La crescita è una caratteristica peculiare del bambino. I bambini trattati per neoplasie maligne dovrebbero avere assicurata una crescita normale. Tuttavia, coloro che sono esposti a radio- chemioterapia in età pediatrica possono sviluppare un’alterazione della crescita staturale lineare e quindi una bassa statura una volta raggiunta l’età adulta.
Sono molti i fattori che vanno ad incidere negativamente sulla crescita di questi bambini. Da una parte possono influire gli aspetti generali legati alle terapie, quali il malessere generalizzato, la nausea, il vomito, l’anoressia; dall’altra, la fisiologica crescita del bambino può essere profondamente condizionata da tipo di terapia utilizzata nel trattare la patologia di base e dai regimi di condizionamento se il bambino viene sottoposto a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
Le radio-chemioterapie hanno la possibilità di alterare l’asse ormonale che regola l’accrescimento andando ad agire a livello centrale, con la compromissione dell’area ipotalamo-ipofisaria e conseguente danno nella secrezione dell’ormone della crescita (growth
hormone – GH), oppure perifericamente, danneggiando i tessuti bersaglio e la loro capacità di
rispondere allo stimolo di GH e IGF-1.
La causa più comune di anomalie della crescita in seguito alla radio-chemioterapia nei bambini così trattati è rappresentata dall’insufficienza del GH. Altri disturbi endocrini, quali l’ipotiroidismo e la pubertà precoce o ritardata, l’eccesso di glucocorticoidi e la malnutrizione possono incidere sulla ridotta crescita del bambino.
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FISIOPATOLOGIA
L’accrescimento staturale si svolge in maniera continuativa dal concepimento fino all’età adulta. Nel periodo postnatale, l’accrescimento è caratterizzato da due periodi di maggiore velocità di crescita, i primi 4 anni e la pubertà, intervallati da un periodo di crescita lento e uniforme. Dal quarto anno di vita, infatti, il bambino presenta una crescita staturale costante in media di 5-6 cm all’anno, fino alla pubertà. Durante lo sviluppo puberale si verifica uno scatto accrescitivo unitamente alla comparsa dei caratteri sessuali secondari63.
L’incremento nella velocità di crescita al momento della pubertà è cronologicamente differente nei due sessi. Nelle femmine, la pubertà inizia intorno a 11 anni e si manifesta clinicamente con la comparsa del telarca e un rapido incremento della velocità di crescita. Nei maschi, la pubertà inizia, intorno agli 11,5-12 anni, con l’incremento del volume testicolare (>4ml); in questo sesso l’incremento nella velocità di crescita è l’evento più tardivo, che si rende evidente solo quando i testicolo raggiungono un volume di 10-12 ml 57,63 e i livelli di estrogeni sono simili a quelli dello stadio B2 nelle ragazze (Figura 5). La velocità di crescita in questo periodo raggiunge un picco, a circa 12 anni nella femmina e a 14 anni nel maschio, dopodiché cala progressivamente per arrestarsi intorno a 14 anni nella femmina e a 15-16 anni nel maschio. Accanto alla crescita staurale si ha anche la crescita ponderale, legata in parte allo sviluppo delle masse muscolari nel maschio e dei depositi adiposi nella femmina.
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La valutazione dell’accrescimento si avvale di curve di crescita per sesso e per età. Esistono diverse curve di accrescimento in base al parametro in studio (altezza, peso, circonferenza cranica…). Ciascuna di queste curve è definita matematicamente da un valore medio e da valori che si possono più o meno discostare da esso, i quali vengono valutati in termini di deviazioni standard o di percentili. Per convenzione, si considerano valori normali tutti quelli che sono compresi tra ±2 DS (deviazioni standard) rispetto alla media oppure tra il 3° e il 97° percentile63. Le curve dei percentili si prestano sia per la valutazione sia statica (o trasversale) che dinamica (o longitudinale) della crescita in altezza del bambino. Le misure longitudinali della statura consentono poi di costruire dei grafici della velocità di accrescimento staturale. Allo stesso modo, inoltre, i grafici dei percentili si prestano alla valutazione del peso del bambino e al calcolo del peso ideale in rapporto all’altezza.
Le curve di crescita permettono poi di comparare l’altezza del bambino nelle varie età rispetto al potenziale genetico familiare.
