6.5.1. Ecografia transrettale
L’impiego dell’ecografia prostatica transrettale (TRUS) nella stadiazione del carcinoma prostatico è
discutibile, nonostante i notevoli miglioramenti tecnici delle indagini ultrasonografiche e l’introduzione nella
pratica clinica, seppure a livello ancora sperimentale, di mezzi di contrasto ecografici
1.
6.5.2. TC e RM
La TC non ha un ruolo significativo nella valutazione dell’estensione locale di malattia, ma consente di
identificare, benché con i limiti di una stima esclusivamente dimensionale, l’eventuale interessamento
linfonodale loco regionale. Essa, inoltre, ha elevate sensibilità e specificità nella diagnosi delle localizzazioni
ossee di malattia (M-staging), che aumentano se effettuata in associazione all’esame scintigrafico.
Come già accennato nel paragrafo dedicato alla diagnosi (vedi), la RM è la metodica migliore oggi
disponibile per definire l’estensione locale del tumore. La pesatura in T2 risulta indispensabile ai fini
stadiativi in quanto, data la sua elevata risoluzione spaziale, consente di valutare l’interessamento delle
vescichette seminali, della capsula, dei peduncoli neurovascolari e dell’apice prostatico
2. In accordo con le
Linee Guida ESUR
3, il protocollo stadiativo specifico per la valutazione dell’estensione locale (T-satging)
deve includere, oltre alla pesatura in T2, sequenze pesate in Diffusione (DWI) e perfusione (DCE-MRI). La
valutazione dell’esetensione extracapsulare si basa principalmente su immagini T2-pesate per l’elevata
definizione anatomica, ma è strettamente dipendente all’entità dell’invasione/infiltrazione. L’invasione nel
tessuto adiposo periprostatico o la rottura capsulare sono altamente predittivi per estensione extracapsulare
basso valore predittivo. L’accuratezza diagnostica migliora se alle sequenze T2-pesate vengono affiancate
sequenze DWI o DCE-MRI
4,5, non tanto per la risoluzione spaziale, che in queste sequenze risulta inferiore,
quanto per la miglior valutazione dimensionale e localizzazione della lesione indice, aiutando nella
predizione di una possibile estensione extracapsulare. Inoltre, bisogna tenere conto anche di fattori legati
all’hardware delle apparecchiature RM che possono influire sulla qualità e definizione dell’immagine: per
esempio, l’uso di macchine RM a 3T permette di ottenere immagini con una migliore risoluzione spaziale e
di conseguenza una migliore qualità dell’indagine
6permettendo una valutazione diretta del fascio nervoso
periprostatico con sequenze specifiche dedicate (Diffusion Tensor Imaging – DTI). L’uso della bobina
endorettale su macchine RM a 1,5T può migliorare la risoluzione spaziale e la qualità dell’immagine, ma
recenti meta-analisi non ne hanno dimostrato un vantaggio nella valutazione dell’estensione extraprostatica
7.
Analogamente alla TC, la RM consente lo studio del coinvolgimento dei linfonodi locoregionali
(N-staging)
8,9. Il drenaggio linfatico della prostata è diretto ai linfonodi iliaci comuni (primari), otturatori
(secondari), iliaci esterni (terziari) e presacrali (quaternari). Le metastasi linfonodali pelviche sono nella
maggioranza dei casi asintomatiche e, contrariamente a quelle ossee, sono raramente individuate anche dalle
più sofisticate tecniche diagnostiche per immagini. Ciò è dovuto in parte al fatto che le metastasi linfonodali
sono spesso microscopiche e non rilevabili neppure con le più moderne tecniche di imaging e che l’aumento
di dimensioni dei linfonodi avviene solo negli stadi avanzati della malattia.
Le indicazioni all’uso della RM a fini stadiativi cambiano in funzione dello stadio clinico di malattia e della
conseguente categoria di rischio: se forse essa non trova una indicazione elettiva nei pazienti a basso rischio
(per quanto vadano segnalate alcune eccezioni nella programmazione della chirurgia nerve-sparing), nei
pazienti a rischio intermedio ed elevato appare invece consolidato il suo ruolo, anzitutto nell’individuazione
di minimi sconfinamenti extracapsulari di malattia
10, ma anche nell’identificazione della malattia linfonodale
11. Le linee guida EAU 2019 suggeriscono, per quanto con grado di raccomandazione debole, l’utilizzo della
RMmp, qualora eseguita prima della biopsia, nella stadiazione locale in pazienti appartenenti a qualunque
classe di rischio, come ausilio nella pianificazione del trattamento
12,13.
