Statura dei bambini del sottogruppo A (n totale=28) al momento del trapianto (TCSE) e durante i

anni follow up (dati espressi come media delle DS ±SEM)."

Al momento del trapianto, 6 paziente non avevano i dati auxologici accertati.

I rimanenti 22 pazienti avevano un valore medio di DS calcolato sull’altezza pari -0,47±0,26 con la seguente distribuzione:

- 12 avevano un’altezza entro un range di ±1 DS; - 6 avevano un’altezza ≤ 1 DS;

- 2 avevano un’altezza ≤ 2 DS; - 2 avevano un’altezza ≥1 DS.

Tutti i pazienti che presentavano un altezza ≥1 DS al momento del trapianto avevano un’età ≥6 anni; la maggioranza dei bambini, invece, la cui crescita al momento del trapianto risultava già ridotta, avevano un’età ≤3,5 anni.

Di questo sottogruppo di bambini con età ≤ 3,5 anni al momento del TCSE: - 4 pazienti avevano un’altezza entro un range di ±1 DS (44,4%);

- 5 pazienti avevano un’altezza ≤1 DS (55,6%), tra questi 3 pazienti hanno indicazione trapiantologica per LLA, 1 per LMA e 1 per neuroblastoma in fase avanzata;

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I pazienti con minore età cronologica al momento del TCSE sembrano pertanto quelli che subiscono un maggiore effetto negativo sull’accrescimento staturale, dovuto alla patologia di base.

I 3 bambini con età ≥6 anni, che presentavano valori di DS ridotti per l’età di almeno 1 DS, risultavano affetti da LLA (n°12), neuroblastoma (n°23) e SAA (n°28).

Dopo 1 anno dal trapianto i pazienti (n=24) avevano un valore medio di DS dell’altezza pari - 0,56±0,19.

Dei 15 pazienti trattati con TBI:

- 10 avevano un’altezza entro un range di ±1 DS (%); - 2 avevano un’altezza ≤1 DS (%);

- 2 avevano un’altezza ≥1 DS (%);

- 1 paziente non ha effettuato il follow up a 12 mesi.

Durante il primo anno post-trapianto i 4 pazienti hanno presentato una riduzione di 1 DS rispetto alla misurazione dell’anno precedente; uno dei quali (n°12) aveva un’altezza < -2 DS. La paziente n°10 ha presentato una crescita ridotta, sebbene la sua altezza si collocasse ancora sopra 1DS rispetto ai valori normali.

Il paziente n° 09 nell’anno successivo al trapianto ha recuperato circa 1 DS, portandosi all’interno del range di ±1 DS.

Gli alti pazienti hanno presentato una stabilità nella crescita staturale.

Nei 10 pazienti non trattati con TBI è stato trovato che: - 8 avevano un’altezza entro un range di ±1 DS (%); - 2 avevano un’altezza ≤1 DS (%);

- nessuno aveva un’altezza ≥1 DS.

I pazienti n°18 e 24 hanno presentato una riduzione di DS, indice di una scarsa crescita; 3 pazienti sono risulti stabili dopo un anno dal trapianto, anche se due si presentavano con una statura < -1 DS (n°23 e 28).

Nell’anno successivo al trapianto, 2 dei bambini esposti al trapianto prima dei 3,5 anni d’età (n° 25 e 07) e non trattati con TBI, avevano mostrato un recupero di circa 1 DS nella crescita, portandosi nel range di ±1 DS.

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Per gli altri pazienti non è possibile confrontare i dati relativi alle DS dell’altezza al momento dal trapianto e dopo 1 anno.

Riguardo i pazienti con età ≤ 3,5 anni al momento del TCSE, è stato trovato che:

- 3 bambini trattati con TBI presentavano valori di DS ridotti rispetto alla misurazione precedente; 1 bambina aveva avuto una crescita stabile; 1 bambino presentava un incremento di crescita, portandosi nel range ±1 DS;

- 2 bambini non trattati con TBI mostravano un miglioramento dell’accrescimento staturale.

Dopo il secondo anno dal trapianto pazienti (n=27) avevano un valore medio di DS dell’altezza pari -0,70±0,20.

Dei 15 pazienti trattati con TBI

- 10 avevano un’altezza entro un range di ±1 DS; - 2 avevano un’altezza ≤1 DS;

- 2 avevano un’altezza ≥1 DS;

- 1 paziente non ha effettuato il follow up a 24 mesi. Dei 13 pazienti non trattati con TBI:

- 8 avevano un’altezza nel range di ±1 DS;

- 5 avevano un’altezza ≤1 DS e tra questi 2 avevano valori inferiori a -2 DS.