La crescita staturale è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisario e in particolare un ruolo cruciale è esercitato dall’ormone della crescita, in particolare a partire dai 2 anni d’età. Prima di tale età, la crescita è influenzata principalmente dallo stato nutrizionale. 57 Alla pubertà, sia il GH che gli ormoni sessuali, che inducono un aumento nella produzione del GH, rappresentano i fattori endocrini di regolazione della crescita. Gli estrogeni sono inoltre responsabili della maturazione delle cartilagini d’accrescimento e per tale ragione, a partire da determinate concentrazioni, hanno anche il ruolo di determinare la fine della crescita staturale del bambino.
Il GH è un ormone ipofisario la cui secrezione è stimolata principalmente dal GHRH (growth
hormone releasing hormone), la somatostatina ha invece un ruolo inibitorio. Altri ormoni e
amine neurogene influenzano poi la liberazione dell’ormone della crescita.
I livelli sierici del GH variano in base all’età dell’individuo e al momento della giornata in cui vengono misurati, con picchi ormonali che sono particolarmente elevati durante la notte64. I livelli di GH sono influenzati da fattori endocrini come GHRH e somatostatine, così come esercizio fisico, sonno, stress, alimentazione.
L’ormone della crescita promuove la crescita dei tessuti molli, delle ossa e delle cartilagini. I suoi effetti sono in gran parte mediati dalle somatomedine, o fattori di crescita insulino-simili (IGF). Tra i fattori insulino-simili, quello che più direttamente sembra mediare l’azione accrescitiva del GH è l’IGF-1. I livelli di IGF-1 nel sangue si innalzano all’inizio dell’infanzia, hanno un picco nel periodo della pubertà, che corrisponde all’incremento della velocità della crescita, dopodiché diminuiscono. Oltre al GH, anch’essi possono essere
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influenzati da varie come alimentazione, deficit di ormoni tiroidei, insufficienza epatica e renale e infiammazione.
Il GH ha un ruolo centrale nella crescita scheletrica in quanto stimola direttamente la crescita delle ossa lunghe e favorisce il rilascio di IGF-1 da parte dei condrociti delle cartilagini di congiunzione, in modo da determinare la proliferazione cellulare.
Il GH sembra avere anche un ruolo sul rapido incremento della massa ossea, che avviene alla pubertà57.
Inoltre, il GH stimola l’anabolismo proteico, favorisce la sintesi proteica e positivizza il bilancio azotato, ha un’azione controinsulare, diminuendo l’utilizzazione periferica di glucosio e stimolando la gluconeogenesi a partire da aminoacidi e acidi grassi, ha un effetto lipolitico, favorendo la mobilizzazione e l’utilizzo periferico dei grassi in deposito, con l’aumento dei grassi liberi nel circolo plasmatico64.
Oltre alla valutazione dell’accrescimento, risulta così fondamentale la valutazione del profilo metabolico nei soggetti che presentano un’alterata secrezione dell’ormone.
RUOLO DELLA RADIOTERAPIA
Come effetto collaterale della radioterapia craniale, il bambino può avere un’alterazione del pattern di crescita per deficit di secrezione del GH (GHD - growth hormone deficienty). Tale endocrinopatia può svilupparsi come risultato di un insulto diretto alla ghiandola ipofisaria dato dall’espansione tumorale o dalla chirurgia ablativa a tale livello; più comunemente, tuttavia, si verifica in seguito all’irradiazione della regione ipotalamo-ipofisaria, essendo il GH il più sensibile tra gli ormoni ipofisari al danno indotto da radiazioni. Spesso il GHD è anche la sola anomalia endocrina che si sviluppa in seguito alla radioterapia craniale, anche se possono essere presenti anomalie endocrine multiple. I secondi ormoni più sensibili al danno radio-indotto sono le gonadotropine (GnRH) e, a seguire, l’ormone adrenocorticotropo (ACTH)57. In Figura 6 è riportata l’evoluzione nella secrezione di tropine ipofisarie negli anni successivi alla terapia radiante.
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Figura 6 Probabilità di una normale secrezione dell’ipofisi anteriore in seguito alla radioterapia craniale57.
Esiste una stretta correlazione tra la dose di irradiazione ricevuta dall’asse ipotalamo- ipofisario e lo sviluppo di danno endocrino (Figura 7). I bambini che hanno più probabilità di sviluppare il danno sono quelli che ricevono dosi più alte di radiazioni e che hanno un’età inferiore al momento della radioterapia. In particolare, tanto maggiore sarà la dose di radiazione, tanto più precocemente si potrà osservare l’insufficienza nella secrezione del GH in seguito al trattamento59.
