SCHEMA DEI REGIMI DI CONDIZIONAMENTO UTILIZZATI ( NB Giorno 0 = giorno dell’infusione)

- Regime di condizionamento pazienti trattati con TBI TBI  12 Gy totali frazionati ai giorni -7,-6,-5

CICLOFOSFAMIDE  60 mg/kg/die ai giorni -3, -2 THIOTEPA  10 mg/kg al giorno -4

- Regime di condizionamento con BUSULFANO per i pazienti n° 17 – 18 – 19 – 25 - 27

BUSULFANO  da 4 a 3,2 mg/die in base al peso del bambino ai giorni -9, -8, -7, -6 CICLOFOSFAMIDE  60 mg/kg/die ai giorni -4,-3

MELFALAN  140 mg/mq al giorno -2 per il paziente n° 20

BUSULFANO  da 4 a 3,2 mg/die in base al peso del bambino ai giorni -5, -4, -3 THIOTEPA  5 mg/kg/die ai giorni -7, -6

FLUDARABINA  50 mg/mq/die ai giorni -5, -4, -3 per il paziente n° 07

BUSULFANO  da 4 a 3,2 mg/die in base al peso del bambino ai giorni -9, -8, -7, -6 THIOTEPA  5 mg/kg al giorni -4,

CICLOFOSFAMIDE  60 mg/kg/die ai giorni -3, -2 per i pazienti n° 22 – 24 MAZZIERI E MUGNAINI

BUSULFANO  da 4 a 3,2 mg/die in base al peso del bambino ai giorni -8, -7, -6 CICLOFOSFAMIDE  60 mg/kg ai giorni -5, -4, -3, -2, -1

- Altri regimi di condizionamento senza TBI né BUSULFANO per il paziente n° 21

THIOTEPA  15 mg/kg al giorno -4 MALFALAN  140 mg/mq al giorno -1 per il paziente n° 23

MELFALAN  70 mg/mq/die ai giorni -3,-2 THIOTEPA 10 mg/kg al giorno -4

FLUDARABINA  40 mg/mq/die ai giorni -8,-7-,-6,-5 per il paziente n° 28

CICLOFOSFAMIDE  300 mg/mq/die ai giorni -6,-5,-4,-3 FLUDARABINA 30 mg/mq/die ai giorni -6,-5,-4,-3 per il paziente n° 26

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Gruppo B

ID SESSO PATOLOGIA TIPO DI TCSE ETÀ DATI AL TCSE TBI NO TBI cGVHD

29 F LLA ALLO unrelated 15 165cm(+0,63 sds) 50kg(-0,62 SDS) √ - -

30 F LLA ALLO unrelated 16,5 156cm(-1,04 SDS) 40kg(-2,46 SDS) √ - -

31 F LMA ALLO unrelated 18,5 174cm(+1,95 SDS) 56kg(+0,01 SDS) - √ -

32 F LMA ALLO unrelated 14,5 165cm(+0,77 SDS) 50kg(-0,86 SDS) - √ -

33 M LLA ALLO unrelated 16 182cm(+1,13 SDS) 58,6kg(-0,76 SDS) √ - -

Tabella 14 Caratteristiche dei pazienti del sottogruppo B.

ID=codice identificativo del paziente; F=femmina, M=maschio; LLA= leucemia linfoblestica acuta, LMA= leucemuia mieloide acuta, ALLO=allotrapianto; ETÀ= età del soggetto al momento del trapianto; DATI AL TCSE= misurazione di altezza(cm) e peso(kg) del soggetto al momento del trapianto con le relative deviazioni standard calcolate secondo Cacciari 2006; presenza o meno della TBI nel regime di condizionemento; cGvHD= soggetto che ha sviluppato GvHD cronica per la quale ha ricevuto dosi aggiuntive di coricosteroidi.

TOTALE N° PAZIENTI VALUTATI = 5 N° TRAPIANTI ALLOGENICI unrelated = 5

TOTALE N° PAZIENTI con regime di condizionamento contenente TBI = 3 TOTALE N° PAZIENTI con regime di condizionamento NON contenente TBI = 2 N° TRAPIANTI con regimi di condizionamento contenti BUSULFANO = 2

SCHEMA DEI REGIMI DI CONDIZIONAMENTO UTILIZZATI ( NB. Giorno 0 = giorno dell’infusione)

- Regime di condizionamento con TBI

TBI  12 Gy totali frazionati ai giorni -7,-6,-5 CICLOFOSFAMIDE  60 mg/Kg ai giorni -3, -2 THIOTEPA  10 mg/Kg al giorno -4

- Regime di condizionamento con BUSULFANO per i pazienti n° 31

BUSULFANO  da 4 a 3,2 mg/die in base al peso del bambino ai giorni -8, -7, -6, -5 CICLOFOSFAMIDE  60 mg/kg/die ai giorni -3, -2

