I disordini della tiroide sono tra le più comuni endocrinopatie osservate nei pazienti trattati con radio-chemioterapia in età pediatrica.
FISIOPATOLOGIA
La tiroide è la ghiandola che secerne T4 (tiroxina) e, in parte, T3 (triiodotironia), che principalmente deriva dalla conversione periferica di T4; la loro secrezione è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisario. L’ipotalamo rilascia il TRH (thyrotropin-realeasing hormone) il quale stimola la secrezione del TSH (thyroid-stimulating hormone) ipofisario. Il TSH stimola poi la secrezione di ormoni tiroidei i quali interagiscono con un feedback negativo nella regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisario.
In seguito alle terapie la tiroide può andare incontro a alterazioni di diverso tipo, come mostrato in Tabella 11.
Complication Therapy-related risks
Relationship to time, dose to the tyrpoid when applicable, and available cumulative
incidence date
Hypothyroidism
Radiotherapy to neck I-labeled agents such as MIBG
Hodgkin’s lymphoma survivors: cumulative incidence 28%, reaches 50% for doses > 45 Gy over 20 years
40–80% within 2 years of exposure
Hyperthyroidism Radiotherapy to neck Doses >35 Gy, cumulative incidence 5% over Autoimmune disease HSCT By transfer of abnormal clones of B- or T-cells from
donor to host
Cancer Radiotherapy to neck
Doses up to 20–29 Gy range. Cumulative incidence 18%
Patient treated < 10 years of age at higher risk Median latency exceeds 20 years
Tabella 11 Complicanze endocrine a carico della tiroide causate dalle terapie88.
La disfunzione ghiandolare può insorgere già entro 6 mesi dal trattamento, ma può risultare evidente anche dopo 20 anni3.
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Nei pazienti che sottoposti ad allotrapianto sono stati descritti trasferimenti, dal donatore al ricevente, di tiroidite autoimmunitaria105,106, asma ed ipersensibilità alle immunoglobuline E107.
Nella maggior parte dei casi, però, le complicanze endocrine a carico della tiroide sono da considerare secondarie all’azione tossica dei trattamenti radio-chemioterapici, utilizzati sia nel trattamento delle neoplasie pediatriche che nei regimi di condizionamento che precedono il TCSE. Tra tutte le terapie utilizzate, la terapia radiante rimane la principale causa di danno tiroideo mentre i chemioterapici sembra giochino un ruolo sinergico nello sviluppo dell’ipotiroidismo. In particolare, la natura radiosensibile della tiroide rende l’organo predisposto allo comparsa di anomalie funzionali o strutturali della tiroide. Le anomalie possono oscillare tra lievi, moderate o severe e includono le disfunzioni funzionali, i noduli ed il cancro. I disturbi funzionali sono rappresentati da un’incidenza combinata di ipotiroidismo clinico e subclinico; i cambiamenti morfologici consistono, invece, in lesioni benigne, soprattutto adenomi, e lesioni maligne.
Infatti, l’irradiazione esterna al collo può portare a una disfunzione della tiroide e può predisporre lo sviluppo di tumori. La ghiandola tiroidea è sensibile sia alla radioterapia al collo, erogata come TBI nei regimi pre-trapianto, sia alla radioterapia metabolica. La TBI e la somministrazione di busulfano (farmaco radiomimetico) sono perciò indicati come i due principali fattori di rischio per le complicanze tardive a carico di tale organo, ma con incidenza diversa nello sviluppo delle stesse.
È stato dimostrato come regimi di condizionamento solo chemioterapici (BU e CY) abbiano una ridotta incidenza nello sviluppo di disfunzione tiroidea (11%) rispetto ai regimi associati a TBI con12 Gy (16%)102
Dopo una dose TBI di 10-12 Gy, è solitamente riscontrabile un livello basale dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) lievemente aumentato e una normale concentrazione sierica di tiroxina; mentre l’ipotiroidismo franco, con un livello di TSH più elevato e una bassa concentrazione di tiroxina, è raro102.
L’ipotiroidismo clinico è stato dimostrato nel 43-59% dei pazienti che sono stati sottoposti a seduta singola di TBI53,54, mentre si è verificata soltanto nel 12-21% dei pazienti che hanno ricevuto un frazionamento della dose totale di TBI55. In seguito alla somministrazione di TBI in modo frazionato, il danno d’organo appare quindi significativamente inferiore rispetto agli effetti prodotti dalla TBI erogata con un’unica dose; così come è evidente la tendenza all’aumento delle anomalie funzionali per dosi crescenti TBI.
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Il danno alla tiroide in seguito a TBI si verifica sia nei bambini che negli adulti e può essere transitoria o permanente. Quest’ ultimo caso richiede terapia continuativa con L-Tiroxina.