Figura 7 Valutazione della riduzione nella secrezione di GH nel tempo in correlazione con la dose di
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L’ipotalamo, che subisce un danno radio-indotto a partire da dosi di 1200 cGy59, sembra essere molto più radiosensibile rispetto all’ipofisi, che può non subire danni fino a radiazioni >5000 cGy.
Nella maggior parte dei casi, il deficit di GH sembra dovuto alle anomalie causate al meccanismo di feedback costituito da GHRH e della somatostatina, per cui la causa della disfunzione è probabilmente più a livello ipotalamico che a livello ipofisario57.
Coloro che ricevono dosi >2400 cGy hanno di solito una scarsa risposta ai test di stimolazione del GH, bassi livelli di IGF-1 e ridotta velocità di crescita prima della pubertà.
Per dosi radianti di 1800-2400 cGy la crescita nel periodo prepubere può essere normale e i test di stimolazione posso dare risposte normali; i disturbi nella crescita si rendono infatti evidenti una volta che il bambino inizia la pubertà ma non presenta un incremento della velocità di crescita. In coloro che ricevono dosi ≥20 Gy, è stato visto che il deficit di GH è più probabile che si sviluppi entro 36 mesi65. Dopo 2-5 anni dalla terapia radiante con dose >30 Gy, è stato invece dimostrato che praticamente tutti i bambini presentano un’anomala secrezione di GH59.
Un bambino può avere anche necessità di radioterapia spinale. La radioterapia che include la colonna vertebrale può essere causa di un danno del tessuto osseo, alterandone direttamente la crescita. Inoltre, la radioterapia spinale può rendere la colonna vertebrale meno responsiva all’ azione del GH59. Dosi di radioterapia a carico della colonna vertebrale di 27-35 Gy possono quindi determinare gravi anomalie nella crescita staturale57.
In media la perdita in altezza secondaria all’irradiazione spinale è tra i 5 e 7 centimetri, ma il danno accrescitivo conseguente all’irradiazione della colonna vertebrale di solito non è correggibile. Più piccola è l’età del bambino al momento della radioterapia spinale, maggiore potrà essere il potenziale difetto accrescitivo, caratterizzato anche dalle alterate proporzioni corporee. È stato stimato che un bambino sottoposto a radioterapia spinale all’età 5 anni può avere una perdita staturale di circa 7 cm rispetto a quella attesa. Se invece il trattamento è eseguito all’età di 1 anno, il deficit staturale può essere maggiore di 9 cm rispetto alla suo potenziale57.
I bambini, che ricevono terapia radiante sia craniale che spinale, possono sviluppare un’alterazione del pattern accrescitivo sia per un deficit di GH che per un danno diretto della colonna vertebrale.
Uno studio che ha comparato bambini con GHD non sottoposti a terapia sostitutiva ha riscontrato un difetto di crescita medio di 3.6 DS nel gruppo trattato con radioterapia cranio-
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spinale rispetto a 2.2 DS nel gruppo trattato con solo radioterapia craniale66. Il trattamento con GH ha determinato un recupero rispettivamente di 0.3 DS e di 0,6 DS nei due gruppi66.
RUOLO DELLA CHEMIOTERAPIA
L’effetto della sola chemioterapia sulla secrezione di GH è controverso58. La chemioterapia può comunque incidere sulla crescita sia acutamente che a lungo termine.
Gli effetti acuti della chemioterapia sulla crescita possono essere secondari alla cachessia e alla malnutrizione. Questo effetto, sebbene talvolta eclatante, è di solito reversibile, quando il bambino migliora il suo stato di salute e presenta un incremento ponderale favorito da supplementi nutrizionali, nutrizione entrale o parenterale e dal termine delle chemioterapie. Si ritiene che alcuni agenti chemioterapici come il cisplatino, la doxorubicina e l’actinomicina D, abbiano un effetto tossico diretto sui condrociti, i quali possono risultare resistenti all’azione del GH59.
La chemioterapia può inoltre danneggiare la crescita attraverso un potenziamento della terapia radiante sul tessuto osseo67.
I glucocorticoidi, parte integrante di molti protocolli terapeutici per le patologie oncologiche, sono più noti da tempo per il loro effetto negativo sulla crescita.
In sintesi, l’impatto della chemioterapia sulla riduzione della crescita risulta multifattoriale e non del tutto chiaro; i dati contrastanti presenti in letteratura sono probabilmente da attribuire anche ai diversi protocolli di trattamento.