Tra il primo e il secondo anno dopo il trapianto tra i pazienti trattati con TBI è stato registrato che 11 pazienti avevano valori di crescita stabili, con 7 pazienti con valori tra ±1 DS; 2 pazienti con crescita < -2 DS (n°03 e 12) e 2 pazienti con crescita > 1 DS (n°10 e 11).

La maggior parte dei pazienti non trattati con TBI avevano una crescita stabile nel tempo e tra questi, 3 pazienti avevano una crescita <-2 DS (n°18, 23, 28).

Un lieve miglioramento nella crescita è stato registrato per 3 pazienti (n°09, 14, 25). Complessivamente non è stato possibile valutare 5 pazienti in questo intervallo di tempo. Riguardo i pazienti con età ≤3,5 anni al momento del TCSE, durante il secondo anno si è notato che:

- tra i bambini trattati con TBI, la crescita rimaneva stabile, eccetto per il n° 09 che mostrava una lieve riduzione dei valori negativi di DS;

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- tra i bambini non trattati con TBI, il n°25 mostrava una lieve riduzione dei valori negativi di DS; 2 pazienti mostravano una significativa riduzione della crescita con valori ≤ 2 DS; per gli altri bambini non si evidenziano significativi cambiamenti nella crescita annua.

Dopo 3 anni dal trapianto i pazienti (n=28) avevano un valore medio di DS dell’altezza pari - 0,92±0,20.

Tra i pazienti trattati con TBI si registravano: - 9 pazienti con altezza nel range tra ±1 DS; - 5 pazienti con altezza ≤1 DS;

- 1 pazienti con altezza ≤2 DS.

Nei pazienti non trattati con TBI dopo 3 anni dal trapianto si distinguevano: - 7 pazienti con altezza nel range tra ±1 DS;

- 3 pazienti con altezza ≤1 DS; - 3 pazienti con altezza ≤2 DS.

Tra i pazienti trattati con TBI e valutati nel periodo tra il secondo e il terzo anno post- trapianto, il valore delle DS relative all’altezza risultava invariato per 6 pazienti (5 con SDS compresi tra ±1 DS e 1 con valori <-1 DS). Al contrario, 7 pazienti registravano valori di DS ridotti rispetto alla misurazione dell’anno precedente;

Il paziente n°11 aveva perso fino a 1 DS rispetto all’altezza dell’ anno precedente ma rimaneva comunque nel range tra ±1 DS. Per questo periodo non è stato possibile valutare 1 paziente.

Tra i pazienti che non sono esposti alla TBI, 7 pazienti registravano una crescita stabile; i pazienti n°23 e 28 risultavano avere una crescita stabile rispetto all’anno precedente ma con valori di altezza ≤-1 DS; i pazienti n°20 e 21 avevano una crescita costantemente ≤-2 DS; 2 pazienti mostravano una riduzione della crescita.

Riguardo i bambini con età ≤3,5 anni al momento del TCSE, tutti i pazienti non hanno mostrato miglioramenti nella crescita rispetto all’anno precedente, rimanendo stabili per valori ≤-1 DS oppure peggiorando i valore di DS.

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Tutti i pazienti in esame sono stati seguiti per un periodo di almeno 3 anni dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche; nei pazienti che hanno effettuato il trapianto da più di 3 anni è stato, inoltre, possibile proseguire il follow up per più di 5 anni dopo il trapianto.

I 21 pazienti presi in esame avevano un valore medio di DS dell’altezza pari -1,06±0,22. Nei pazienti trattati con TBI:

- 4 pazienti avevano un’altezza entro un di range tra ±1 DS; - 7 pazienti avevano un’altezza ≤1 DS;

- 1 pazienti aveva un’altezza ≤2 DS.

- 2 pazienti non avevano effettuato il follow up a 5 anni.

Riguardo i pazienti non trattati con TBI:

- 5 pazienti avevano un’altezza entro un di range tra ±1 DS ( %); - 2 pazienti avevano un’altezza ≤1 SDS;

- 2 pazienti avevano un’altezza ≤2 SDS.

- 2 pazienti non avevano effettuato il follow up a 5 anni.

L’analisi dei dati permette di distinguere i pazienti trattati con un regime di condizionamento contenente TBI e quelli che non hanno ricevuto TBI.

Nel gruppo dei 15 pazienti trattati con TBI, il follow up a lungo termine ha evidenziato una crescita nella norma per 9 pazienti (60%), dei quali 5 soggetti (55,6%) hanno presentano valori intorno al 50° percentile, 3 soggetti hanno valori ai limiti inferiori della norma (33,3%) e 1 soggetto (11,1%) ha mostrato una crescita a valori ai limiti alti. Sono 5 i pazienti di questo sottogruppo che presentano una crescita scarsa (33,3%). Il paziente n°14, sottoposto a TBI, ha iniziato una terapia ormonale sostitutiva con GH, con miglioramento della crescita staturale. Tra i bambini trattati con TBI un paziente (n° 01) ha sviluppato una dismetria degli arti.

