In relazione alla possibilità di usufruire di un trattamento chirurgico o meno i tumori del pancreas si distinguono in:
• Tumori resecabili
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• Tumori localmente avanzati • Tumori non resecabili
La resezione chirurgica rappresenta una procedura fondamentale nel programma terapeutico del tumore del pancreas, ad intento curativo, e nei pazienti con adenocarcinomi pancreatici potenzialmente resecabili rappresenta la prima opzione terapeutica. (138)
La maggior parte dei pazienti sottoposti a pancreasectomia sviluppa però una recidiva di malattia (soprattutto a distanza, a livello epatico) e il 20% dei pazienti va incontro a morte entro un anno dall’intervento. (139) Alla base di questo elevato tasso di recidiva vi
è la presenza di metastasi occulte, già presenti al momento della diagnosi ma non visualizzabili con le moderne tecniche di imaging, nonostante la malattia primitiva venga indicata come morfologicamente resecabile.
L’elemento cardine che ha cambiato negli ultimi anni l’approccio alla malattia è l’osservazione che, all’esame istologico di pazienti sottoposti a resezione chirurgica di prima istanza, sono spesso presenti fattori prognostici sfavorevoli (grading tumorale G3, margini di resezione chirurgica infiltrati microscopicamente, ecc..). (140) Tutte queste
caratteristiche patologiche indicano un’aggressività biologica, anche in caso di una malattia in stadio iniziale, chirurgicamente resecabile, e sono indipendenti dai parametri morfologici della lesione, influenzando negativamente la prognosi. Inoltre, l’esecuzione della terapia adiuvante post-operatoria è spesso problematica nel cancro del pancreas, a causa dell’alto tasso di complicanze associate all’intervento chirurgico, che spesso comportano un decorso lungo ed impegnativo per il paziente, con minore aderenza al
trattamento adiuvante post-operatorio (51-62% di aderenza). (141)
Tutti questi motivi sono alla base della scelta di un nuovo tipo di strategia, basata sull’impiego di protocolli neoadiuvanti: l’allargamento delle classiche indicazioni del trattamento neo-adiuvante (pazienti con malattia localmente avanzata o “borderline resectable”) a pazienti con malattia resecabile ma con particolari caratteristiche di aggressività patologica, ha determinato un aumento del tasso di sopravvivenza.
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I criteri di resecabilità per il cancro del pancreas possono essere divisi in tre gruppi (142):
• morfologici: legati al coinvolgimento o meno dei vasi arteriosi o venosi peri- pancreatici
• biologici: di riflessione dell’aggressività di malattia con un rischio di diffusione che va al di là di ciò che rilevano gli esami strumentali di stadiazione
• di operabilità: legati allo status del paziente, rischio di mortalità e complicanze postoperatorie, in relazione ad un intervento chirurgico
Tumore del pancreas resecabile
I tumori del pancreas resecabili sono solo il 20% al momento della diagnosi.
I criteri che definiscono lo stato di resecabilità morfologica secondo le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sono:
• Nessun contatto del tumore con vasi arteriosi (asse celiaco, arteria mesenterica superiore o arteria epatica comune).
• Nessun contatto del tumore con la vena mesenterica superiore (SMV) o la vena porta (PV) o un contatto < 180 gradi senza irregolarità del contorno della vena. (143)
Tumore del pancreas non resecabile
Rappresentano il 50% dei casi al momento della diagnosi.
Si definiscono come non resecabili tumori del pancreas che soddisfano i seguenti criteri, espressione di una malattia sistemica e non radicalmente asportabile:
• Presenza di metastasi a distanza
• Presenza di metastasi linfonodali in stazioni linfonodali non loco-regionali, ovvero linfonodi non normalmente asportati durante la pancreasectomia standard (ad esempio linfonodi mediastinici, sovraclaveari, linfonodi interaortocavali o periaortici)
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• Infiltrazione diretta per contiguità di visceri extra-pancreatici, ad eccezione della via biliare principale e del duodeno
In tali casi anche in presenza di situazioni tecnicamente suscettibili di asportazione chirurgica non vi sono benefici in termini di sopravvivenza.
Tumore borderline resecabile e/o localmente avanzato
I tumori borderline resecabili sono dei tumori caratterizzati da un importante estensione locale di malattia, trovandosi in prossimità o coinvolgendo direttamente i principali vasi arteriosi, venosi peripancreatici. Ciò rende questi pazienti ad alto rischio di resezione non radicale e ad alto rischio di recidiva precoce dopo chirurgia, potenzialmente fattibile da un punto di vista tecnico.