RUOLO DEL TCSE E DEL REGIME DI CONDIZIOMENTO
La combinazione di TBI e chemioterapia nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (CSE) in età pediatrica può negativamente influire sulla crescita del bambino sottoposto a tale trattamento. L’incidenza nei disturbi di crescita in questi pazienti è comunque stimata tra il 20% e l’80%68.
In seguito al trapianto di cellule ematopoietiche in età pediatrica, si ha, a statura finale, una perdita media in altezza di circa 1 DS, circa 6 cm, se paragonata sia all’altezza media al momento del trapianto sia al bersaglio genetico69. Tale deficit accrescitivo è probabilmente dovuto a una serie di cause, che includono il deficit di GH, un’alterata funzione tiroidea, la displasia scheletrica radio-indotta e la GvHD (se presente) con la relativa terapia steroidea.
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L’impiego della TBI, sia in dose singola che in dosi frazionate (comunque meglio tollerate) nei regimi di condizionamento per il trapianto di CSE, determina frequentemente un disturbo nella crescita con riduzione dell’altezza finale del soggetto, anche associato a GHD70.
È stata riportata una differenza di statura adulta nei bambini trattati con una singola dose TBI di 8 Gy piuttosto che 10 Gy, suggerendo una soglia critica di tossicità; inoltre possono svolgere un ruolo anche le differenze nelle patologie sottostanti e nei trattamenti pre- trapainto71. Altri autori72 hanno rilevato una riduzione dell’altezza finale di circa 2 DS per i ragazzi e 1 DS per le ragazze, che può verificarsi anche in seguito a 7-8 Gy di TBI (in un’unica dose); tale deficit accrescitivo si determina in gran parte durante la pubertà.
In altri studi su pazienti con età media di 10.8 anni e trattati con TBI frazionata, la perdita in altezza finale non è risultata così rilevante (circa 0.9 DS)73; tutti i pazienti hanno raggiunto comunque un'altezza nella norma (> -2 DS). Pazienti con meno di 6 anni al momento del trapianto hanno invece osservato un impatto maggiore sull'altezza finale, risultata mediamente pari a -3.49 DS; mentre bambini trapiantati tra i 6 e i 12 anni presentavano un’altezza finale media di -1.92 DS, e, tra 12-15 anni, di -0.37 DS.
Infine una coorte mista di pazienti trattata con TBI singola o frazionata, ha mostrato una perdita nell’altezza finale pari a 7.9 cm nelle femmine e 8.6 cm nei maschi74.
Rispetto al trattamento con la sola TBI, coloro che ricevono, prima della TBI stessa, anche l’irradiazione cranica hanno un ulteriore rischio di sviluppare un disturbo nella crescita; con un’altezza finale di circa -1.46 DS73.
La TBI può, quindi, alterare il potenziale accrescitivo dei soggetti trattati; inoltre sono state descritte alterazioni nelle proporzioni corporee causa di una colonna vertebrale relativamente corta come probabile conseguenza della displasia scheletrica indotta dalle radiazioni74,75. La sproporzione scheletrica può essere già presente dopo 1 anno dalla TBI nei soggetti trattati per LLA, indipendentemente dalla modalità di somministrazione in singola dose o frazionata. Anche nei pazienti trattati con TBI, il GHD è generalmente la prima e la più comune endocrinopatia58.
Il GHD è stato infatti riscontrato in più dell’85% dei pazienti esposti a trapianto di cellule staminali in età pediatrica; sulla base dei test di stimolo per il GH e dei livelli di IGF-1, non è stato agevolmente rilevato un GHD in bambini con scarsa crescita dopo la somministrazione di TBI con 7-8 Gy in un’unica seduta72. Al contrario, la TBI con 10 Gy in un’unica seduta o con dosi frazionate di 12 Gy è capace di provocare il deficit di GH76,77.
Coloro che prima della TBI sono stati esposti anche radiazioni craniali possono manifestare la disfunzione ormonale più rapidamente59.
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Il deficit di GH indotto dalle radiazioni generalmente è permanente; nonostante questo, meno della metà ricevono una terapia sostitutiva con GH70.
I bambini, specialmente quelli trapiantati prima dei 10 anni, sono più a rischio di GHD in seguito al trapianto rispetto agli adulti69, in quanto la secrezione del GH in seguito alla TBI non risulta così vulnerabile in età adulta come lo è nei bambini78,79.
