Con il termine “outcome” si indicano delle complicanze sistemiche dell’acromegalia la cui presenza (precedente alla diagnosi di malattia) oppure la cui comparsa (nel corso del periodo di follow-up) viene da questo studio ricercata.
Le complicanze prese in esame comprendono delle condizioni sistemiche che alla malattia acromegalica paiono essere associate e dalla malattia acromegalica si suppongono essere favorite; nello specifico si intendono l’ipertensione arteriosa sistemica, le alterazioni della tolleranza glicidica (nella forma di diabete mellito e prediabete), l’ipercolesterolemia, l’ipertrigliceridemia, l’iperuricemia, gli eventi avversi cardiovascolari.
L’ipertensione arteriosa è definita, secondo linee guida dell’European Society of Hypertension/European Society of Cardiology115, come condizione nella quale la pressione
arteriosa sistemica misurata al braccio sia ≥ 140/90 mmHg nel corso di una misurazione clinica; questo dato è da confermare in almeno due misurazioni nell’arco di una settimana se > 180/110 mmHg, oppure nell’arco del mese se ≥ 140/90 mmHg ma < 180/110 mmHg. Logicamente i valori presi in considerazione sono da riferirsi a pazienti che non stiano ricevendo trattamenti farmacologici a base di farmaci antipertensivi; nel caso contrario è l’anamnesi farmacologica positiva per l’assunzione di queste sostanze ad imporre che il paziente sia considerato positivo per l’outcome ipertensione.
36 Diabete e prediabete meritano un discorso più articolato: il metabolismo glucidico è valutato mediante misurazione della glicemia a digiuno (FPG, fasting plasma glucose), dell’emoglobina glicata (HbA1c, concentrazione espressa in termini %) e mediante test standard di tolleranza orale al glucosio (2h-standard OGTT, 2 hours-standard oral glucose tolerance test, 75 g di glucosio con prelievo di campioni ematici ogni 30 minuti per la valutazione di glicemia ed insulinemia).
La diagnosi dei vari tipi di alterazioni è stata fatta seguendo le linee guida 2014 dell’American Diabetes Association116, che così riportano:
Diagnosi di Diabete Mellito
A) In un paziente con la classica sintomatologia iperglicemica o con crisi iperglicemiche
- Riscontro anche in una singola occasione di un valore glicemico ≥ 200 mg/dl, indipendentemente dal momento dell’assunzione del cibo
B) In un paziente asintomatico, riscontro confermato in almeno due occasioni di:
- HbA1c ≥ 6,5% (con dosaggio standardizzato) Oppure
- FPG ≥ 126 mg/dl con dosaggio su prelievo eseguito al mattino dopo almeno 8 ore di digiuno
Oppure
- Glicemia ≥ 200 mg/dl due ore dopo carico orale di glucosio (75g) secondo la modalità descritta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità
Diagnosi di Prediabete
- FPG compresa tra 100 e 125 mg/dl Oppure
- Glicemia compresa tra 140 e 199 mg/dl due ore dopo carico orale di glucosio (75g) secondo la modalità descritta dall’Organizzazione Mondiale della Sanità
Oppure - HbA1c compresa tra 5,7 e 6,4%
Quello che, secondo le più recenti linee guida, viene indicato con il termine di “prediabete” fino a poco tempo fa comprendeva due condizioni distinte, l’alterata glicemia a digiuno (impaired fasting glucose, IFG) e la alterata tolleranza glicidica (impaired glucose tolerance, IGT); la prima veniva definita nel momento in cui si avesse un risultato borderline nella FPG (110<FPG<126) ma normale nella 2h-OGTT (OGTT<140),la seconda nel momento in cui si avesse un risultato borderline sia nella FPG (110<FPG<126) sia nella 2h-OGTT (140<OGTT<200).
