaneamente un danno allo sfintere e un danno alla vescica. SUI è la tipologia più comune nel mondo e nel 2018 questa differenza sarà ancora più netta, poiché è prevalente soprattutto nelle donne: 5.9% nelle donne vs 0.49% negli uomini nel 2008, 6.0% vs 0.51% nel 2013, 6.1% vs 0.53% nel 2018. I soggetti patologici affetti da SUI in tutto il mondo nel 2013 erano 152 milioni e nel 2018 avranno un incremento del 20.8% per un numero totale di 167 milioni di individui. Invece il numero di pazienti affetti da UUI nel 2008 erano 49 milioni, mentre nel 2013 55 milioni (incremento del 11.1%) e ci si aspetta che nel 2018 diventino 60 milioni (incremento del 22.5%). Il numero di individui affetti da UUI è molto simile tra donne e uomini. I pazienti afflitti da MUI nel 2008 erano 54 milioni, i quali sono aumentati a 60 milioni nel 2013 (incremento del 11.6%) e a 66 milioni nel 2018 (incremento del 23.6%) [14].

25 Esistono diversi metodi per investigare e analizzare le caratteristiche urodinamiche di un paziente affetto da UI, e cambiano in base al sesso dell’individuo e in base alla tipologia di UI di cui sono afflitti [15]. Le donne con SUI sono sottoposte a questi test:

 Campioni di urina su strisce reattive, per testare la presenza di infezioni nel tratto urinario e ematuria.

 Scan ad ultrasuoni della vescica, per assicurare un volume residuo di urina non significativo  Grafico volume-frequenza, per dare un’indicazione del volume di urina trattenuto nella

vescica e della frequenza di episodi di perdita involontaria e volontaria.

 Videocistouretrografia (videocistometria), la vescica viene riempita con un mezzo di contrasto e poi è fatto un suo screening tramite X-ray mentre il paziente sta ridendo o è sotto sforzo. Questo permette la visualizzazione del collo della vescica e della ipermobilità uretrale durante lo sforzo. La classificazione del livello di SUI è basata sui risultati urodinamici.

 Misura del profilo di pressione uretrale per misurare la pressione lungo la lunghezza dell’uretra.

 Pad testing, coinvolge la pesatura di un pad alla fine di un tempo standardizzato e di un regime di esercizio. Questo indica la quantità di urina persa.

 Testing neurofisiologico, coinvolge aghi o elettrodi superficiali e studi di conduzione nervosa, I potenziali di azione delle fibre muscolari striate depolarizzate nell’uretra o dei muscoli del piano pelvico vengono investigati.

Mentre per uomini con SUI vengono adottati i seguenti metodi:  Campioni di urina su strisce reattive.

 Rate di flusso urinario, per escludere l’ostruzione della via di uscita vescicale.

 Funzione renale, deve essere valutato in uomini con ritenzione cronica (alti residui di volume).

 Grafico volume-frequenza.

 Cistoscopia, per cercare stenosi uretrali dopo prostatectomia.  Videocistouretrografia.

 Testing neurofisiologico.

26  Campioni di urina su strisce reattive.

 Scan ad ultrasuoni della vescica.  Grafico volume-frequenza.

 Cistoscopia flessibile, per valutare la presenza di un tumore alla vescica che è responsabile dell’urgenza di urinare.

 MRI della spina dorsale, è usata per cercare ostruzioni alla spina dorsale.

