Inquadramento del paziente Introduzione GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO

Terapia e gestione clinica della retinopatia diabetica

Treatment and management of diabetic retinopathy

M.V. Cicinelli, M. Brambati, R. Lattanzio, F. Bandello

Dipartimento di Oculistica, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

RIASSUNTO

Negli ultimi anni sono stati fatti grandi progressi nella gestione della retinopatia diabetica (RD) e dell’edema maculare diabetico (EMD). La fotocoagulazione laser è stata il gold standard degli ultimi tre decenni; attualmente, la somministrazione intravitreale di agenti anti-angiogenici e sistemi a lento rilascio di farmaci corticosteroidi ne ha rivo- luzionato l’approccio terapeutico. Nel presente capitolo, verranno riportate le attuati raccomandazioni nell’approccio terapeutico alla DR e all’EMD.

SUMMARY

Over the past decades great strides have been made in the management of diabetic retinopathy (DR) and diabetic macular edema (DME). Although laser treatment has been the gold standard for the last three decades, intravitreal anti-vascular endothelial growth factor agents and slow-release implants of corticosteroid drugs have revolutionized clinicians’ approach to the disease. This chapter gives an updated review of the latest clinical recommendations in the therapeutic approach to DR and DME.

Rassegna

Corrispondenza: Francesco Bandello, Dipartimento di Oculistica, Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele, via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia – Tel. +39 02 26432648 – E-mail: bandello.francesco@hsr.it

Parole chiave: retinopatia diabetica, edema maculare diabetico, fotocoagulazione laser, fattore di crescita dell'endotelio vascolare, corticosteroidi • Key words: diabetic retinopathy, diabetic macular edema, laser photocoagulation, anti-vascular endothelial growth factor, corticosteroids

Pervenuto il 14/05/2018 • Accettato il 19/07/2018

Introduzione

La gestione dell’edema maculare diabetico (EMD) e della retinopatia diabetica (RD) in generale, è cambia- ta enormemente negli ultimi anni. La fotocoagulazione laser è stata considerata per decenni l’unica terapia vali- data sia per l’EMD, sia per la RD proliferante (RDP), gra- zie alle pubblicazioni dei diversi protocolli del Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCRnet). Tut- tavia, i nuovi approcci terapeutici basati sulla sommini- strazione intravitreale di molecole anti-edemigene, han- no rivoluzionato in modo significativo la gestione della RD 

. A oggi, due classi di farmaci intravitreali vengo- no adoperate: i corticosteroidi e gli inibitori del fattore di crescita endoteliale vascolare (anti-VEGF), una sostanza implicata nella fisiopatologia sia dell’EMD sia della RDP.

Le nuove linee guida italiane e internazionali promuovo-

no una gestione individualizzata della malattia, con di- verse combinazioni delle risorse disponibili, in modo da ottimizzare il risultato della terapia 

. Vengono qui pre- sentati i concetti principali per l’impostazione del tratta- mento farmacologico e chirurgico dei pazienti affetti da RD ed EMD.

Inquadramento del paziente

Prima di pianificare il trattamento, è fondamentale una

valutazione dei fattori di rischio sistemico (pressione ar-

teriosa, assetto lipidico e livelli di emoglobina glicata),

collaborando con il medico di base e il diabetologo. Il

controllo glicemico rimane il più importante dei fattori

di rischio modificabili. È stato dimostrato che ottimizza-

re il controllo glicemico, pressorio, e lipidico (attraverso

a griglia, multipli spot vengono applicati secondo uno schema predefinito, per trattare un’area più diffusa di edema retinico. Questo secondo approccio, viene sem- pre meno utilizzato, a favore della terapia farmacologica intravitreale (Fig. 1) 

.

