I soggetti
I dati sono stati raccolti su 200 pazienti acromegalici afferenti alla Sezione di Endocrinologia del Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale dell’Università di Pisa e dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana dal 1974 al 2014.
La reclutabilità nello studio è stata determinata sulla base della durata del follow-up (che ha portato ad escludere quei pazienti che avessero un follow-up inferiore ai 6 mesi) e sulla base della completezza delle informazioni registrate nel corso del follow-up per gli aspetti di interesse per lo studio.
Le caratteristiche dei pazienti sono riportate nella tabella descrittiva generale dei reperti clinici e biochimici (tabella 6)
La diagnosi di acromegalia attiva è stata stabilita sulla base dei criteri riportati nella parte introduttiva. La malattia è stata definita controllata quando l'IGF-1 index (ossia il rapporto tra la concentrazione sierica di IGF-1 ed il limite superiore dell’intervallo di normalità dell’IGF-1 per l’età del paziente) fosse ≤ 1 grazie alla terapia alla quale il paziente veniva sottoposto. Il vantaggio di utilizzare questo indice (anzi che il range di normalità dell’IGF-1 per età) risiede nel fatto che ci permette in primo luogo di confrontare pazienti in diversi gruppi di età (il cui range di valori normali dell’IGF-1 è dunque diverso), ed in secondo luogo
32 di confrontare i dosaggi ottenuti mediante i metodi di laboratorio differenti che nel corso di circa 40 anni sono stati adottati.
TABELLA 6: TABELLA DESCRITTIVA GENERALE DEI REPERTI CLINICI E BIOCHIMICI DEI PAZIENTI (N=200) AL MOMENTO DELLA DIAGNOSI DI ACROMEGALIA. I DATI QUALITATIVI SONO ESPRESSI COME NUMERO E PERCENTUALE DEL TOTALE [N (%)], I DATI QUANTITATIVI SONO ESPRESSI SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA (25-75)], SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD [MEDIA ±SD].
Variabile Valore Sesso femminile 117 (58,5%) Macroadenomi 137 (68,5%) Ipopituitarismo 44 (22%) Ipogonadismo 28 (14%) Ipogonadismo + ipotiroidismo 5 (2,5%) Ipotiroidismo 9 (4,5%) Ipotiroidismo, iposurrenalismo 1 (0,5%) Panipopituitarismo 1 (0,5%)
Età alla diagnosi 46 (38-56)
46,84 ± 12,52 Ritardo stimato di diagnosi (in mesi) 60 (24-108)
73,57 ± 68,99
GH (µg/l) 10,6 (4,92-24,35)
19,06 ± 23,77
IGF-1 index 2,17 (1,64-2,94)
2,37 ± 1,02 Familiarità per ipertensione arteriosa 92 (46%) Familiarità per diabete mellito 55 (27,5%) Familiarità per ipercolesterolemia 12 (6%)
Fumatori 48 (26,08%)
Ex-fumatori 41 (22,28%)
Durata anni di fumo 0 (0-15)
8,54 ± 13,15
BMI 27 (24,67-31)
28,07 ± 4,63 Ipertensione arteriosa alla diagnosi 93 (46,5%) Diabete o prediabete alla diagnosi 64 (32%) Ipercolesterolemia alla diagnosi 73 (36,5%)
Iperuricemia alla diagnosi 13 (6,5%)
Ipertrigliceridemia alla diagnosi 15 (7,5%) Eventi cardiovascolari in anamnesi alla diagnosi 17 (8,5%)
33
Gli schemi di terapia considerati e la suddivisione nei gruppi T0, T1 e T2
Stante il discorso fatto nella parte introduttiva sul trattamento dell’acromegalia, occorre considerare che ognuno dei vari schemi di terapia presi in esame si avvale di uno solo o di una combinazione dei seguenti possibili trattamenti:
Ipofisectomia (Hx) Radioterapia (Rt)
Terapia medica con analoghi della somatostatina (SSA) Terapia medica con Pegvisomant (Peg)
La terapia medica con dopamino-agonisti (DA), sebbene sia stata utilizzata in passato, non è stata presa in considerazione in questo studio a fronte del minimo numero di pazienti reclutabili che fossero in trattamento con questi farmaci.
