GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO 2018;38:30-32
RIASSUNTO
Il trapianto di isole pancreatiche rappresenta da anni un’opzione terapeutica per i pazienti affetti da diabete mellito tipo 1. Nonostante i progressivi miglioramenti della fun- zione delle isole trapiantate e di conseguenza del controllo metabolico post-trapianto nei riceventi, la necessità di una terapia immunosoppressiva limita l’indicazione al trapianto a un gruppo selezionato di pazienti con diabete instabile. La funzione delle isole inoltre va incontro a un progressivo esaurimento della funzione nel tempo. Recen- temente sono stati individuate strategie per utilizzare nuovi siti di impianto per le isole. Questi siti rendono possibile l’adozione di procedure e dispositivi in grado di ottenere immunomodulazione e immuno-protezione locale al fine di evitare l’utilizzo di immunosoppressione sistemica. L’obiettivo è infatti quello di riuscire a evitare il ricorso alla terapia immunosoppressiva, rendendo pertanto la procedura di trapianto di isole più sicura e, dunque, indicata a un maggior numero di pazienti.
SUMMARY
Pancreatic islet transplantation has long been considered a therapeutic option for selected patients with type 1 diabetes mellitus. Despite progressive improvements in post-transplant graft function, hence better metabolic control, the need for immunosuppressive therapy limits the indication to islet transplantation to selected patients with brittle type 1 diabetes mellitus. Post-transplant islet function also shows gradual exhaustion over time. Recently strategies have been identified for using alternative sites for islet implants. These new sites permit the utilization of procedures and devices to achieve immunomodulation and local immunological protection in order to avoid the need for systemic immunosuppression. The goal is to avoid immunosuppressive therapy, making the transplant procedure safer and indicated for larger numbers of patients.
30
Corrispondenza: Federico Bertuzzi, SSD Diabetologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano - E-mail: federico.bertuzzi@ospedaleniguarda.it
Parole chiave: trapianto di isole, attecchimento delle isole, coltura delle isole, terapia di immunosoppressione
• Key words: islet transplantation, islet engraftment, islet culture, immunosuppressive therapy Pervenuto il 12-03-2018 • Accettato il 04-04-2018
Articolo Originale
Il trapianto di isole pancreatiche:
siamo di fronte a una svolta?
Pancreatic islet transplantation:
are we looking at a breakthrough?
F. Bertuzzi, G. Pizzi, B. Pintaudi
SSD Diabetologia, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano
Sono ormai trascorsi quasi 30 anni dai primi trapianti di isole pancreatiche in pazienti affetti da diabete mellito ti- po 1 1 2. In questo periodo i risultati clinici di tale procedura sono progressivamente migliorati: nei centri con maggior esperienza più del 50% dei pazienti sottoposti a trapianto di isole rimane insulino-indipendente 5 anni dopo il trapian- to, una percentuale simile a quella ottenuta nel trapianto di pancreas isolato 3-5. Anche nei casi di funzione parziale del trapianto molteplici sono i benefici clinici nei riceventi:
da un netto miglioramento del compenso glicemico gene- rale, a una riduzione della progressione delle complican- ze croniche, fino a un ridotto tasso di ipoglicemie severe e un miglioramento della qualità di vita 6. In diversi paesi, tra cui Canada, Australia, Regno Unito, Francia, Svizzera,
Norvegia, Svezia e altre parti d’Europa, il trapianto di isole è riconosciuto come reale opzione terapeutica e pertanto rimborsato dalle autorità regolatorie 7. La procedura di iso- lamento appare ormai standardizzata, soprattutto dopo i risultati dello studio di fase 3, sponsorizzato dal National Institutes of Health, sulle procedure di produzione di isole ai fini di trapianto 8-10. Migliorate sono anche le conoscenze sull’utilizzo delle collagenasi, uno dei determinanti più criti- ci per il successo dell’isolamento. La produzione di enzimi è infatti migliorata ottenendo prodotti più standardizzati e riducendo la variabilità del processo digestivo 11-14.