La PRP deve essere eseguita con urgenza in tutti i casi di RDP e/o neovascolarizzazioni papillari o retiniche, as- sociate a emorragie preretiniche o vitreali. La PRP è in- dicata anche nei pazienti che presentano una RDP non ad alto rischio o una retinopatia non proliferante severa, se il monitoraggio è reso problematico dalla scarsa col- laborazione del paziente, da difficoltà logistiche, o da una cataratta in progressione. In presenza di una RDP complicata da edema maculare, è preferibile eseguire il trattamento dell’edema con iniezione intravitreale o la- ser focale prima della fotocoagulazione laser periferica.

I vantaggi del laser includono principalmente minori co- sti di trattamento e lunga durata d’azione. D’altra parte, il laser comporta una progressiva restrizione del campo visivo, una riduzione della sensibilità ai colori e della vi- sione notturna, dal momento che le cicatrici indotte dal trattamento tendono a espandersi nel tempo 

. Altri potenziali effetti collaterali includono: emovitreo, indu- modificazione dello stile di vita con interventi di educa-

zione sanitaria, intensificazione del trattamento farma- cologico, supporto polispecialistico) ritarda la compar- sa e rallenta il peggioramento della retinopatia, sia nei pazienti con diabete tipo 1 che in quelli tipo 2, indipen- dentemente dal tipo di trattamento anti-iperglicemico seguito 

. Tuttavia, un rapido miglioramento del controllo glicemico può essere seguito, nel breve termine, da un aggravamento della RD, con una stabilizzazione clini- ca nel lungo termine. Questa eventualità deve essere tenuta presente soprattutto nel trattamento dei pazienti diabetici con retinopatia non proliferante grave, che può evolvere rapidamente nella forma proliferante.

Trattamento laser

Il meccanismo d’azione del laser non è ancora perfet- tamente chiaro; esso si basa su una combinazione di:

distruzione della retina ischemica, aumento dell’ossige- nazione della retina interna, riduzione della produzione di fattori pro-angiogenetici, e aumento della liberazio- ne di fattori inibitori della neovascolarizzazione da parte delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR). Esi- stono diversi tipi di laser: i laser ad argon a luce ver- de (514  nm) o gialla (577  nm) sono quelli convenzio- nalmente più utilizzati, ma anche i laser a cripton a luce rossa (647 nm) o al diodo (810 nm) sono stati impiega- ti efficacemente 

. L’effetto del laser convenzionale è quello di indurre un danno termico alla retina, all’EPR, e alla coroide, che clinicamente si traduce in uno “sbian- camento” delle aree trattate; in corrispondenza degli spot, si sviluppa un’atrofia corioretinica.

Nel 1976, il Diabetic Retinopathy Study (DRS) stabilì gli standard per la panfotocoagulazione retinica (PRP) e di- mostrò che la PRP riduceva il rischio di grave perdita visiva negli occhi con RDP del 50% a 5 anni, rispetto a pazienti con RDP senza trattamento 

. Lo studio ETDRS dimostrò che il trattamento eseguito precocemente era associato a una minor rischio di perdita visiva, rispetto al trattamento differito, raggiungendo la regressione delle neovascolarizzazioni nel 60% dei pazienti dopo 3 mesi 

. Le pubblicazioni da parte dello stesso gruppo riportaro- no anche le linee guida per la fotocoagulazione argon maculare in casi di EMD, affermando che un trattamento laser immediato riduceva il rischio di una perdita visiva (> 15 lettere) a 3 anni del 50%, rispetto al trattamento differito 

. Al giorno d’oggi, le due modalità di tratta- mento utilizzate per l’EMD prevedono la tipologia “fo- cale” e lo schema a “griglia”. Nel trattamento focale, gli spot laser vengono indirizzati su un’area di iperpermea- bilità localizzata (microaneurismi, anomalie microvasco- lari), identificata sulla fluorangiografia. Nel trattamento

Figura 1. Algoritmo terapeutico dell’edema maculare dia- betico a seconda del coinvolgimento del centro maculare (da Bandello et al., 2012, mod.) 

.

EMD: edema maculare diabetico; AV: acuità visiva;

VEGF: vascular endothelial growth factor.

