Lo studio è di tipo storico-prospettico: nonostante la sua natura sia di tipo retrospettivo, tutti i pazienti sono stati seguiti nel corso del tempo sulla base di un protocollo standardizzato adottato dal nostro Dipartimento per molti anni, e questo significa che i dati sono stati raccolti in maniera prospettica. Questo protocollo prevede che la valutazione clinica e biochimica dei pazienti acromegalici venga effettuata ogni sei mesi e che la terapia sia modificata come appropriato nel corso di ogni visita. È pratica del protocollo valutare tutte le complicanze sistemiche considerate in questo studio come outcome alla diagnosi e nel corso di ogni controllo.
La documentazione sulla quale ci si è basati consiste nei dati di nostro interesse riportati nelle cartelle cliniche dei pazienti trattati nel corso degli anni, dati che sono stati individuati nelle informazioni relative alla diagnosi di malattia e nelle informazioni relative ai singoli outcome presi in esame.
Per ognuno dei 6 outcome presi in esame, in ognuno dei 200 pazienti si sono valutati: La presenza dell’alterazione al momento della diagnosi.
La comparsa della stessa nel corso del follow-up. I tempi di comparsa (si veda dopo).
Lo schema terapeutico al quale il paziente faceva riferimento in quello specifico momento ed al quale aveva fatto precedentemente riferimento.
La contemporanea presenza di fattori di rischio specifici per l’outcome in questione. Il termine dell’osservazione per il dato outcome nel singolo paziente si è posto o al momento della comparsa della complicanza sistemica (nel caso in cui questa sia avvenuta) oppure all’ultimo controllo utile (nel caso in cui questa non sia avvenuta).
40 Il discorso dei tempi è piuttosto articolato, e come tale merita di essere approfondito; si sono considerati:
Tempo dell’outcome: si intende l’intervallo temporale sotteso tra la diagnosi di acromegalia ed il realizzarsi dell’outcome; oppure, nel caso in cui quello specifico outcome non venisse a realizzarsi nel paziente, l’intervallo temporale sotteso tra la diagnosi di acromegalia e l’ultimo controllo disponibile.
Tempo di follow-up: si intende l’intervallo temporale sotteso tra l’ingresso del paziente all’interno dello schema terapeutico definitivo ed il realizzarsi dell’outcome; oppure, nel caso in cui quello specifico outcome non venisse a realizzarsi nel paziente, l’intervallo sotteso tra l’ingresso all’interno dello schema terapeutico definitivo e l’ultimo controllo disponibile.
In termini pratici il “tempo dell’outcome” valuta il tempo di insorgenza dell’alterazione di interesse a partire dalla diagnosi di malattia, mentre il “tempo di follow-up” valuta il tempo di insorgenza dell’alterazione di interesse a partire dalla introduzione della terapia.
I due tempi in questione possono coincidere, sebbene spesso non sia così: condicio sine qua
non affinchè si abbia una equivalenza tra di essi è che il paziente al momento della diagnosi
venga subito sottoposto ad una terapia efficace e, in quanto efficace, definitiva: in questo caso i due tempi coincideranno o la differenza tra di essi sarà minima. Nel caso (ben più frequente) in cui il trattamento efficace venga introdotto solo successivamente, allora vi sarà una differenza tra di essi, e questa differenza sarà tanto più consistente quanto più (come mostrato in figura 8) sarà maggiore il lasso temporale necessario per fornire al paziente la terapia definitiva.
41 Si è scelto di terminare i follow-up estremamente lunghi a 240 mesi (ovvero 20 anni): questo affinchè, visto il modesto numero di soggetti che venivano seguiti per un periodo di tempo maggiore, non si avesse una dispersione che rendesse più complessa la interpretazione dei dati inficiando la p dei test. Unico outcome per il quale si è scelto di considerare un periodo di follow-up più lungo è l’outcome eventi cardiovascolari, in virtù del fatto che occorrerebbero tempi maggiori affinchè i fattori di rischio cardiovascolare (che abbiamo valutato come altri outcome) possano esprimersi in un evento apprezzabile; per questo outcome il follow-up è stato protratto (laddove possibile) fino ai 300 mesi (ovvero 25 anni).
Le analisi dei singoli outcome sono state condotte in maniera separata, in quanto ognuna di esse è stata condotta su una differente coorte di pazienti (c.d. “subset”): infatti perché un paziente potesse essere inserito all’interno del subset analizzabile, occorrevano due cose:
Che alla diagnosi non avesse ancora manifestato le caratteristiche cliniche o biochimiche della complicanza sistemica la cui comparsa si andava ricercando. Che avesse almeno un follow-up di 12 mesi con lo specifico trattamento che lo
includesse nel gruppo di terapia in questione.
Dal momento che in momenti diversi avviene/non avviene lo sviluppo dei diversi outcome che ci siamo proposti di seguire, per ognuno di essi possono essere riportati dati clinico/biochimici differenti, potendo essi esser registrati in momenti diversi del follow-up. Per ognuno degli outcome in questione sono state allora costruite:
Una tabella descrittiva generale nella quale sono riportate informazioni sullo specifico subset di pazienti di nostro interesse.
Una o più curve di sopravvivenza che confrontano tra loro i pazienti raggruppati in funzione dello specifico schema di terapia al quale erano sottoposti; una curva di sopravvivenza valuta l’andamento nel tempo dello sviluppo dell’outcome considerato, tenendo conto del numero di pazienti che non sviluppano l’alterazione a partire dalla popolazione iniziale.
Una tabella valutativa dell’impatto dei fattori di rischio per lo sviluppo dell’outcome in questione.
42 Una tabella riportante i dati dell’analisi univariata e multivariata per le variabili preliminarmente reputate implicate nel determinarsi dello sviluppo dell’outcome in questione. È stata preliminarmente condotta l’analisi univariata, andando a valutare l’impatto di tutti i fattori di rischio per l’outcome preso in esame; successivamente sono stati inseriti all’analisi multivariata solo quei fattori che avessero dato una significatività statistica alla precedente analisi univariata (ovvero quei fattori per i quali si fosse trovato un hazard ratio sotteso da un p < 0,05).