UI è una patologia che si divide in più sottogruppi poiché le cause che la provocano sono diverse, per questo motivo può essere suddivisa in due grandi gruppi: (1) UI neurogenica, (2) UI non neurogenica. UI neurogenica affligge quelle persone che hanno subito un danno al sistema nervoso comportando una disfunzione a livello vescico-uretrale; questa disfunzione può comportare differenti scenari patologici che variano addirittura da paziente a paziente, e questo è dovuto al fatto che la rete nervosa del tratto urinario inferiore è molta complessa e coinvolge quindi aspetti neurofisiologici diversi. I principali danni di tipo neurologico che provocano incontinenza sono: danno alla spina dorsale (pazienti paraplegici e tetraplegici) che si può suddividere in sovra-sacrale o sotto-sacrale, trauma pelvico e spina bifida. I pazienti più soggetti ad incontinenza neurogenica sono quelli paraplegici e tetraplegici, i quali, in base al tipo di lesione subita alla spina dorsale, possono essere classificati come “vesciche sovra-sacrali” o “vesciche sotto-sacrali”; nel primo caso gli individui, oltre ad avere una vescica iperattiva, perdono l’abilità di controllare la minzione, mentre nel secondo caso la vescica è acontrattile e il controllo della minzione è perso. Quindi in generale questi soggetti non sono più in grado di controllare la contrazione e il rilassamento della vescica e/o dell’uretra. Quando la vescica non è più autonomamente gestita dal paziente, si parla di “overactive bladder” (OAB) che è la conseguenza di un danno al sito T11-L2 della spina dorsale, e in questo caso l’UI neurogenica sfocia nel sottogruppo denominato incontinenza urinaria di urgenza (UUI). Se invece il danno alla spina dorsale è localizzato a livello dei nervi pudendo S2-S4, allora il paziente non è in grado di urinare volontariamente a causa di una deficienza dello sfintere uretrale esterno; questo è un altro sottogruppo dell’incontinenza neurogenica ed è chiamata incontinenza da stress (SUI). In alcuni casi particolari possono essere presenti contemporaneamente UUI e SUI, questo sottogruppo è l’incontinenza mista (MUI). Il secondo grande gruppo, cioè UI non neurogenica, è composto da pazienti che hanno subito dei danni ai tessuti muscolari sfinterici a causa di interventi chirurgici come la prostatectomia (rimozione della prostata tumorale) e la

27 isterectomia (rimozione dell’utero tumorale), oppure per motivi legati all’invecchiamento (vedi Figura 5), ai parti, all’obesità, al fumo e al diabete [17].

Figura 5 Prevalenza di incontinenza urinaria in donne di età compresa tra i 20 e i 90.

In questi individui la lesione è localizzata nello sfintere uretrale esterno, che diventa lasso e perde l’abilità di ripristinare volontariamente la continenza poiché i rispettivi muscoli striati riducono la loro abilità contrattile. Considerando ciò, l’UI non neurogenica può essere classificata del tipo SUI, che a sua volta può essere suddivisa in tre livelli in ordine crescente di gravità: SUI debole di grado I, SUI moderata di grado II e SUI grave di grado III (vedi Figura 6) [15].

Figura 6 Classificazione dell’incontinenza da stress in base alla gravità: tipo 0 paziente sano, tipo 1 SUI debole, tipo 2 SUI moderata, tipo 3 SUI grave.

Il grado I e II causano soprattutto iper-mobilità uretrale, mentre il grado III ha come conseguenza la deficienza sfinterica intrinseca. Questa attenta classificazione della patologia è utile per capire e scegliere una soluzione adeguata al paziente che permetta il ripristino della continenza. Le soluzioni proposte sono molto diverse tra loro, e dipendono dal tipo di approccio adottato dal medico e dal tipo di incontinenza di cui è affetto il paziente (SUI o UUI). Le soluzioni possono essere divisi in tre

28 macro-categorie: soluzioni conservative, soluzioni chirurgiche minimamente invasive e soluzioni chirurgiche invasive.

2.3.1 Soluzioni conservative

Le soluzioni conservative sono le più veloci e semplici, e sono utilizzate per pazienti afflitti da UI di tipo debole. Per essere applicate non hanno bisogno di un intervento chirurgico, ma al paziente risultano frustranti e scomode poiché non permettono un ripristino completo della continenza e non garantiscono autonomia nella gestione della minzione. Nel caso di UUI possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: medicazioni anticolinergiche, cateterizzazioni di pulizia ad intermittenza (CIC) oppure delle semplici terapie comportamentali. Il trattamento anticolinergico è la principale terapia per pazienti con vescica iperattiva, e lavora bloccando la trasmissione colinergica verso i recettori muscarinici che sono i responsabili della contrattilità vescicale, permettendo un recupero della normale condizione. Molti studi hanno dimostrato che questo trattamento aumenta la capacità della vescica, riduce le pressioni intra-vescicali, e migliora la qualità della vita di questi pazienti. Purtroppo però l’efficacia di questa soluzione è limitata nel tempo, e inoltre un continuo utilizzo di questa terapia farmacologica comporterebbe una spesa eccessiva. La cateterizzazione ad intermittenza è la soluzione più utilizzata per pazienti che hanno subito danni alla spina dorsale e consiste nello svuotare la vescica periodicamente inserendo più volte al giorno un catetere nel lume uretrale. Questo metodo migliora l’autonomia del paziente e riduce le barriere verso un normale rapporto sessuale. In genere per ottenere la soluzione conservativa ottimale si utilizza un trattamento che coinvolge contemporaneamente medicazioni anticolinergiche oltre a CIC [18]. Alcune soluzioni conservative sono utilizzate pure per SUI di grado I e le più importanti sono: preservativi medicali, pannoloni medicali, e cateteri permanenti (di Foley o sovrapubici).