Ne deriva che ciascuno dei pazienti considerati fosse riconducibile ad uno dei numerosi seguenti possibili schemi di trattamento:
Hx da solo Rt da solo SSA da solo Peg da solo Hx e Rt Hx e SSA Hx, Rt e SSA Rt e SSA SSA e Peg Hx, SSA e Peg Hx, Rt, SSA e Peg
Occorre tuttavia subito sottolineare come, comprendendo i due schemi “Rt da solo” e “Peg da solo” numeri troppo bassi di pazienti (rispettivamente 2 e 1), per ragioni di dispersione essi non siano stati presi in considerazione nella suddivisione in gruppi di terapia che è successivamente stata effettuata.
34 A partire dagli schemi di terapia riportati sopra, si è scelto di suddividere i pazienti in 3 gruppi (denominati T0, T1 e T2) che comprendessero al loro interno più schemi terapeutici accomunati da delle caratteristiche in comune, e nello specifico:
In T0 si sono inseriti quegli schemi terapeutici che non prevedessero il ricorso a mezzi di tipo farmacologico, ma esclusivamente a mezzi di tipo chirurgico e radioterapico. In T1 si sono inseriti quegli schemi di terapia che prevedessero il ricorso al
Pegvisomant, indipendentemente da quali altri trattamenti fossero stati precedentemente effettuati.
In T2 si sono inseriti quegli schemi di terapia che prevedessero il ricorso agli analoghi della somatostatina, ma non al Pegvisomant.
Si è tuttavia scelto di inserire un determinato paziente all’interno di uno specifico gruppo di trattamento che comprendesse una sostanza farmacologica esclusivamente nel caso in cui l’assunzione di questa sostanza fosse avvenuta per almeno 12 mesi, in virtù del ragionamento secondo il quale gli effetti (benefici o avversi che siano) del dato farmaco non siano effetti immediati. Viceversa nel caso delle terapie che prevedano mezzi “fisici” (ovvero la terapia chirurgica e la radioterapia) questo criterio di esclusione temporale non è stato preso in considerazione, considerandosi pressochè immediato il loro effetto.
Conseguentemente i tre gruppi terapeutici contengono al loro interno i seguenti schemi: TABELLA 7: AFFERENZE DEI VARI SCHEMI DI TERAPIA PER L'ACROMEGALIA AI TRE GRUPPI T0,T1 E T2
Gruppo di terapia Schemi terapeutici afferenti
T0 Hx da solo
Hx e Rt
Hx, Rt e SSA (con SSA<12 mesi)
T1 SSA e Peg Hx, SSA e Peg Hx, Rt, SSA e Peg T2 Hx e SSA Hx, Rt e SSA Rt e SSA SSA da solo
SSA e Peg (con Peg<12 mesi) Hx, SSA e Peg (con Peg<12 mesi) Hx, Rt, SSA e Peg (con Peg<12 mesi)
35 Nel corso dell’analisi dei dati si è tuttavia dovuto affrontare un problema: al confronto tra i tre gruppi terapeutici si delineava una forte disomogeneità nei tempi di follow-up tra il gruppo T1 e gli altri due gruppi (T0 e T2), ascrivibile al fatto che il Pegvisomant sia un farmaco entrato nella pratica clinica molto recentemente.
Questo ha portato alla scelta di eliminare dall’analisi il gruppo T1 e tutti i pazienti ad esso afferenti per un discorso di omogeneità, riconducendo dunque l’analisi ad un confronto tra il gruppo T2 (al quale si riportano gli schemi terapeutici aventi gli SSA come cardini della terapia) rispetto al gruppo T0 (al quale si riportano gli schemi terapeutici non basati su trattamenti farmacologici), da intendersi quest’ultimo come un basale nei cui confronti valutare T2.