L’indicazione al trapianto rimane però ancora per pazienti molto selezionati, cioè quei pazienti in cui tutte le opzioni terapeutiche tradizionali, supportate dai nuovi presidi tec-
Il trapianto di isole pancreatiche: siamo di fronte a una svolta?
31 nologici, abbiano fallito. Il più importante fattore limitante
l’applicazione di questa procedura è rappresentato dalla necessità di una terapia immunosoppressiva, per evitare il rigetto e la ricorrenza della autoimmunità nei riceventi. An- che la limitata durata nel tempo, la scarsità di isole desti- nate al trapianto e i costi contribuiscono a frenare il ricorso a un trapianto di isole 6. Tuttavia è la necessità della terapia immunosoppressiva e dei suoi possibili effetti collaterali, in primo luogo infezioni e tumori, che realmente limita l’indi- cazione a solo pochi selezionati pazienti 15.
Alcune recenti ricerche scientifiche ci inducono però a pensare che ci troviamo di fronte a una possibile svolta. La sfida più importante è proprio quella di riuscire a limitare, se non a evitare, l’utilizzo di una terapia immunosoppressiva.
I siti di trapianto alternativi al fegato
L’identificazione di nuovi siti per l’impianto di isole pan- creatiche alternativi al fegato rappresenta una delle più interessanti aree scientifiche oggetto di recenti studi 16-18. Il fegato, pur essendo un organo caratterizzato da una doppia circolazione ematica, arterovenosa e portale e da un ampio letto sinusoidale, se da una parte ha facilitato l’impianto di larghi volumi di isole pancreatiche, dall’altra ha da sempre limitato la possibilità di adottare strategie di immunoprotezione o di immunosoppressione locale.
Recentemente è stata identificata una procedura per l’im- pianto di isole sulla superficie omentale, che prevede l’u- tilizzo di un complesso di trombina e antitrombina che fa- ciliti l’adesione 19. Dopo il primo successo clinico riportato in letteratura 20, le esperienze successive hanno indicato che ulteriori studi sono necessari prima di considerare questo sito una reale alternativa al fegato (dati personali, non pubblicati). Il successo della procedura sembra in- fatti variabile e pertanto sono auspicabili a breve ulterio- ri studi per meglio definire i fattori critici per il successo della procedura. Tuttavia si sono aperte nuove prospetti- ve terapeutiche, soprattutto per l’applicazione in omento di sistemi di immunoprotezione e di immunoisolamento di isole che evitino quindi il ricorso a una terapia immu- nosoppressiva. Molto interessanti appaiono anche le so- luzioni identificate per l’impianto di isole nel sottocute.
Dopo un pretrattamento del sottocute con fattore di cre- scita agarosio-fibroblasto-2 e l’eparina 21 o con un disco di agarosio contenente l’oligopeptide ciclico SEK-1005 in grado di aumentare la vascolarizzazione locale 22, il successivo allotrapianto di isole in un modello murino di diabete non solo ha ottenuto la normoglicemia, ma ha anche permesso di evitare l’utilizzo della terapia immuno- soppressiva probabilmente con l’attivazione locale di cel- lule T-regolatorie mediato da produzione di TGF beta. Il co-trapianto di isole e cellule staminali ematopoietiche è
stato dimostrato indurre una vera e propria tolleranza ver- so le isole trapiantate 23; l’attenuazione dell’attivazione di NF-κB nelle cellule immunitarie sembra svolgere un ruolo chiave per un’immonomodulazione in grado di prolunga- re la durata del trapianto 24. Si sono aperte sicuramente nuove frontiere di ricerca.