37 FIGURA 8: I VARI TIPI DI ALTERAZIONI DELLA TOLLERANZA GLICIDICA COME VENGONO DIAGNOSTICATI MEDIANTE GLICEMIA A DIGIUNO (FPG,FASTING PLASMA GLUCOSE) E CURVA DA CARICO ORALE DI GLUCOSIO AL CENTOVENTESIMO MINUTO (OGTT120',ORAL GLUCOSE TOLERANCE TEST)
In questo studio consideriamo come outcome l’insieme delle condizioni di diabete mellito franco e di prediabete.
Riguardo all’outcome ipercolesterolemia si è scelto di fare una valutazione della colesterolemia totale, senza distinzione tra colesterolo LDL ed HDL; il valore di cut-off considerato per definire un paziente ipercolesterolemico è di 200 mg/dl di colesterolemia totale, repertato in almeno due occasioni distinte per pazienti che non fossero in terapia con farmaci ipolipemizzanti.
L’ipertrigliceridemia viene valutata su prelievo ematico effettuato al mattino dopo almeno 12 ore di digiuno assoluto. Secondo linee guida della Endocrine Society117 i valori di
trigliceridemia sarebbero così da interpretarsi: TABELLA 8: INTERVALLI DELLA TRIGLICERIDEMIA SIERICA
Trigliceridi normali <150 mg/dl Trigliceridi border-line 150-199 mg/dl Trigliceridi alti 200-499 mg/dl Trigliceridi molto alti >500 mg/dl
38 Si è scelto di considerare come cut-off per definire un paziente ipertrigliceridemico i 200 mg/dl repertati in almeno due occasioni distinte per pazienti che non fossero in terapia con farmaci ipolipemizzanti agenti sulla componente trigliceridica.
L’iperuricemia viene valutata su prelievo ematico: il valore di cut-off per definire un paziente iperuricemico è variato nel corso del tempo, tuttavia quello attuale118 viene posto a 7 mg/dl
per un soggetto di sesso maschile ed a 6,5 mg/dl per un soggetto di sesso femminile, anche qui repertati in almeno due occasioni distinte e per soggetti che non fossero in terapia con farmaci antiiperuricemici.
Un discorso più complesso è da farsi sugli eventi cardiovascolari: si sa che la mortalità dei soggetti acromegalici è incrementata rispetto a quella della popolazione generale, e che il principale contributo a questa deriva proprio da cause di ordine cardiovascolare (38-62,5%). Molte modificazioni a livello di questo apparato sono di tipo cronico (ad esempio vedasi la cardiopatia acromegalica, le valvulopatie, le modificazioni vascolari, ecc.) ma queste sono anche un terreno fertile sul quale si possono instaurare degli eventi di tipo acuto: sono gli eventi acuti in questione che si è scelto di valutare in questo studio all’interno dell’ “outcome eventi cardiovascolari”.
Questi eventi possono essere differenziati sulla base di due principi: uno è un principio topografico, che ci consente di suddividere tra eventi cardiovascolari in senso stretto (ovvero cardiaci), eventi cerebrovascolari ed eventi vascolari in senso più lato. Un altro principio è un principio eziologico, che ci consente di dividere tra eventi di tipo ischemico ed eventi di tipo non ischemico.
La suddivisione della quale si è scelto di tener conto nel contesto dell’analisi statistica è la seconda, il che ci ha portato a “sdoppiare” l’outcome eventi cardiovascolari in due diversi outcome: l’ “outcome eventi cardiovascolari ischemici”, al cui interno troviamo eventi che hanno come denominatore comune la natura ischemica della malattia, pur essendo magari localizzati in siti differenti (così ad esempio si considereranno insieme sia gli infarti del miocardio, sia gli ictus ischemici, ecc.); e l’ “outcome eventi cardiovascolari globali”, nel cui
39 contesto ritroviamo il totale degli eventi di tipo acuto, siano essi di tipo ischemico, siano essi di tipo non ischemico (così ad esempio si considerano insieme un infarto del miocardio ed una fibrillazione atriale).
A non permettere un’analisi separata per le singole tipologie di eventi è stato in particolar modo il relativamente basso numero di eventi che si sono registrati nel corso del follow-up (21/167, 12,57%), numero tuttavia in linea con quanto riportato in letteratura14.