5.2. Diagnosi: dosaggio dell’antigene prostatico specifico (PSA)
5.2.3 Altri marcatori
Numerosi marcatori sono stati identificati con l’obiettivo di migliorare l’accuratezza diagnostica di PSA e
derivati; alcuni di essi appartengono alla famiglia delle callicreine ([−2]proPSA, 4Kscore), altri sono
rappresentati da alterazioni molecolari (Prostate Cancer Antigen 3, TMPRSS:ERG)
34,35.
5.2.3.1 Marcatori della famiglia delle callicreine.
[−2]proPSA e Prostate Heath Index (phi). Nelle ultime due decadi sono state studiate numerose isoforme
di PSA, alcune delle quali mostrerebbero un’elevata specificità per il carcinoma della prostata. Fra esse la
più estesamente valutata è il [−2]proPSA
7-9, 35-37. Il risultato del [−2]proPSA è comunemente espresso
attraverso un indice denominato Prostate Health Index (phi), calcolato mediante un algoritmo che include
PSA totale e PSA libero
9. I risultati dei diversi studi sul [−2]proPSA, complessivamente considerati, portano
a concludere che il [−2]proPSA, e in particolare il phi, hanno una migliore performance diagnostica nei casi
con PSA fra 2 e 10 ng/mL rispetto ai derivati del PSA e al rapporto PSA libero/totale
35,36. Inoltre, alcuni studi
mostrano un’associazione fra il [−2]proPSA e l’aggressività della malattia
37. Nel 2015 sono stati però
pubblicati i risultati di un Health Technology Assessment condotto nel Regno Unito sull’efficacia clinica e
sul rapporto costo/efficacia di phi e PCA3. La valutazione, condotta sulla base della revisione sistematica
della letteratura esistente, ha mostrato che l’aggiunta di phi o PCA3 a PSA, valutazione clinica e imaging con
risonanza magnetica non migliora l’accuratezza diagnostica per il carcinoma della prostata, e conclude che
phi e PCA3 non hanno un rapporto costo-efficacia vantaggioso in tale contesto di valutazione
38. Tuttavia,
due successivi studi osservazionali basati sulla pratica clinica condotti negli USA portano a conclusioni di
segno opposto. Uno studio basato sulla pratica condotto in ambito ospedaliero ha mostrato che l’uso del phi
porta a una significativa riduzione del 9% del tasso di biopsie; tale riduzione si è verificata nel pool dei casi
con biopsia negativa o con neoplasie a basso grado, in quanto il tasso di neoplasie ad alto grado identificate è
rimasto invariato
39. Uno secondo studio basato sulla pratica, ma condotto in uno scenario ambulatoriale, ha
confermato che l’uso del phi ha significativamente ridotto il ricorso alla biopsia in uomini con PSA fra 4 e 10
ng/mL (-24% in confronto con controlli storici); anche in questo studio la riduzione di biopsie eseguite si è
verificata fra i casi a basso grado
40.
Four-kallikrein score (4Kscore). Nel caso del PSA libero e del [−2]proPSA il rapporto fra le diverse
isoforme di PSA nel sangue si è dimostrato più informativo rispetto alla concentrazione della singola
isoforma. Il 4Kscore è un ulteriore approccio per combinare le informazioni fornite da molecole connesse
con la regolazione delle isoforme di PSA circolanti. Il 4Kscore combina, in un algoritmo dedicato, i valori di
una batteria di callicreine (PSA Totale, PSA Libero, iPSA e callicreina umana 2, una glicoproteina con forte
omologia con il PSA) con dati clinici (età, esplorazione rettale, risultati di biopsia precedente). Diversi studi
clinici hanno mostrato che il 4Kscore avrebbe eccellenti capacità di predire la presenza di una neoplasia di
alto grado
41-43e il rischio di progressione metastatica
44.
5.2.3.2 Marcatori molecolari
Prostate Cancer Antigen 3 (PCA3). Il PCA3 (noto anche come DD3) è un gene localizzato sul cromosoma
9q21–22
45. Il mRNA non codificante del PCA3 risulta iperespresso nel 95% dei tumori prostatici, mentre un
basso livello di espressione è stato descritto nel tessuto prostatico normale e nell’ipertrofia prostatica
benigna. Il PCA3 è misurabile nelle urine con un metodo commerciale standardizzato. Il risultato viene
espresso come PCA3 score, che mette in relazione il PCA3 con l’mRNA del PSA nel campione di urine
46. Il
PCA3 è stato approvato dalla FDA nel 2012 come supporto per decidere se ripetere una biopsia in uomini
con precedente biopsia negativa. La letteratura più recente conferma che il PCA3 ha sensibilità e specificità
superiori al PSA e al rapporto PSA libero/totale
47. Tuttavia, evidenzia una sostanziale mancanza di accordo
sul valore soglia da utilizzare. Con un cut-off di 35, viene descritto un rischio di mancare la diagnosi del 26%
di neoplasie aggressive
47, mentre risultati falsi positivi sembrano rimanere un problema consistente anche
utilizzando cut-off di 100
47-49.
Riarrangiamento genico TMPRSS2:ERG. Fenomeni di riarrangiamento genico sono stati descritti in
numerose neoplasie, compreso il carcinoma della prostata. Le alterazioni più comunemente identificate nel
genoma del carcinoma della prostata sono fusioni di promotori androgeno-regolati con il gene ERG
(ETS-related gene) o altri membri della famiglia di fattori di trascrizione ETS (E26 transformation-specific)
50. Fra
queste, l’alterazione più frequentemente identificata nel carcinoma della prostata è il TMPRSS2:ERG,
fusione fra ERG e il gene TMPRSS2, che codifica per una proteasi transmembrana (serina 2)
51. Il
riarrangiamento TMPRSS2:ERG può essere misurato nelle urine dopo massaggio prostatico e viene espresso
in rapporto al mRNA del PSA nel campione usato come criterio di normalizzazione. Alcuni studi hanno
valutato l’accuratezza diagnostica del TMPRSS2:ERG in confronto o in associazione con il PCA3 score,
mostrando che l’inserimento dei marcattori molecolari migliora la capacità predittiva per la positività della
biopsia e per l’aggressività della neoplasia rispetto al “risk calculator” sviluppato dal European Randomized
Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)
51-53.
La posizione delle linee guida verso questi nuovi marcatori è ancora cauta
16,27,28,54,55; le linee guida:
• Prendono atto che esistono oggi diversi test addizionali al PSA (phi, 4Kscore, PCA3, TMPRSS2 :
ERG) che hanno mostrato sensibilità e specificità superiori al PSA e sono potenzialmente utili per
evitare biopsie non necessarie ;
• Genericamente, indicano che tali test potrebbero essere presi in considerazione nei casi in cui si
desideri meglio definire la probabilità di neoplasia prima della biopsia iniziale o dopo una prima
biopsia negativa ;
• Concordano nel ritenere che le evidenze siano ancora insufficienti per formulare specifiche
raccomandazioni di pratica clinica.
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