EMD

Centro non coinvolto Centro

coinvolto

Riduzione

AV Buona

AV Anti-VEGF o

Laser ETDRS

Osservazione Anti-VEGF

o steroidi

molecola è dotata di un’emivita più lunga rispetto agli altri anti-VEGF ed è in grado di legare anche agli al- tri membri della famiglia del VEGF, incluso il fattore di crescita placentare 1 e 2. Gli studi DA VINCI e VIVID- VISTA hanno comprovato un significativo miglioramen- to dell’acuità visiva a 24 settimane con dosi differenti di aflibercept, con mantenimento del visus a 52 settima- ne 

. Aflibercept è approvato e rimborsato in Italia nel primo anno, con una somministrazione bimestrale fissa, preceduta da una dose di carico di 5 iniezioni mensili.

Considerando l’esperienza real-life acquisita dall’attività clinica, la media d’iniezioni con gli anti- VEGF necessarie per il trattamento dell’EMD si aggira intorno a 7-8 iniezio- ni al primo anno, per diminuire a 3 e 2 al secondo e terzo anno, rispettivamente. I dati a 5 anni dimostrano come la corretta terapia nelle fasi precoci di malattia consenta un risultato stabile e duraturo, con un numero medio di inie- zioni annue per il mantenimento che si approssima allo zero dopo il terzo anno (DRCRnet, Protocol I) 

.

L’uso degli anti-VEGF è stato recentemente considerato come adiuvante nella forma proliferante, particolarmente per la gestione dell’edema maculare associato al tratta- zione di fibrosi sottoretinica o di neovascolarizzazione

coroidale, peggioramento dell’EMD, e formazione di membrana epiretinica 

.

Nel tentativo di ridurre queste complicanze sono state proposte tecnologie laser più “leggere”, che differisco- no per potenza, tempo di esposizione, dimensione degli spot, o distribuzione del pattern, al fine di mirare selet- tivamente all’EPR, risparmiando i tessuti circostanti 

. Il laser “sottosoglia”, non invasivo, con effetto non visibile, e il laser a diodo micropulsato, che utilizza impulsi laser ripetitivi molto corti, ne sono un esempio 

. Inoltre, sono state introdotte nuove strumentazioni che utilizza- no schemi semiautomatici di trattamento con tecnologie ad alta precisione, in grado di applicare gli spot laser in maniera più rapida e più accurata (ad es. PASCAL, Na- vilas) 

. Infine, si cerca di accoppiare la programma- zione del trattamento, ai nuovi sistemi diagnostici a gran campo (ultra wide-field imaging), in modo da fotocoa- gulare selettivamente le aree con maggiore ischemia e risparmiare quelle relativamente sane (Fig. 2) 

.

Farmaci anti-VEGF

A oggi, le iniezioni di anti-VEGF sono diventate il tratta- mento medico di prima linea per l’EMD (salvo controin- dicazioni), e lo potrebbero diventare, in un futuro non lontano, anche per la RDP. In questa categoria, infatti, gli anti-VEGF sono in grado di indurre regressione delle neo-vascolarizzazioni iridee e retiniche, e di ridurre il ri- schio di sanguinamento intraoperatorio e postoperatorio dopo vitrectomia 

.

Le principali molecole utilizzate sono bevacizumab, ra- nibizumab e aflibercept. Il bevacizumab è un anticor- po monoclonale ricombinante umanizzato, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento del cancro del colon-retto. È una molecola di grandi dimensioni (peso molecolare: 148  kDa) che ha il doppio dell’emivita rispetto al ranibizumab. Il ra- nibizumab è un frammento di anticorpo ingegnerizza- to, umanizzato, ricombinante (Fab) attivo contro tutte le isoforme di VEGF-A. Manca del dominio Fc e ha un’e- mivita più breve rispetto ad altri agenti anti-VEGF. Il rani- bizumab ha dimostrato di essere efficace nel trattamen- to dell’EMD, con un rapido e significativo miglioramento dell’acuità visiva mantenuto fino a 5 anni negli studi re- gistrativi (RISE and RIDE, RESOLVE, RESTORE) e in nu- merosi studi controllati (DRCRnet, Read2) 

. Nell’apri- le 2017, il ranibizumab è stato approvato dalla FDA per il trattamento di tutte le forme di retinopatia diabetica.