2.3.2 Soluzioni chirurgiche minimamente invasive

Queste soluzioni minimamente invasive sono usate per UI moderata e richiedono un’operazione chirurgica che è eseguita velocemente così che sia una procedura day-hospital. Anche questi tipi di trattamenti si differenziano in base alla tipologia di UI che affligge il paziente. Per pazienti con UUI le soluzioni più utilizzate sono: l’iniezione nella parete vescicale della tossina del botulino e la neuro-modulazione. La terapia principale minimamente invasiva per UUI è l’iniezione della tossina del botulino all’interno del muscolo detrusore o dei tessuti sub-uroteliali. Degli studi condotti hanno evidenziato un aumento del volume medio vescicale da 216 a 416 mL e della capacità massima della vescica da 296 a 480 mL, rispettivamente, e una diminuzione delle pressioni massime di

29 svuotamento del detrusore da 66 a 35 cmH2O [15]. Grazie a questi risultati nei pazienti è stata

ottenuta una riduzione dell’incontinenza urinaria e un miglioramento nei parametri urodinamici e nella qualità della vita per pazienti con danni alla spina dorsale. Nonostante sia un veleno neurale, questo trattamento può essere ripetuto più volte durante l’anno mantenendo la sua efficacia [19]. La neuro-modulazione consiste nella stimolazione elettrica transcutanea della vescica in pazienti con lesioni alla spina dorsale, che hanno ottenuto risultati significativi per quanto riguarda la capacità della vescica (più grande di 100 mL), la riduzione del residuo di urina di 80 mL, e una diminuzione della pressione intra-vescicale massima. Nello specifico sono stimolate elettricamente le fibre nervose afferenti sacrali S3 piuttosto che quella neuromotorie, poiché permettono di modulare i riflessi verso la vescica e sopprimere le contrazioni del detrusore grazie ai loro collegamenti verso il sistema nervoso centrale [20].

Nel caso di pazienti afflitti da SUI di grado II le soluzioni conservative non sono efficaci, per questo motivo sono state ideate soluzioni minimamente invasive, sia per uomini che per donne, al fine di ripristinare la continenza. Per il sesso maschile l’unico trattamento minimamente invasivo efficace è lo sling che consiste in una mesh sintetica polimerica inserita tramite un’incisione perineale a livello uretrale. Secondo uno studio svolto da Kumar et al. [21] lo sling è preferito allo sfintere urinario artificiale (AUS) dal 75% dei pazienti con SUI moderata perché non coinvolge alcun funzionamento meccanico quindi l’invasività risulta ridotta. Il primo sling commerciale disponibile fu l’Invance (American Medical Systems, Inc., Minnetonka, Minnesota, USA) del tipo “bone-anchored”, illustrato in Figura 7A, che lavora applicando una compressione a livello dell’uretra bulbare. Esso è composto da un poliestere ricoperto di silicone ed è attaccato ad entrambi i rami ischiopubici attraverso tre viti in titanio. Nonostante buoni risultati funzionali e un buon profilo di complicazione, questo sling è stato tolto dal mercato perché comportava rischi di complicazioni a livello osseo e il suo costo era troppo alto per via delle viti [22]. Dopo questo sistema sono stati messi in commercio molti altri slings, che in letteratura vengono suddivisi principalmente in due grandi gruppi: (1) slings aggiustabili (vedi Figura 7B), (2) slings trans-otturatori retro-uretrali (RTSs) (vedi Figura 7C). Il primo gruppo sono bende polimeriche che forniscono una leggera compressione contro l’uretra bulbare, permettendo un’ostruzione sub-vescicale aggiustabile esternamente. Un esempio commerciale ne è il Reemex (Neomedic, Barcelona, Spain), che è composto da uno sling mono-filamento connesso ad un regolatore meccanico sovra-pubico (chiamato “variatore di tensione”) attraverso due mono-filamenti di trazione [23]. Il “variatore di tensione” è regolabile chirurgicamente dall’esterno con un cacciavite ed è impiantato sotto cute sopra il retto addominale.