Inoltre, nel carcinoma prostatico in stadio avanzato, la RM trova indicazione per la valutazione diretta della
malattia a livello scheletrico. Sequenze dedicate sono sensibili alle diverse componenti del midollo osseo,
come:
- Sequenze pesate in T1, T2, Densità Protonica (PD), STIR (Short t Inversion Recovery) e Dixon® per
la valutazione del rapporto acqua/componente adiposa;
- Sequenze in DWI per la valutazione della cellularità;
- Sequenze DCE-MRI per la vascolarizzazione delle lesioni;
- Sequenze a SWI (Susceptibility Weighted Imaging) e UTE (Ultrashort Time Echo) per la
valutazuione dell’osso trabecolare.
Tali sequenze sono in grado di fornire informazioni morfologiche e funzionali, permettendo una valutazione
quantitativa ripetibile nel tempo ai fini del follow-up e presentano il principale vantaggio di poter definire
meglio la valutazione della risposta alla terapia (farmacologica e radiante).
Vantaggi non trascurabili derivano dal fatto che la valutazione Whole-Body su apparecchiature a 3T permette
una migliore definizione dell’estensione di malattia a fini stadiativi e un miglior follow-up nella valutazione
della risposta al trattamento in tempi ragionevoli (< 1 ora)
14.
Bibliografia Stadiazione: Ecografia transrettale, TC e RM
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6.5.3. Scintigrafia ossea con radiofarmaci osteotropi
Nei pazienti con carcinoma prostatico esiste un’elevata incidenza di metastasi scheletriche anche all’esordio
della malattia, le quali sono frequentemente asintomatiche. La scintigrafia ossea total-body con
99mTc-fosfonati ha una elevata sensibilità diagnostica (>90- 95%), con una specificità relativamente moderata
(60-80% a seconda delle casistiche), nel rilevare le metastasi scheletriche. La sua sensibilità è superiore a
quella della radiografia convenzionale (circa 70%) e del dosaggio delle fosfatasi alcalina e acida (50-60%),
anticipando di circa 6 mesi la comparsa della malattia scheletrica. L’elevata accuratezza di questa metodica
consente di includere le affidabili informazioni da essa fornite negli algoritmi di cura dei pazienti
1. I dubbi
interpretativi di questa metodica possono essere approfonditi ricorrendo all’esame tomografico dei segmenti
ossei, impiegando la strumentazione ibrida (SPECT/CT) che ha dimostrato di ridurre la quota dei falsi
positivi
2. Una ulteriore valutazione delle aree sospette può essere effettuate con esami radiologici mirati,
quali la TC o la risonanza magnetica.
Poiché la probabilità di sviluppare metastasi ossee negli stadi iniziali e nei pazienti a basso rischio è
estremamente bassa, l’esecuzione della scintigrafia ossea dovrebbe essere evitata nei pazienti con
PSA< 10 ng/ml e/o Gleason score ≤6 e/o neoplasia intracapsulare, in assenza di sintomi o segni
biochimici (per es. incremento della fosfatasi alcalina).
In generale, in corso di stadiazione, l’esecuzione della scintigrafia ossea è indicata nelle seguenti situazioni:
- T1 e PSA > 20 ng/ml
- T2 e PSA > 10 ng/ml, oppure Gleason score ≥ 8
- T3 o T4
6.5.4. Tomografia ad emissione di positroni (PET)
La Tomografia ad emissione di positroni (PET) si avvale oggi giorno di strumenti ibridi (PET/CT) che
permettono di ottenere immagini a contenuto prevalentemente metabolico fuse con immagini anatomiche
(TC). La PET/CT con 18F-Fluoruro rappresenta una valida alternativa alla scintigrafia ossea con
difosfonati per la ricerca della malattia scheletrica. Ha una sensibilità diagnostica superiore, pur mantenendo
limitazioni nella specificità
3.