Infine, il VEGF Trap-Eye o aflibercept è una proteina ri- combinante di 115 kDa nata dalla fusione del recettore del VEGF con la regione costante delle IgG1 umane. La

Figura 2. Fotocoagulazione panretinica guidata dalla fluo- rangiografia retinica ultra wide-field. In alto: retinografia e fluorangiografia retinica ultra-wide field di un paziente af- fetto da retinopatia diabetica proliferante, in cui si notano ampie aree di ischemia in media ed estrema periferia (ipo- fluorescenti) e neovascolarizzazioni epiretiniche su 360°

(iperfluorescenti). In basso: retinografia e fluorangiografia

ultra-wide field dello stesso paziente dopo panfotocoagu-

lazione laser retinica, che, attraverso la distruzione selet-

tiva delle aree ischemiche, ha permesso la regressione

parziale delle neovascolarizzazioni. L’obiettivo del tratta-

mento laser è quello di indurre una fibrotizzazione del tes-

suto neovascolare attivo.

mento meno doloroso, e di risparmiare ampie aree di retina che verrebbero irreversibilmente distrutte dal trat- tamento laser, dall’altro, sono gravate da una durata d’a- zione più breve e da un più alto tasso di recidiva di ma- lattia rispetto alla terapia fotocoagulativa. Ciò comporta la necessità di un trattamento più frequente, con con- seguente aumento del rischio di eventi avversi correlati sia alla procedura chirurgica intraoculare (endoftalmite, rotture retiniche, ed emovitreo) sia all’esposizione siste- mento laser PRP, e per ridurre la componente emorragica

in attesa del riassorbimento spontaneo dell’emovitreo o in preparazione alla vitrectomia. Nonostante i risultati recen- temente pubblicati da gruppi di studio internazionali (Pro- tocol S e CLARITY per ranibizumab e aflibercept, rispetti- vamente), non vi sono ancora evidenze significative di una superiorità ̀ della terapia con anti-VEGF, da sola o in com- binazione con il laser, rispetto alla sola fotocoagulazione nella RDP, che quindi rimane per ora la terapia di prima scelta per questo tipo di condizione 

. È però dimostrato che l’utilizzo di ranibizumab e aflibercept per il trattamento del DME diminuisce in modo significativo la progressione di RD rispetto al grado di partenza (Figg. 3, 4) 

.

I famaci anti-VEGF, se da un lato permettono un tratta- Figura 3. Paziente affetto da retinopatia diabetica proli- ferante con edema maculare diabetico trattato con anti- VEGF. In alto a sinistra: retinografia ultra-wide field che mostra i segni di una retinopatia diabetica proliferante e gli esiti di precedente panfotocoagulazione laser su 360°.

In alto a destra: tomografia a radiazione coerente (OCT) mostra edema maculare, con cisti intraretiniche e solleva- mento del neuroepitelio subfoveale. Si notano numerosi essudati duri intraretinici. Al centro: fluorangiografia reti- nica ultra-wide field che mostra nelle fasi precoci aree di ischemia al polo posteriore e neovascolarizzazioni epireti- niche ed epipapillari, confermate dalle fasi tardive dell’esa- me. In basso:  OCT dello stesso paziente dopo 5 iniezioni di ranibizumab, che mostra un riassorbimento progressivo dell’edema e una riduzione del numero di essudati duri al polo posteriore.