30 Un altro sling aggiustabile è l’Argus (Promedon SA; Cordoba, Argentina) che consiste in un cuscinetto di silicone radiopaco (che comprime l’uretra) attaccato a due colonne di silicone, che sono fissate sovra-pubicamente con un sistema di fissaggio siliconico attraverso il quale è possibile accedere dall’esterno per modificare il grado di compressione [24]. Questi sistemi sovra-pubici richiedono misure pre-operative della pressione uretrale per determinare la tensione dello sling. Un altro appartenente a questa categoria è l’ATOMS (A.M.I GmbH, Feldkirch, Austria), composto da un cuscino aggiustabile, integrato in una mesh di polipropilene, che può essere riempito attraverso una porta sub-cutanea. Il rate di successo degli sling aggiustabili è veramente buono e varia da una percentuale del 72% ad una del 91%, ma in molti casi (90%) è necessario un riaggiustamento della pressione di compressione [25]. Il vantaggio di questa tipologia di sling è la possibilità di aggiustare post-operativamente la tensione, mentre il loro svantaggio principale è un alto rate di rimozione. Appartenente invece alla categoria degli RTSs è lo sling trans-otturatorio retro-uretrale TOMS (CL

Medical), che è composto da una mesh a due bracci impiantata a livello dell’uretra bulbare. Perciò

ha una struttura molto simile agli slings aggiustabili, e come loro applica una compressione per ripristinare la continenza, con l’eccezione che gli RTSs (come TOMS) non sono in grado di modificare la loro tensione post-operativamente [26]. Degli RTSs fa parte anche lo sling funzionale chiamato

AdVance (XP) (Boston Scientific, MN, USA), che offre per la prima volta un approccio terapeutico

funzionale che non prevede l’occlusione uretrale. Questo sling è pensato per riaggiustare l’anatomia uretrale (modificata dopo prostatectomia radicale) attraverso il riposizionamento delle strutture dorsali di supporto dello sfintere, che ormai sono lasse e cadenti. Considerando ciò, la continenza è raggiunta grazie all’abilitazione dell’occlusione funzionale (senza compressione) del lume e all’aumento della lunghezza funzionale dell’uretra membranosa dove è presente lo sfintere [27]. Il suo rate di successo è eccellente (70-87 %), mentre il suo rate di espianto, dovuto ad erosione o infezione, è molto basso (0-3 %). Il vantaggio principale è quello di avere una facile e veloce tecnica di impianto, oltre al fatto di non avere un design occlusivo e di essere stato impiantato in numerosi pazienti. D’altro canto ha lo svantaggio di non poter essere applicato a pazienti che sono afflitti da SUI grave di grado III [28].

Per donne afflitte da SUI moderata di grado II sono a disposizione molte più soluzioni minimamente invasive rispetto agli uomini: agenti di riempimento periuretrali, colpo-sospensione retro-pubica, slings pubo-vaginali, nastri sintetici slegati [15]. Gli agenti di riempimento sono inseriti all’interno della parete del collo della vescica per cercare di restituire al tessuto la sua vecchia tonicità. C’è una continua ricerca nel trovare i migliori materiali e le adatte tecniche di impianto da utilizzare.

31 Ultimamente cellule staminali derivate da muscoli autologhi sono state iniettate peri-uretralmente con buoni risultati, che però ancora devono essere confermati a lungo termine. La colpo-sospensione retro-pubica è una tecnica chirurgica che ha come obiettivo il sollevamento dei tessuti vicini al collo della vescica del paziente e di quelli dell’uretra prossimale tramite suture. Per questa tecnica esistono principalmente due varianti che sono la procedura di Burch e la procedura di Marshall-Marchetti-Krantz. Un’altra tecnica minimamente invasiva è lo sling pubo-vaginale che consiste nel sollevare l’uretra per riposizionarla nella naturale posizione anatomica in modo da aumentare la resistenza di uscita della vescica. Questo sling è una striscia di tessuto autologo che viene piazzata sotto il collo della vescica con un certo grado di tensione. Questa soluzione però è associata a ricorrenti difficoltà nell’urinare, a urgenti interventi post-operatori, e a danni alla struttura locale [29]. La soluzione minimamente invasiva più popolare per le donne è il nastro sintetico slegato, che è impiegato per il trattamento della iper-mobilità uretrale con un buon rate di successo. Prevedono il piazzamento di un nastro sintetico dietro l’uretra membranosa; questo nastro può essere fatto passare o dai fori otturatori (nastri transotturatori detti TOT) [30], come in Figura 7D, o attraverso la parete addominale anteriore (nastri retropubici detti TVT), come in Figura 7E [31]. L’uso di questi nastri però può condurre a fenomeni negativi come l’erosione e il rischio di avere danni alla struttura anatomica locale.