Secondo le linee guida del NCCN del 2017 un cancro del pancreas è considerato borderline resecabile se:
• Contatto del tumore con la vena porta o la vena mesenterica superiore per più di 180 gradi oppure se il contatto è < o = a 180 gradi ma con irregolarità nel contorno della vena o trombosi della medesima; deve essere comunque consentita una resezione radicale ed una ricostruzione sicura e completa
• Contatto del tumore con l’arteria mesenterica superiore per meno di 180 gradi. In questo caso bisogna andare a valutare l’eventuale presenza di anomalie anatomiche (come un’arteria epatica accessoria destra che origina dalla mesenterica) che possono impedire la resezione e la ricostruzione arteriosa
• Contatto del tumore con l’arteria epatica comune, in assenza di coinvolgimento del tripode celiaco o della biforcazione; deve essere comunque possibile una resezione radicale ed una successiva ricostruzione in modo sicuro e completo
L’asportazione di un BRPC secondo criteri morfologici spesso richiede una resezione vascolare, spesso associata ad una pancreasectomia totale, che si rende necessaria per eseguire la ricostruzione vascolare. Una recente meta-analisi ha dimostrato che, rispetto
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ai pazienti sottoposti a pancreasectomia standard, quelli sottoposti a chirurgia con resezione vascolare della vena porta o della mesenterica superiore hanno un aumentato rischio di mortalità peri-operatoria, un aumentato rischio di resezione R1 o R2 ed un minore tasso di sopravvivenza a 5 anni (144). Allo stesso modo in caso di chirurgia
associata a resezione dell’arteria mesenterica superiore, arteria epatica comune o del tronco celiaco è presente un rischio significativamente maggiore di mortalità peri- operatoria (OR:5,04), oltre che una bassa sopravvivenza a 3 anni (OR:0,39) rispetto ai pazienti che non hanno effettuato resezione arteriosa. (145)
L’infiltrazione dell’arteria splenica è stata recentemente suggerita come nuovo fattore prognostico negativo, anche se questo dato non è stato inserito nella definizione formale del BRPC morfologico, poiché il cancro del pancreas che coinvolge l’arteria splenica è di solito tecnicamente asportabile. Tuttavia gli ultimi studi indicano che il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni era praticamente nullo per i pazienti con infiltrazione dell’arteria splenica all’esame istologico definitivo, rispetto ad un tasso di sopravvivenza di 5 anni variabile dall’ 8 al 31,5% nei casi in cui l’arteria non era infiltrata.
(146) (147) (148). Quindi un’infiltrazione vascolare riscontrata durante la stadiazione
rappresenta verosimilmente un indicatore di malattia più avanzata ed aggressiva biologicamente con maggior rischio di resezione non radicale (R1, R2) e di una sopravvivenza minore, anche in caso di resezione di tipo R0. (149)
Malattia localmente avanzata
Una malattia si definisce localmente avanzata, quando il coinvolgimento vascolare è maggiore di quella “borderline resecabile”, ovvero:
• Infiltrazione >180 gradi o occlusione dell’asse venoso spleno-porto-mesenterico, presenza di trombosi portale
• Infiltrazione del tripode celiaco, dell’arteria mesenterica superiore, dell’arteria epatica, della vena cava inferiore e dell’aorta
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I dati sulla sopravvivenza già illustrati a tale proposito, tuttavia orientano a riservare tale intervento solo a pazienti selezionati, che siano già stati trattati con neoadiuvante, con stabilizzazione e possibilmente downstaging post trattamento ed un buon performance status (145) (146) (147) (148) (149) (150).
Criteri di resecabilità biologica
I criteri di resecabilità biologica sono fondamentali alla luce dell’alto tasso di recidiva precoce dopo l’intervento chirurgico, anche in presenza di malattia morfologicamente resecabile, con percentuali che raggiungono il 37%. (151) (152)
Un marcatore biologico associabile a ricorrenza precoce, come già descritto precedentemente, è il CA19.9: diversi studi hanno dimostrato come il suo valore cut off, sopra il quale considerare la malattia biologicamente più aggressiva con maggior rischio di micrometastasi sia di 200 U/ml. (151) (153) (154) (155) Inoltre un recente studio elaborato dal
National Cancer Data Base (NCDB) condotto su 10806 pazienti con tumore pancreatico morfologicamente resecabile, ha osservato come pazienti con CA19.9 >37 U/ml avevano sopravvivenza inferiore sia a 1 che a 3 anni rispetto a quelli con valori <37 U/ml (56% vs 68% e 15% vs 25% rispettivamente). (155)
Tuttavia, l’affidabilità del CA19.9 come marcatore prognostico è ridotta da fattori confondenti, quali ittero e alterati livelli di bilirubina; pertanto il suo valore andrebbe considerato solo dopo normalizzazione di tali parametri. (156)
Un altro elemento indice di aggressività biologica è il dolore a barra, dorsale, da infiltrazione perineurale delle fibre nervose del ganglio celiaco, da parte delle cellule neoplastiche. (157)
Inoltre fra le cellule neoplastiche pancreatiche e le fibre nervose esiste un’interazione reciproca: le fibre nervose rilasciano fattori neurotrofici (fattore di crescita del nervo NGF e il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali GDNF) che aumentano l’invasività della neoplasia, tramite l’induzione delle metalloproteinasi MMP, e contemporaneamente le cellule neoplastiche secernono fattori neurotrofici, per
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aumentare la neuroplasticità, nutrendo le fibre nervose e facilitando la diffusione del cancro.
Un ulteriore marcatore di aggressività biologica è la presenza di necrosi intra tumorale, osservabile alla TC di stadiazione come un’area di ipodensità centrale all’interno della neoplasia. La necrosi macroscopica è correlata alle dimensioni della neoplasia, metastasi linfonodali, all’invasione del plesso nervoso e alla recidiva precoce. Una necrosi superiore ai 2mm di diametro è stata associata ad una riduzione della sopravvivenza libera da malattia. (158)
Criteri di Operabilità
Qualsiasi resezione pancreatica è considerata una procedura altamente invasiva e gravata da un alto tasso di mortalità e complicanze post-operatorie, le quali possono
impedire l’esecuzione di una chemioterapia adiuvante dopo la chirurgia. (159) Lo studio
CONKO 001 ha dimostrato come l’aderenza effettiva al protocollo adiuvante non supera il 62% dei pazienti (141): fra i fattori di scarsa aderenza alla terapia sono stati riconosciuti
il ritardato recupero dopo complicanze post-operatorie, l’indice nutrizionale e le comorbilità del paziente. (160) (161)
Quindi questi pazienti ad alto rischio di non poter effettuare la terapia adiuvante potrebbero essere considerati anch’essi borderline, dal punto di vista dell’operabilità, in modo tale da essere candidabili a terapia neoadiuvante sistemica prima di subire l’atto traumatico rappresentato dall’intervento chirurgico e dalle sue possibili conseguenze.