ANOMALIE NELLA FUNZIONALITÀ TIROIDEA
In seguito all’esposizione della ghiandola alle radiazioni, i pazienti trattati presentano un grado variabile di disfunzione tiroidea. Il quadro più frequentemente riscontrato comprende l’ipotiroidismo, il cui grado può variare da forme caratterizzate da un minimo disturbo, a forme di ipotiroidismo franco. Possono essere distinti un ipotiroidismo centrale, secondario o terziario, e un ipotiroidismo primario, detto anche periferico.
L’ipotiroidismo centrale, caratterizzato da un deficit del TSH (thyroid stimulating hormone), è riportato come il secondo più comune danno endocrino dopo l’irradiazione cranica. Tra i disordini dell’asse ipotalamo-ipofisario, infatti, il deficit di TSH si verifica con una frequenza inferiore rispetto al GHD. Tuttavia, l’ipotiroidismo centrale è raramente riportato tra i pazienti pediatrici esposti a terapia radiante.
Si può sviluppare in seguito a un tumore, ad un intervento chirurgico a livello cerebrale, oppure dopo esposizione a radioterapia nell’area ipotalamo-ipofisaria con dosi ≥ 30 Gy58. È stato infatti visto che sono necessarie alte dosi di terapia radiante affinché si possa sviluppare l’ipotiroidismo centrale. Il danno da radiazioni può alterare la regolazione della somatostatina, la quale, a sua volta, può provocare un aumento del tono inibitorio. Aumentati livelli di somatostatina possono condurre sia all’ipotiroidismo sia a un GHD59.
In uno studio sulla funzione tiroidea dopo la somministrazione di basse dosi di radiazioni craniali, 1500-2400 cGy, non sono stati, invece, evidenziati effetti avversi su ipotalamo e ipofisi59. Inoltre è più probabile che i bambini sviluppino l’ipotiroidismo se ricevono chemioterapia in associazione con il trattamento radiante. Sono pochi però i lavori in letteratura riguardo il contributo della chemioterapia nello sviluppo dell’ipotiroidismo centrale.
L’ipotiroidismo primario è il più frequente disordine tiroideo riscontrato in seguito all’esposizione della ghiandola alle radiazioni. Il principale determinante di disfunzione tiroidea è costituito dalla radiazioni e il danno radio-indotto è tanto più probabile che si sviluppi quanto più piccolo è il bambino al momento del trattamento, quanto più è alta la dose radiante e tanto maggiore è il tempo che intercorre dal trattamento59.
La terapia radiante, cui fa seguito l’insorgenza della patologia, può essere di vario tipo: radioterapia cervicale diretta sul collo, radioterapia cranio-spinale e TBI. Responsabili nello
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sviluppo dell’ipotiroidismo primario sono anche l’impiego di agenti radio-marcati come il
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I-MIBG (iodine-131-metaiodobenzylguanidine)108 e gli anticorpi monoclonali radiomarcati usati nel trattamento del neuroblastoma109. La sola chemioterapia può essere associata ad un aumentato rischio di sviluppo di complicanze tiroidee110-112; agenti chemioterapici, quali carmustina, lomustina, procarbazina, vincristina, methotrexate e prednisone, possono in molti casi svolgere un ruolo sinergico nell’insorgenza dell’ipotiroidismo primario59. Ulteriori fattori di rischio nello sviluppo dell’ipotiroidismo comprendono il sesso femminile, la razza bianca e l’età maggiore di 15 anni al momento della terapia88.
Nonostante la tiroide sia frequentemente coinvolta nello sviluppo di disfunzioni d’organo a seguito delle terapia, ipertiroidismo, è raro. Sono stati infatti riportati pochi casi di pazienti, eutiroidei prima del TCSE, che hanno sviluppato in seguito questo tipo di patologia113.
L’ipertiroidismo è più spesso riferito in pazienti che ricevono alti dosi di radiazioni, come ad esempio nei pazienti con linfoma di Hodgkin trattanti radioterapia esterna102.
In seguito al trapianto, è più frequente trovare un quadro di ipertiroidismo di breve durata (4,9%) nei primi tre mesi che seguono il TCSE114. Una bassa percentuale di casi (0,7-2%) è stata invece riportata nei follow up a lungo termine dei pazienti sottoposti al trapianto nell’età pediatrica115,116.
È sempre importante indagare i segni e i sintomi che il bambino può sviluppare, sebbene in molti casi non risultino specifici per la diagnosi di malattia. Il quadro clinico deve essere integrato con specifici esami di laboratorio nella valutazione degli ormoni tiroidei, in particolare devono essere misurati i livelli di TSH e di T4 libero.
I bambini con ipotiroidismo generalmente hanno una scarsa crescita; possono avere ritenzione di liquidi e inspiegabile aumento di peso; manifestano spesso pigrizia, stanchezza, sonnolenza, costipazione, bradicardia, pallore, pelle secca e intolleranza al freddo.