Figura 7 Panoramica degli sling commerciali maschili e femminili per risolvere l’incontinenza di tipo SUI di grado II. Gli sling per uomini si dividono in tre categorie: (A) di tipo bone-anchored, come l’Invance sling che viene posizionato sotto l’uretra bulbare per ripristinare la continenza tramite una compressione. (B) del tipo aggiustabili, come lo sling Reemex composto da 1. Monofilamento per occludere 2. Monofilamenti di trazione 3. Variatore di tensione 4. Alloggio per inserire il cacciavite dall’esterno, l’Argus sling, che come si può vedere è formato da un cuscinetto bianco il quale permette la compressione uretrale, quest’ultima aggiustabile tramite le due colonne di silicone che sono fissate sopra il pube, e infine l’ATOMS sling che comprime l’uretra tramite un cuscinetto, che è fissato tramite una mesh. (C) del tipo trans-otturatorio retro-uretrale, come il TOMS sling, che consiste semplicemente in una mesh sintetica a due braccia che applica una leggera compressione sull’uretra, e l’AdVance (XP) sling che permette un riposizionamento anatomico dell’uretra così da recuperare la funzionalità sfinterica. Sling per donne: (D) Descrive il posizionamento del nastro di tipo TVT per il ripristino della continenza nelle donne, (E) applicazione del nastro di tipo TOT per il ripristino della continenza nelle donne.

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2.3.3 Soluzioni chirurgiche invasive

Se il paziente continua ad avere perdite involontarie nonostante siano state applicate soluzioni minimamente invasive, allora una maggiore compressione deve essere applicata al fine di ripristinare la continenza. I pazienti a cui sono applicate le soluzioni chirurgiche invasive sono in genere individui con UUI persistente o SUI di grado III. Per UUI persistente di solito sono applicate due tecniche: la cistoplastica (che come vedremo si differenzierà in diversi tipi) e la deviazione urinaria. La cistoplastica (vedi Figura 8) è un’operazione chirurgica che consiste nell’aumentare la capacità della vescica con lo scopo di contrastare la sua iper-contrattilità; questa tecnica può essere classificata in vari sottogruppi in base al tipo di tessuto utilizzato o rimosso in modo da aumentare il volume della vescica: entero-cistoplastica (uso di un segmento intestinale detubularizzato) [32], gastro-cistoplastica (uso di un segmento dello stomaco) [33], miomectomia del detrusore (asportazione del muscolo detrusore che è la causa dell’iper-contrattilità vescicale) [34], e enetro-cistoplastica sero-muscolare (uso del tessuto sero-muscolare del colon ricoperto di tessuto uroteliale) [35].

Figura 8 Esempio di come funziona la cistoplastica che serve a risolvere la UUI persistente tramite una soluzione chirurgica.

L’altra soluzione è la deviazione del condotto urinario che è ritenuta una buona tecnica chirurgica per la gestione della vescica neurogenica. Come già anticipa il nome stesso, viene creato un percorso alternativo a quello esistente per far fuoriuscire il flusso di urina (vedi Figura 9). Di solito questo percorso alternativo salta completamente il sistema vescico-uretrale naturale (che risulta malfunzionante), passando attraverso un’apertura nella parete addominale, chiamata stoma. Studi prospettici sono stati condotti su pazienti con lesioni alla spina dorsale a cui avevano applicato la deviazione del condotto urinario, i quali sottolineano un miglioramento della qualità di gestione della minzione, ma allo stesso tempo non riportano un effettivo miglioramento della qualità della vita [36].

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Figura 9 Rappresentazione anatomica della deviazione del condotto urinario, che consiste in una tecnica chirurgica altamente invasiva.

Nella Figura 10 sono riassunte le soluzioni attualmente disponibili sia per UUI che per SUI:

Figura 10 Schematizzazione delle soluzioni esistenti per risolvere UUI o SUI in base al tipo di approccio adottato (conservativo, minimamente invasivo, invasivo).