L’età al momento del trapianto sembra poi influire molto sull’altezza finale; i bambini sottoposti a trapianto ad un età inferiore ai 10 anni hanno il rischio più alto di sviluppare alterazioni della crescita e bassa statura in età adulta. Tuttavia, sono proprio i bambini più piccoli quelli che rispondono meglio alla terapia ormonale sostitutiva70.
Anche il sesso sembra essere un fattore significativo, in quanto le femmine hanno una crescita migliore rispetto ai maschi seppure sottoposti agli stessi protocolli di trattamento70,80.
Alcuni studi hanno cercato di analizzare altri fattori che possono essere implicati nella scarsa crescita dopo il trapianto, oltre al GHD, dimostrando che la situazione clinica è complicata da un ridotto BMI e da bassi livelli di leptina. Dunque una cattiva alimentazione può contribuire alla scarsa crescita e l’impiego di un supporto nutrizionale, oltre alla terapia con GH, potrebbe migliorare la crescita di questi pazienti81. È stato inoltre suggerito che lo stato nutrizionale, in particolare prima del trapianto, abbia un impatto sulla velocità di crescita nel periodo post- trapianto: i pazienti con lo stato nutrizionale più scarso hanno infatti presentato un peggiore accrescimento dopo il trapianto82.
I regimi di condizionamento con solo ciclofosfamide, utilizzati per patologie non oncologiche prima del trapianto di CSE, non sembrano influenzare negativamente crescita83 o l'altezza finale, anche se i dati sono estremamente limitati73; mentre i regimi di condizionamento con più agenti chemioterapici possono avere un impatto negativo più o meno permanente sulla crescita. L'effetto sulla crescita, tuttavia, è significativo nei bambini trattati con SAA e irradiazione linfonodale totale (TLI)84.
L'effetto della combinazione di ciclofosfamide ad alte dosi in combinazione con busulfano ad alto dosaggio (CY+BU) è invece controversa.
Wingard e coll.85 non hanno rilevato differenze sulla crescita nel corso dei primi due anni post-trapianto nei pazienti trattati con BU+CY e in quelli trattati con CY+TBI; inoltre è stata riportata un'incidenza significativa di GHD nei bambini trapiantati per leucemia dopo un regime con soltanto BU+CY. Altri studi non hanno invece trovato alcuna significativa alterazione della crescita in bambini trattati con BU+CY dopo 5 anni dal trapianto di CSE all’altezza finale. Più recentemente è stata invece rilevata un’alterazione della crescita e ridotta risposta ai test di stimolo del GH in pazienti con BU+CY in preparazione al
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trapianto86. Pertanto, non si hanno ancora conclusioni definitive circa l'impatto della terapia con BU+CY sulla crescita e l’altezza in età adulta.
La Graft-versus-host disease (GVHD), come complicanza del trapianto di cellule staminali, può essere associata ad una notevole compromissione della crescita56.
Gli effetti dei glucocorticoidi spiegherebbero la decelerazione della crescita lineare nella maggior parte dei pazienti con GVHD cronica, come suggerito dal fatto che una volta risolta la GvHD cronica e sospeso il trattamento con steroidi si può avere un recupero nella crescita staturale.
Tuttavia, non tutti i bambini hanno un recupero accrescitivo dopo il completamento del trattamento e la velocità di crescita può risultare diminuita anche nei pazienti con GVHD cronica che non ricevono un trattamento steroideo. Pertanto, la malattia stessa può contribuire al deficit di crescita in questi bambini.
ALTRI DISTURBI ENDOCRINI CHE INTERFERISCONO CON LA CRESCITA
La pubertà precoce o ritardata, eventualmente associata a un’insufficiente secrezione di GH, può incidere sull’altezza finale del bambino. I bambini che hanno ricevuto irradiazione craniale hanno meno probabilità di avere un normale incremento di crescita alla pubertà e inoltre hanno un “tempo” di sviluppo puberale più breve con una progressione più rapida negli stadi di Tanner da II a IV. Le femmine che hanno ricevuto irradiazione craniale hanno un precoce incremento della velocità di crescita, un precoce menarca mentre i maschi trattati allo stesso modo hanno un ridotto picco nella velocità di crescita. Tutti questi fattori possono contribuire al deficit di crescita59.
FOLLOW UP E TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA
La diagnosi di GHD si basa sulle combinazione delle caratteristiche cliniche e dei risultati di laboratorio.
I bambini sottoposti a radio-chemioterapia dovrebbero essere valutati rigorosamente in base