MELFALAN  140 mg/mq al giorno -4

per i pazienti n° 32

BUSULFANO  da 4 a 3,2 mg/die in base al peso del bambino ai giorni -8, -7, -6, -5 CICLOFOSFAMIDE  60 mg/kg/die ai giorni -3, -2

104

5.3 - METODI

La valutazione auxologica dei pazienti del sottogruppo A è stata effettuata mediante apposita strumentazione. I valori di altezza e peso sono stati espressi come valori assoluti e in DS. Per poter confrontare le misurazioni raccolte rispetto alla popolazione italiana normale, ogni singola misurazione di altezza, peso e BMI in DS è stata calcolata utilizzando gli standard di

Cacciari et al143, tenendo conto dell’età e del sesso del bambino. Non rientrano nel range di normalità valori maggiori di +2 SD o minori di -2 SD, range che corrisponde circa al 3°- 97° percentile.

Per valutare l’adeguatezza o meno della crescita del paziente, pur tenendo conto delle numerose variabili presenti tra i soggetti in esame, è stata valutata la differenza tra la DS a distanza di un anno dalla misurazione precedente; una differenza negativa tra due misurazioni successive è indicativa di un deficit accrescitivo, in quanto un bambino tende a mantenere il suo canale di crescita in assenza di noxa patogena che incidono su questo parametro.

Sono stati inoltre raccolti i dati auxologici al momento del trapianto in modo da poter valutare lo stato accrescitivo prima del trapianto.

I dati auxologici dei bambini del sottogruppo A sono stati poi distinti tra i soggetti trattati con TBI (n=15) rispetto ai pazienti che non sono stati esposti a tale trattamento (n=13).

Dal punto di vista auxologico è stato inoltre valutato lo stato nutrizionale mediante il calcolo del Body Mass Index (BMI, kg/cm2) e l’eventuale sproporzione dei segmenti corporei.

Gli stadi di sviluppo puberale sono stati valutati in accordo con Tanner e Whitenonse144. In questo modo si identifica, in maniera univoca per ciascun bambino, lo stadio di maturazione puberale cui è arrivato il paziente e la progressione nel tempo.

La valutazione clinica è completata dalla palpazione della tiroide per individuare eventuali anomalie di volume e di struttura della ghiandola.

In tutti i pazienti è poi stata effettuata la determinazione dei parametri ormonali in base ai reperti clinici e all’età. I dati sono espressi come valori assoluti in rapporto ai valori di normalità per età e sesso forniti dal laboratorio di riferimento, se disponibili, o in base a standard internazionali.

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Range dei valori di normalità (per il laboratorio di riferimento): - TSH 0,400 – 4,00 µU/mL

- fT3 2,70 – 5,70 pg/mL - fT4 0,70 – 1,70 ng/mL

- Ab anti Tireoglobulina (AbTG) normali fino a 30 UI/mL - Ab anti Tireoperossidasi (AbTPO) normali fino a 30 UI/mL

- Cortisolo 6,7 – 22,6 µU/dL ore 7:00 – 9:00; fino a 10,0 µU/dL ore 16:00 – 18:00 - ACTH normale fino a 50 pg/mL

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5.4 – RISULTATI

Le Tabelle 15-16 -17 mostrano i dati raccolti nel periodo di follow up del sottogruppo A. Le Tabelle18-19 sintetizzano i dati ottenuti nel periodo di follow up del sottogruppo A e del sottogruppo B.

I Grafici 1-2-3 visualizzano i risultati del follow up endocrinologico.

La Tabella 20 riporta le altre complicanze non endocrine insorte a distanza di tempo nei soggetti esposti al TCSE.

VALUTAZIONE AUXOLOGICA NEL SOTTOGRUPPO A (28 pazienti, 18 maschi e 10 femmine)

15 bambini, in cui l’indicazione al TCSE era rappresentata dalla LLA, sono stati sottoposti a regime di condizionamento comprendente la TBI (dose 12 Gy).

Il paziente n°11 ha ricevuto anche un boost di radioterapia aggiuntiva a livello testicolare per recidiva di malattia a livello midollare e testicolare; il paziente n°5, affetto da LMA, è stato avviato al TCSE con un condizionamento contenete la TBI dopo recidiva di malattia in seguito ad un primo trapianto effettuato con regime di condizionamento con busulfano e ciclofosfamide.

Altri 13 soggetti sono stati trattati con regimi di condizionamento pre-trapianto che non contengono TBI; 8 di questi sono stati trattati con busulfano. Le indicazioni al trapianto di CSE in questo sottogruppo sono diverse: LMA (n=7), LLA (n=2), SAA (n=2) e il neuroblastoma in stadio avanzato (IV) (n=2).

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Il Grafico 1 visualizza il risultato del follow up riguardo la crescita staturale dei bambini dopo TCSE.