L’inserimento di isole pancreatiche all’interno di capsule immuno-isolanti
La ricerca di un efficace sistema di immunoisolamento mediante micro o macrocapsule è stata sempre una delle priorità tra i ricercatori impegnati non solo nel settore del trapianto di isore 25-27, ma anche nelle ricerche sulle cellu- le staminali. Tra le strategie utilizzate per eliminare la ne- cessità di farmaci immunosoppressori due sono approc- ci principali: 1) l’incapsulamento delle isole per prevenire il contatto con le cellule immunitarie; 2) il rilascio locale di molecole immunomodulatorie per sopprimere l’immu- nità locale 28. L’incapsulamento delle cellule ha il duplice obiettivo di limitare la risposta da corpo estraneo e nello stesso tempo fornire un efficace immunoisolamento. Due sembrano i fattori critici per l’efficacia di una microcapsu- la. Innanzitutto la dimensione dei pori della capsula deve essere rigidamente controllata per proteggere le cellule interne dal sistema immunitario del ricevente e per con- sentire la loro corretta funzione e vitalità 28. Inoltre, i ma- teriali devono essere progettati per promuovere la vasco- larizzazione e prevenire la fibrosi nel sito del trapianto.
Tra questi, promettente appare l’utilizzo di un rivestimento conformale con polietilenglicole 29, la cui applicazione in trial clinici è prevista a breve. Il rilascio locale di agenti immunomodulanti rappresenta un’altra strategia in gra- do di ridurre o di eliminare la necessità di terapia immu- nosoppressiva. Numerose sono le strategie proposte per promuovere un’immunoprotezione locale mediante l’in- corporazione nelle isole di cellule T regolatorie 30 o incor- porando CXCL12 31 nelle capsule di alginato.
In conclusione i recenti progressi principalmente nel campo dell’ingegneria tessutale rappresentano un ulteriore passo avanti verso la definizione di trial clinici che possano vera- mente cambiare la storia del trapianto di isole, permettendo l’eliminazione della terapia immunosoppressiva, reale fatto- re limitante l’applicazione su larga scala della procedura.
Funding Statement
Fondazione Italiana Diabete Onlus Grant; Horizon 2020 EU project 645991 – DRIVE, Associazione Pazienti Diabe- tici della Provincia di Milano.
F. Bertuzzi et al.
32
Bibliografia
1 Tzakis AG, Ricordi C, Alejandro R, et al. Pancreatic islet transplanta- tion after upper abdominal exenter- ation and liver replacement. Lancet 1990;336:402-5.
2 Scharp DW, Lacy PE, Santiago JV, et al. Results of our first nine intrapor- tal islet allografts in type 1, insulin- dependent diabetic patients. Trans- plantation 1991;51:76-85.
3 Bellin MD, Barton FB, Heitman A, et al. Potent induction immunotherapy promotes long-term insulin inde- pendence after islet transplantation in type 1 diabetes. Am J Transplant 2012;12:1576-83.
4 Vantyghem MC, Defrance F, Quin- tin D, et al. Treating diabetes with is- let transplantation: lessons from the past decade in Lille. Diabetes Me- tab 2014;40:108-19.
5 Bertuzzi F, Marazzi M, De Carlis LG, et al. Sustained islet allograft function after peritransplant treat- ment using exenatide with and without everolimus. Transplantation 2016;100:e117-8.
6 Shapiro AM, Pokrywczynska M, Ricordi C. Clinical pancreatic islet transplantation. Nat Rev Endocrinol 2017;13:268-77.
7 Shapiro AM. Islet transplantation in type 1 diabetes: ongoing challeng- es, refined procedures, and long- term outcome. Rev Diabet Stud 2012;9:385-406.
8 Ricordi C, Goldstein JS, Balamu- rugan AN, et al. National Institutes of Health-Sponsored Clinical Islet Transplantation Consortium Phase 3 Trial: manufacture of a complex Ccel- lular product at eight processing fa- cilities. Diabetes 2016;65:3418-28.
9 Ricordi C, Goldstein JS, Balamuru- gan AN, et al. Purified Human Pan- creatic Islets (PHPI) master pro- duction batch record – a standard operating procedure of the NIH clin- ical islet transplantation consortium.
CellR4 2014;2:e891.
10 Bertuzzi F, De Carlis LG. Human pancreatic islet production: from research protocols to standardized multicenter manufacturing. Diabe- tes 2016;65:3243-5.
11 Loganathan G, Subhashree V, Bre- ite AG, et al. Beneficial effect of re- combinant rC1rC2 collagenases on human islet function: efficacy of low-dose enzymes on pancreas di- gestion and yield. Am J Transplant 2018;18:478-85.