PET/CT con isotopi ad elevato tropismo per il tessuto prostatico. Al momento i più importanti
radiofarmaci capaci di accumularsi nel tessuto prostatico, e dunque disponibili per la diagnostica del
carcinoma prostatico, sono la colina radiomarcata con
11C- o
18F- e il fluorodeossiglucosio (FDG)
marcato con
18F-. Per le caratteristiche fisiche del radioisotopo
11C- (breve emivita) la
11C-Colina può
essere utilizzata solo nei centri che dispongono di un ciclotrone in loco, mentre gli altri Centri si
approvvigionano di 18F-Colina dall’esterno. Rispetto alla 18F-Colina, la 11C-Colina mostra una ridotta
eliminazione urinaria, consentendo una migliore valutazione della pelvi.
Nella fase di stadiazione, al momento attuale, non esistono evidenze scientifiche che giustifichino
l’utilizzo della PET/CT con Colina radiomarcata nella stadiazione iniziale della malattia linfonodale e
a distanza nei pazienti con cancro della prostata. Due meta-analisi hanno mostrato una sensibilità globale
ed una specificità globale della
11C/
18F-Colina PET/CT, per la valutazione della malattia linfonodale pari a
49.5% e 95% in 441 pazienti e 62% e 92% in 609 pazienti
4,5. La PET/CT con Colina radiomarcata potrebbe
essere indicata per il completamento della stadiazione di pazienti a rischio alto o molto alto, per il vantaggio
dell’acquisizione total-body che consente la valutazione locale e a distanza, con impatto sul trattamento
pianificato. In tale scenario, la PET/CT con Colina radiomarcata sembrerebbe più sensibile e specifica della
scintigrafia ossea e della TC, ma ad oggi le limitate evidenze scientifiche non ne consentono l’uso
sistematico.
Nella fase di ristadiazione, le evidenze scientifiche dimostrano che la
11C/
18F-Colina PET/CT è indicata
nel cancro della prostata dopo prostatectomia radicale (+/- linfoadenectomia) o dopo radioterapia con
intento radicale, in caso di elevazione del PSA. La capacità della PET/CT con Colina marcata di
identificare la sede di ripresa di malattia, dipende da alcune caratteristiche cliniche del tumore (es. Gleason
Score
6) e biochimiche della malattia (es. livelli e cinetica del PSA
7). Sulla base di quanto riportato, la
PET/CT con Colina marcata deve ritenersi indicata in ristadiazione, in presenza di:
a. PSA ≥1 ng/ml,
b. PSA doubling time (PSAdt) < 6 mesi
c. PSA velocity (PSAvel) > 1 ng/ml/anno.
Il metabolismo glucidico è poco esaltato nel cancro della prostata, per via delle caratteristiche istologiche
della malattia, che spesso è ben differenziato. Tuttavia, alcuni studi hanno dimostrato una elevata captazione
di 18F-FDG
8nei pazienti con malattia resistente alla castrazione, refrattaria alla ormonoterapia e
scarsamente differenziata. Inoltre, la presenza di un’elevata captazione di 18F-FDG nel tumore prostatico è
indicativo di una prognosi sfavorevole. Sebbene non sia una metodica raccomandata nella stadiazione e
ristadiazione del paziente con tumore della prostata, la 18F-FDG PET/CT, potrebbe essere impiegata
nei pazienti con cancro della prostata scarsamente differenziato (Gleason Score ≥8) e con malattia
resistente alla castrazione
9.