A confronto con i pazienti trattati con TBI, il sottogruppo di 13 bambini con regime di condizionamento con la sola chemioterapia ha mostrato che la maggior parte di essi (92,3%) ha presentato un regolare pattern accrescitivi negli anni successivi al TCSE.

In sintesi, i dati di questa tesi dimostrano che la crescita staturale dei bambini sottoposti a TBI risulti maggiormente compromessa rispetto ai bambini trattati con la sola chemioterapia nel regime di condizionamento.

Inoltre, nei bambini che hanno effettuato il trapianto ad un’età inferiore ai 3 anni e mezzo (n=11), il 54,5% ha presentato un normale accrescimento nel periodo di follow up preso in

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esame dopo il TCSE; il 36,4% ha mostrato una crescita regolare ai limiti inferiori della norma; solo una paziente (9,1%) ha avuto una crescita ai limiti alti della norma. Non sono state rilevate significative differenze tra bambini trattati con TBI o solo chemioterapia. Nonostante non siano state rilevate alterazioni significative nella crescita staturale dei bambini con età <3,5 anni al momento del trapianto, vi è la necessità di un follow up a lungo tempo in quanto essi presentano maggiori rischi nello sviluppo dei disturbi della crescita e di altre anomalie endocrine, cosi come nella comparsa delle tossicità d’organo e delle seconde neoplasie.

La valutazione del peso e del BMI del bambino è molto più difficoltosa, questi due parametri sono infatti influenzati da molti fattori. Oltre alle terapie, è importante tener conto, nella valutazione del BMI, del ruolo fondamentale svolto principalmente dai fattori ambientali e, in parte, anche da quelli genetici.

La maggior parte dei soggetti presi in esame ha un BMI nella norma, adeguato per altezza, peso e età (71,4%). Una percentuale importante di pazienti (25%) presenta però un BMI ridotto rispetto ai valori normali, definiti per valori <2 SDS, o comunque ai limiti inferiori della norma. La maggioranza dei soggetti che presentano un BMI non adeguato è stata esposta alla TBI al momento del trapianto (85,7%), mentre un unico paziente trattato al trapianto con la sola chemioterapia ha un BMI ai limiti inferiori della norma (14,3%). Da questi dati si può evincere come la TBI abbia un ruolo importante, sebbene non del tutto conosciuto, sull’indice di massa corporea e probabilmente sulla composizione corporea stessa. Un caso a parte è rappresentato dalla paziente n° 03, l’unica a presentare un BMI aumentato rispetto ai valori normali in seguito al TCSE.

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VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ GONADICA

Per quanto riguarda le bambine prese in esame (sottogruppo A), la maggior parte di loro (n=8, 80%) è ancora in fase prepubere o sta iniziando lo sviluppo puberale; per tanto non è possibile una valutazione accurata della funzionalità ovarica ma si rende necessario continuare il monitoraggio di tali pazienti nel tempo. Una paziente non è seguita con controlli ormonali durante lo sviluppo; una paziente (n° 15) ha invece completato lo sviluppo puberale e ha avuto un menarca spontaneo.

Le adolescenti (sottogruppo B) hanno completato regolarmente lo sviluppo puberale e raggiunto la loro altezza definitiva prima del trapianto; inoltre hanno il menarca al momento del TCSE. Tutte le pazienti sviluppano, però, amenorrea secondaria in seguito al trapianto di cellule staminali ematopoietiche e un quadro di ipogonadismo ipergonadotropo che deve essere necessariamente trattato con di terapia ormonale sostitutiva.

Il confronto di tali dati conferma che, nelle pazienti di sesso femminile, è importante l’età al momento del trapianto.

Nei pazienti maschi è invece possibile vedere come le terapie radio-chemioterapiche provochino un danno indotto sulle gonadi maschili.

Non è stato possibile seguire il follow up per 5 pazienti. Tra questi uno è ancora in fase prepubere, mentre l’unico ragazzo (n°33) preso in esame ha già completato lo sviluppo puberale e raggiunto l’altezza definitiva ma non è stato valutato con esami ormonali periodici per indagare l’ipogonadismo dopo il TCSE.

Sono presi in esame 14 maschi >10 anni, in fase di sviluppo puberale. Di questi solo il 28,6% mostra un quadro normale, mentre il 71,4% dei soggetti maschi in esame sviluppa l’ipogonadismo (Grafico 2). La maggior parte dei soggetti presenta alti livelli di FSH associati a ridotti livelli di inibina b, indice che la linea germinativa risulta danneggiata; un numero minore presenta invece una riduzione isolata della produzione di testosterone.

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