12 Bertuzzi F, Cainarca S, Marzorati S, et al. Collagenase isoforms for pan- creas digestion. Cell Transplantation 2009;18:203-6.
13 Rheinheimer J, Ziegelmann PK, Car- lessi R, et al. Different digestion en- zymes used for human pancreat- ic islet isolation: a mixed treatment comparison (MTC) meta-analysis.
Islets 2014;6:e977118.
14 Salamone M, Seidita G, Cuttitta A, et al. A new method to value efficien- cy of enzyme blends for pancreat- ic tissue digestion. Transplant Proc 2010;42:2043-8.
15 Choudhary P, Rickels MR, Senior PA, et al. Evidence-informed clinical practice recommendations for treat- ment of type 1 diabetes complicated by problematic hypoglycemia. Dia- betes Care 2015;38:1016-29.
16 Bertuzzi F, Marazzi M, Minetti E, et al. Allotrapianto di isole pancreati- che in muscolo scheletrico. G It Dia- betol Metab 2012;32:90-2.
17 Cantarelli E, Piemonti L. Alterna- tive transplantation sites for pan- creatic islet grafts. Curr Diab Rep 2011;11:364-74.
18 Bertuzzi F, Marazzi M. L’allotrapian- to di isole nella terapia del diabe- te mellito tipo 1: l’importanza di un nuovo sito di impianto. G It Diabetol Metab 2016;36:28-31.
19 Berman DM, Molano RD, Fotino C, et al. Bioengineering the endo- crine pancreas: intraomental is- let transplantation within a biolog- ic resorbable Scaffold. Diabetes 2016;65:1350-61.
20 Baidal DA, Ricordi C, Berman DM, et al. Bioengineering of an intraab- dominal endocrine pancreas. N Engl J Med 2017;376:1887-9.
21 Luan NM, Iwata H. Long-term allo- geneic islet graft survival in prevas- cularized subcutaneous sites with- out immunosuppressive treatment.
Am J Transplant 2014;14:1533-42.
22 Kuwabara R, Hamaguchi M, Fukuda T, et al. Long-term functioning of al- logeneic islets in subcutaneous tis- sue pretreated with a novel cyclic peptide without immunosuppres- sive medication. Transplantation 2018;102:417-25.
23 Yang SF, Xue WJ, Lu WH, et al. In- duction of tolerance and prolon- gation of islet allograft survival by syngeneic hematopoietic stem cell transplantation in mice. Transpl Im- munol 2015;33:130-9.
24 Zammit NW, Grey ST. Equipping the islet graft for self defence: target- ing nuclear factor kB and implica- tions for tolerance. Curr Opin Organ Transplant 2018;23:97-105.
25 Ryan AJ, O’Neill HS, Duffy GP, et al.
Advances in polymeric islet cell en- capsulation technologies to limit the foreign body response and provide immunoisolation. Curr Opin Pharma- col 2017;36:66-71.
26 Manzoli V, Villa C, Bayer AL, et al. Immunoisolation of murine is- let allografts in vascularized sites through conformal coating with pol- yethylene glycol. Am J Transplant 2017;18:590-603.
27 Calafiore R, Basta G. Clinical appli- cation of microencapsulated islets:
actual prospectives on progress and challenges. Advanced drug de- livery reviews 2014;67:84-92.
28 Beck J, Angus R, Madsen B, et al.
Islet encapsulation: strategies to enhance islet cell functions. Tissue Eng 2007;13:589-99.
29 Desai T, Shea LD. Advances in is- let encapsulation technologies. Nat Rev Drug Discov 2017;16:338-50.
30 Marek N, Krzystyniak A, Ergenc I, et al. Coating human pancreatic islets with CD4(+)CD25(high)CD127(−) regulatory T cells as a novel ap- proach for the local immunoprotec- tion. Ann Surg 2011;254:512-8.
31 Chen T, Yuan J, Duncanson S, et al.
Alginate encapsulant incorporating CXCL12 supports long-term allo- and xenoislet transplantation with- out systemic immune suppression.
Am J Transplant 2015;15:618-27.