Figura 4. Risoluzione di edema maculare diabetico dopo

trattamento con anti-VEGF. In alto: Retinografia e fluoran-

giografia retinica ultra-wide field di un paziente affetto da

retinopatia diabetica non proliferante, che mostra un’iper-

fluorescenza maculare nei tempi tardivi, segno di rottura

della barriera emato-retinica al polo posteriore. L’imaging

mostra gli effetti di un precedente trattamento laser focale

nella regione maculare. Al centro: tomografia a radiazio-

ne coerente (OCT) e corrispondente immagine infraros-

so, che mostra edema maculare diabetico, caratterizza-

to da cisti intraretiniche e sollevamento del neuroepitelio

subfoveale. Si notano numerosi essudati duri parafoveali,

segno di edema cronico. In basso: OCT e corrispondente

immagine infrarosso dello stesso paziente dopo 5 iniezio-

ni di aflibercept, che mostra un riassorbimento quasi totale

dell’edema e una riduzione del numero di essudati duri al

polo posteriore.

mica al farmaco. A tal proposito, particolare cautela è richiesta in pazienti con anamnesi positiva per patolo- gie cardio-vascolari o cerebrovascolari; i risultati di re- centi meta-analisi sul tema, però, non hanno dimostrato un’associazione certa fra anti-VEGF e maggior rischio di mortalità 

.

Corticosteroidi

Negli ultimi anni, l’uso di farmaci corticosteroidi ha ac- quisito grande interesse nella gestione dell’EMD a cau- sa delle loro proprietà anti-edemigene e anti-infiamma- torie 

. Queste molecole, infatti, sono in grado di inibire la leucostasi, l’adesione, e la trasmigrazione dei leucoci- ti e di ridurre significativamente l’espressione di prosta- glandine, citochine e fattori di crescita. Inoltre, è stato ipotizzato anche un effetto neuroprotettivo sulle cellule ganglionari retiniche 

.

Tre corticosteroidi sintetici privi di attività mineralcorti- coide – triamcinolone acetonide, desametasone fosfa- to e fluocinolone acetonide – sono stati utilizzati per il trattamento dell’EMD. Queste molecole differiscono in base all’affinità di legame con i recettori per i glucocor- ticoidi (desametasone > triamcinolone > fluocinolone), alla durata d’azione (da circa un mese a 3 anni), alla li- pofilia (triamcinolone > fluocinolone > desametasone), e alla potenza relativa (triamcinolone = 5, desametaso- ne = 25, fluocinolone = 25, rispetto a cortisolo = 1) 

. Essi permettono di ottenere risultati comparabili agli anti-VEGF, a fronte di una minore frequenza di sommi- nistrazione.

Gli effetti collaterali degli steroidi sono correlati all’au- mento della pressione intraoculare (IOP) e all’induzione o progressione della cataratta. Mentre l’iniezione perio- culare di desametasone è stata associata a temporanei rialzi della glicemia 

, il trattamento intravitreale è risul- tato ininfluente sul controllo glicometabolico, sia a breve termine (misurando il glucosio su sangue capillare), sia a lungo termine (misurando l’emoglobina glicata) 

. Il desametasone e il fluocinolone acetonide sono dispo- nibili in formulazioni a lento rilascio, con una durata di azione di 4-6 mesi e fino a 3 anni, rispettivamente. Que- ste molecole sono indicate in pazienti non responsivi alla terapia anti-VEGF, a basso rischio di glaucoma o con un’anamnesi positiva per patologia cardiovascolare (Fig. 5). Sono risultate efficaci anche in pazienti già sot- toposti a vitrectomia 

. La rimborsabilità di Iluvien è li- mitata pazienti pseudofachici. In pazienti con glaucoma avanzato o non controllato, vi è una controindicazione assoluta all’uso di questi farmaci.