La PET/CT con
68Ga/18F-PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen) è attualmente considerata una
indagine sperimentale. Il radiofarmaco ha un tropismo recettoriale, essendo in grado di legare una proteina
solo minimamente espressa sull’epitelio duttale prostatico sano, alternativamente overespressa nel tessuto
patologico. Numerose evidenze scientifiche hanno mostrato la superiorità diagnostica del PSMA
radiomarcato rispetto alla
11C/18F-Colina PET/CT nella identificazione della ripresa biochimica di
malattia. In particolare, una recente meta-analisi ha dimostrato una maggiore detection rate del PSMA
marcato, rispetto alla colina marcata in pazienti con ripresa biochimica di PSA per valori inferiori a 1
ng/mL
10. Va segnalato che fino al 10% delle neoplasie prostatiche non iperesprime il PSMA
11; pertanto, per
ridurre il numero di risultati falsamente negativi, la PET/CT con PSMA marcato è indicata solo nei pazienti
con neoplasia PSMA positiva. Inoltre, alcune evidenze suggeriscono il ruolo aggiuntivo della PET/CT con
PSMA radiomarcato nella stadiazione iniziale di malattia, rispetto all’imaging convenzionale (es. TC e
scintigrafia ossea), nei pazienti a rischio alto e molto alto
12. In considerazione del potenziale impiego
terapeutico del PSMA (mediante marcatura con radioisotopi beta o alfa emittenti), tale radiofarmaco è
considerato il più promettente nella gestione del paziente con neoplasia prostatica.
La PET/CT con 18F-FACBC utilizza un tracciante amminoacidico con tropismo per il tumore prostatico.
Recentemente introdotto in Italia, il radiofarmaco 18F-FACBC PET/CT è indicato in caso di ripresa
biochimica dopo trattamento primario. Studi comparativi hanno dimostrato una maggiore detection rate della
18F-FACBC PET/CT rispetto alla 11C-Colina PET/CT
13, ed una simile detection rate della 18F-FACBC
rispetto alla 68Ga-PSMA PET/CT per le metastasi a distanza, sebbene superiore per quelle in fossa
prostatica
14.
Bibliografia Stadiazione: Scintigrafia ossea con radiofarmaci osteotropi e Tomografia ad emissione di
positroni (PET)
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6.5.5 Ruolo del PSA
L’associazione fra livelli di PSA circolante ed estensione della neoplasia prostatica è ben nota e la relazione
diretta fra PSA e rischio di estensione extracapsulare, di invasione delle vescichette seminali e di malattia
metastatica linfonodale o a distanza e stata ampiamente descritta
1-3. Tuttavia il PSA non presenta sufficiente
attendibilità ai fini della stadiazione a causa dell’ampia sovrapposizione dei valori fra pazienti con condizioni
cliniche e patologiche diverse
1-3. Per migliorare la predittività per lo stadio di malattia, il PSA è stato
integrato in algoritmi che includono altri fattori di rischio noti (es. stadio clinico, Gleason score) e
permettono l’elaborazione di nomogrammi di rischio. Complessivamente, sono stati pubblicati più di 30 tipi
diversi di algoritmo per predire l’aggressività e/o l’estensione della malattia in fase di stadiazione. I diversi
algoritmi, che includono il PSA o un suo derivato, hanno utilizzato oltre 40 diverse differenti variabili
(demografiche, cliniche, patologiche, biochimiche), variamente combinate
4. Nei diversi studi esaminati sono
stati complessivamente valutati 54.010 pazienti, esaminando 12 diversi esiti; gli esiti più frequentemente
studiati sono l’invasione delle vescicole seminali (5 studi, 11.666 pazienti) e l’invasione dei linfonodi (5
studi, 14.760 pazienti)
4. Non è facilmente identificabile un algoritmo ottimale, ma esiste consenso sulla
necessità che un algoritmo debba essere stato sottoposto a validazione esterna prima di essere
considerato generalizzabile e applicabile in contesti diversi da quello dallo studio nel quale è stato
sviluppato
4.
Dalla consultazione delle diverse linee guida che trattano l’argomento stadiazione
5-14, si possono trarre le
seguenti conclusioni relativamente all’uso del PSA:
• il PSA come singolo test non è affidabile per predire l'estensione locale;
• nei pazienti con PSA basso (<20 oppure < 10 ng/ml), in assenza di sintomi e/o di fattori di
rischio, la probabilità di metastasi ossee occulte è inferiore al 1%;
• il PSA può essere usato, in associazione con altri parametri, per stratificare il rischio di
ricaduta e per pianificare le diverse opzioni terapeutiche;
• i nomogrammi possono aiutare a identificare i casi con maggior probabilità di estensione
extracapsulare, di invasione delle vescichette seminali e di invasione linfonodale; ma i limiti
predittivi dei nomogrammi devono essere noti al medico e comunicati al paziente;
• le isoforme di PSA e il PCA3 non sono indicate nella stadiazione.
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