Tutte le analisi statistiche verranno eseguite dal Promotore dello studio o sotto la supervisione dello stesso.
Popolazioni in studio
Popolazione intention to treat: include tutti i pazienti randomizzati in studio con
eccezione di quelli registrati erroneamente due o più volte. I pazienti verranno considerati come appartenenti al braccio di trattamento assegnato loro al momento della randomizzazione, indipendentemente dal tipo di trattamento effettivamente ricevuto. In caso di randomizzazione multipla dello stesso paziente, questo verrà classificato in base al risultato della procedura di randomizzazione eseguita temporalmente per prima. Tutte le analisi di efficacia dello studio verranno eseguite sui dati dei pazienti appartenenti alla popolazione ITT( intention to treat).
Popolazione per la safety: include tutti i pazienti randomizzati in studio che abbiano
ricevuto almeno una dose, anche parziale, dei farmaci previsti dal protocollo terapeutico dello studio. I pazienti verranno classificati come appartenenti al braccio di trattamento effettivamente ricevuto, indipendentemente dal risultato della randomizzazione. Tutte le analisi di safety, e quelle relative alla esposizione al trattamento, verranno eseguite sui dati dei pazienti appartenenti alla popolazione per la safety.
Analisi dei risultati
Caratteristiche dei pazienti alla randomizzazione
Le caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti verranno descritte insieme
all’aderenza ai criteri di selezione definiti nel protocollo. Le distribuzioni dei pazienti rispetto alle variabili discrete verranno descritte mediante frequenze assolute e percentuali. Le percentuali verranno calcolate in base al numero totale di pazienti inclusi nella popolazione ITT. Il comportamento delle variabili continue verrà descritto mediante gli appropriati indicatori di tendenza centrale e di dispersione: media,
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deviazione standard, errore standard della media, mediana, valore minimo osservato, valore massimo osservato.
Analisi di efficacia principale
L’endpoint principale di efficacia dello studio è rappresentato dalla DFS. La funzione di distribuzione della DFS verrà stimata in accordo al metodo di Kaplan Meier per ciascuno dei due bracci di trattamento. I valori mediani di DFS saranno riportati insieme ai rispettivi intervalli di confidenza al 95%, calcolati secondo Brookmeyer e Crowley. Il confronto fra le due distribuzioni verrà eseguito utilizzando il log rank test non stratificato, a due code, con un livello di significatività del 5%. Un modello di Cox ad hazard proporzionale, in cui il gruppo di trattamento verrà inserito come unica covariata, consentirà di ottenere una stima dell’hazard ratio (HR) della DFS, insieme al suo intervallo di confidenza al 95%. Viene pianificata una sola analisi di efficacia principale, che verrà eseguita dopo che saranno stati osservati almeno 253 eventi (riprese di malattie e/o decessi).
Analisi di efficacia secondaria
L’endpoint secondario di efficacia dello studio è rappresentato dalla OS. La funzione di distribuzione della OS verrà stimata in accordo al metodo di Kaplan Meier per ciascuno dei due bracci di trattamento. I valori mediani di OS saranno riportati insieme ai rispettivi intervalli di confidenza al 95%, calcolati secondo Brookmeyer e Crowley. Il confronto fra le due distribuzioni verrà eseguito utilizzando il log rank test non stratificato, a due code, con un livello di significatività del 5%. Un modello di Cox ad hazard proporzionali, in cui il gruppo di trattamento verrà inserito come unica covariata, consentirà di ottenere una stima dell’hazard ratio (HR) della OS, insieme al suo intervallo di confidenza al 95%. L’analisi di OS verrà eseguita dopo che saranno stati osservati almeno 253 eventi (decessi). Sia l’analisi sull’endpoint principale, che quella sull’endpoint secondario, verranno ripetute con aggiustamento per i seguenti fattori di stratificazione: N0 vs N1, R0 vs R1, centro clinico. Il confronto fra le distribuzioni di DFS e OS osservate nei due gruppi di trattamento verrà eseguito utilizzando il log rank test stratificato, ed un
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modello di Cox ad hazard proporzionali, in cui tutti i fattori di stratificazione ed il gruppo di trattamento verranno inseriti come covariate, consentirà di ottenere stime aggiustate dell’hazard ratio (HR) della DFS e della OS, insieme ai loro intervalli di confidenza al 95%. Non è previsto alcun aggiustamento per la molteplicità dei valori soglia della significatività statistica.
Analisi per la safety
Tutti gli eventi avversi non seri e seri osservati nel corso dello studio verranno elencati.
Inoltre, la distribuzione di tali eventi avversi, osservati nel corso dello studio, verrà descritta in termini di frequenze assolute e percentuali rispetto all’intensità dell’evento, alla sua correlazione con il trattamento sperimentale, e all’outcome.
Dimensioni del campione
Si assume pari a 13.4 mesi la mediana del tempo a ripresa di malattia/decesso nel gruppo di controllo (studio CONKO 001) e una capacità del trattamento sperimentale di ridurre il rischio di ripresa di malattia/decesso pari o superiore al 30% (HR=0.70). Ciò equivarrebbe ad una mediana del tempo a ripresa di malattia/decesso nel gruppo sperimentale pari a 19.1 mesi. In termini di probabilità di sopravvivenza libera da ripresa di malattia ciò significherebbe passare, a due anni dall’inizio del trattamento, dal 29% del braccio di controllo al 42% nel braccio sperimentale. Per un log rank test a due code ed un errore alfa del 5%, lo studio avrà una potenza pari all’80% nei confronti della ipotesi formulata se l’analisi di DFS verrà eseguita dopo che saranno stati osservati almeno 253 eventi (riprese di malattie e/o decessi). Ipotizzando una capacità di arruolamento complessiva di 100 pazienti/anno, e garantendo a tutti i pazienti un periodo di osservazione minimo pari a 2 anni, si stima che sarà necessario arruolare un totale di 310 pazienti in 3 anni, al fine di osservare i 253 eventi necessari al completamento dell’analisi principale di efficacia. Assumendo una durata mediana della sopravvivenza complessiva nel gruppo di controllo pari a 23 mesi, prolungando la durata del periodo minimo di follow up a 4 anni si dovrebbero raggiungere anche 253 decessi per garantire allo studio una potenza dell’80% per dimostrare la capacità del
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trattamento sperimentale di ridurre il rischio di morte del 30% (HR=0.70), con un errore alfa a due code del 5%.