Figura 5. Paziente di 67 anni affetto da diabete mellito tipo 2 e cardiopatia ischemica, che lamenta calo visivo in occhio destro da circa 3 mesi. L’acuità visiva al baseline è di 2/10 con correzione. Prima riga: foto a colori e autofluorescenza del polo posteriore che mostrano una retinopatia diabeti- ca non proliferante complicata da edema maculare, parzia- mente trattato con laser maculare. Seconda riga: tomografia a radiazione coerente (OCT) che mostra edema maculare cistoide, con sollevamento del neuroepitelio, microaneuri- smi ed essudati duri in regione maculare. Visto l’elevato ri- schio cardiovascolare, e la relativa controindicazione a far- maci inibitori del fattore di crescita vascolare endoteliale, il paziente viene candidato a iniezione di un dispositivo a len- to rilascio di farmaco corticosteroide (desametasone). Ter- za riga: retinografia ultra wide-field che mostra il dispositivo intreavitreale a lento rilascio di desametasone. Quarta riga:

OCT di follow-up a 40 giorni dall’iniezione intravitreale, che

mostra regressione dell’edema maculare e del distacco del

neuroepitelio, con ripristino della depressione foveale. L’a-

cuità visiva è di 4/10 con correzione.

Conclusioni

La RD è una malattia cronica con manifestazioni clini- che variabili; un singolo trattamento, in genere, non è sufficiente per gestire il paziente nell’intero corso della malattia. Il controllo metabolico è il primo modo per pre- venire l’incidenza e rallentare la progressione della RD.

Successivamente, il trattamento specifico deve combi- nare approcci diversi, incluso laser, terapia medica e terapia chirurgica, al fine di agire efficacemente su tutti i diversi meccanismi patogenetici. La scelta del tratta- mento deve essere “cucita” su ogni singolo paziente in base ai fattori di rischio oculari e sistemici (Tab. I).

La scelta terapeutica adeguata aumenta la risposta del trattamento, riduce i costi economici e migliora la qualità di vita dei pazienti.

Infine, promettenti nuove molecole e diversi schemi di trattamento (ad es. il “treat-and-extend”, caratterizzato da progressivo allungamento dell’intervallo di tempo fra le singole iniezioni intravitreali in base all’attività della malattia) sono al momento oggetto di studio, al fine di garantire una gestione economicamente sostenibile di tale patologia.

Conflitto di Interessi

Nessuno.

Vitrectomia

L’approccio chirurgico, costituito dalla vitrectomia pars plana (PPV), viene generalmente utilizzato per gestire i casi di EMD complicati da membrana epiretinica o tra- zione vitreo-maculare, o i pazienti con complicanze gra- vi della RDP, quali un emovitreo persistente, gravi pro- liferazioni fibrovascolari epiretiniche, o il distacco della retina. La vitrectomia è considerata un’opzione anche per i pazienti con EMD o RDP che non rispondono al- la fotocoagulazione laser o alle iniezioni di anti-VEGF o corticosteroidi 

. Durante la vitrectomia, viene rimosso il corpo vitreo con un vitrectomo, e (se presente) viene asportata anche la membrana epiretinica e/o la mem- brana limitante interna in sede maculare. Il completa- mento durante la chirurgia della PRP mediante endo- laser consente di ridurre l’attività neovascolare residua, che non ha risposto completamente alle iniezioni di far- maci anti-angiogenici.

Dopo la rimozione del corpo vitreo, il bulbo oculare vie- ne riempito di aria, gas o olio di silicone a seconda delle diverse necessità chirurgiche; in caso di iniezione di olio di silicone, questo deve essere rimosso con un secondo intervento chirurgico. L’induzione della cataratta, distac- co di retina o di coroide, emorragia del vitreo, endoftal- mite, e aumento della IOP sono le complicanze posto- peratorie più comuni.

Tabella I. Indicazioni terapeutiche per l'edema maculare diabetico.

Condizione Terapia di prima linea

Pazienti con patologie sistemiche

Steroidi a lento rilascio

Bassa compliance Steroidi a lento rilascio

Giovane età o cristallino trasparente Farmaci anti-VEGF

Glaucoma non controllato Farmaci anti-VEGF

*

 Recenti o gravi infarti del miocardio o eventi tromboembolici o ad alto rischio per altri eventi cardiovascolari.

 Il glaucoma con adeguato controllo pressorio, non costituisce una con- troindicazione all’uso degli steroidi.

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