Riguardo la diagnosi biochimica, è frequente trovare pazienti con valori di T4 inferiori rispetto al normale e di TSH normali o ridotti. Questo quadro di tiroide è spesso interpretato come normale. Un elevato TSH è invece sospetto per ipotiroidismo primario.
In caso di confermata diagnosi di ipotiroidismo si rende necessaria la terapia sostitutiva con L-tiroxina57.
I bambini che sviluppano ipertiroidismo posso manifestare ansia, insonnia, iperattività, inspiegabile perdita di peso, alvo frequente e diarroico, tachicardia e intolleranza al caldo. Anche in questo caso saranno necessarie indagine cliniche e laboratoristiche nella conferma della disfunzione tiroidea e successivamente il paziente potrà essere trattato con la terapia specifica.
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È pertanto importante monitorare la funzionalità tiroidea di tutti i soggetti esposti a radio- chemioterapia e a TCSE attraverso i dosaggi ormonali nel sangue, e controllare la struttura tiroidea con l’ecografia della tiroide. Il follow up dovrebbe avere una cadenza annuale e dovrebbe continuare per lungo tempo dopo la fine delle terapie in quanto le anomalie tiroidee possono comparire anche a distanza di molti anni dal TCSE.
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NODULI TIROIDEI E CANCRO DELLA TIROIDE
Riguardo alle anomalie strutturali della tiroide, è importante ricordare che i noduli tiroidei rappresentano la patologia endocrina di più frequente riscontro nell’età pediatrica. In generale si può affermare che hanno un frequenza dell’1-2% nella popolazione pediatrica, con una frequenza maggiore nel sesso femminile e una crescita lineare dell’incidenza nello sviluppo della patologia per ogni decennio di vita117. La comparsa di formazioni nodulari, uniche o plurime, in età pediatrica deve essere attentamente valutata e, se ritenuto opportuno, può essere richiesta l’esecuzione di una ago-biopsia per escludere la presenza di una neoplasia maligna della tiroide.
I pazienti esposti a radiazioni sviluppano spesso anomalie non maligne della tiroide, mostrate in Tabella 12 Molte volete queste anomalie si manifestano come noduli benigni palpabili e rappresentano un effetto tardivo delle radiazioni, con un’incidenza del 6-30% superiore rispetto alla popolazione normale57.
Focal hyperplasia Single adenomas Fibrosis
Colloid nodules Multiple adenomas
Chronic lymphocytic thyroiditis (autoimmune disease)
Tabella 12 Anomalie della morfologia tiroidea in seguito all’esposizione a terapia radiante57.
Nel 14-40% dei casi di noduli tiroidei si tratta di formazioni maligne117. Le radiazioni ionizzanti rappresentano i principali fattori ambientali scatenanti. Per tanto, nonostante i carcinomi differenziati della tiroide siano da ritenere neoplasie rare nella popolazione pediatrica (1-4% di tutti i carcinomi infantili), i bambini sottoposti a radioterapia hanno un rischio relativo di sviluppare neoplasia maligna in media 6 volte superiore rispetto alla popolazione normale3. Il rischio di tumori della tiroide a seguito di irradiazione del collo è dunque reale e dose-dipendente118.
Altri fattori di rischio che sembrano incidere sullo sviluppo del tumore tiroideo secondario sono la giovane età al momento del trapianto, il sesso femminile, la GvHD e i lunghi tempi di sopravvivenza dopo trapianto di cellule staminali119. Infatti, il periodo di latenza tra
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l’irradiazione tiroidea e la presentazione clinica di un tumore della tiroide può essere di molti anni.
Riguardo l’istologia dei tumori maligni secondari della tiroide, il 75-95% di questi sono rappresentati da carcinomi papillari i quali, rispetto allo stesso tipo di tumore insorto come forma primaria di neoplasia, sono biologicamente più aggressive, con un tasso di sopravvivenza è del 80%59. I carcinomi radio-indotti della tiroide, infatti, hanno spesso un diametro maggiore, rispetto alle neoplasie primitive, e sono associati con un aumento dell’incidenza di malattia multicentrica, invasione locale e metastasi a distanza57.
Ad oggi, sono documentati pochi i casi carcinoma papillare della tiroide correlati alla erogazione di TBI e l’incidenza nello sviluppo di tale neoplasia in seguito al trattamento radiante rimane bassa102. Il cancro della tiroide è riportato nel 7% di 113 pazienti la maggior parte dei quali ha ricevuto TBI per un trapianto allogenico120; un altro studio documenta 5 casi di carcinomi della tiroide tra 3182 bambini trattati, con una forte relazione tra l'età di trapianto e l'insorgenza di cancro alla tiroide121.
Oltre al controllo della funzione tiroidea, è dunque importante indagare l’insorgenza di noduli della tiroide e intervenire, quando necessario, con la terapia appropriata. Nel caso il paziente sviluppi effettivamente la patologia neoplastica, la tiroidectomia totale e l’ablazione con radioiodio costituiscono il trattamento standard per la maggioranza dei pazienti119.
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