T ABELLA 32: C ONFRONTO TRA I TEMPI DI COMPARSA DELL ’ OUTCOME IPERURICEMIA SULLA BASE DEL GRUPPO DI TERAPIA CONSIDERATO (T0 E T2) E SULLA BASE DEL CONTROLLO DI MALATTIA I TEMPI SONO ESPRESSI SIA

COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA (25-75)] SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD

[MEDIA ±SD].

Gruppo considerato Tempo di comparsa dell’outcome mediana (25-75) media ± SD

T0 123 (70,25-169) 130,59 ± 75,92

T2 95,5 (48,75-189) 122,27 ± 90,51

Non controllati (indipendentemente dalla terapia) 79 (43-139) 103,27 ± 76,05 Controllati (indipendentemente dalla terapia) 101 (59-174) 124,65 ± 83,32

Se ne possono effettuare le seguenti valutazioni riguardo ai tempi di sviluppo dell’iperuricemia:

 Vi è una lieve differenza tra il gruppo di soggetti sottoposti a trattamenti chirurgici (ovvero soggetti inseriti nel raggruppamento T0) e soggetti sottoposti a terapia medica a base di SSA (ovvero soggetti inseriti nel raggruppamento T2): i primi tendono a sviluppare l’outcome più tardivamente.

 Vi è una lieve differenza tra i soggetti controllati e i soggetti non controllati, indipendentemente dal gruppo di terapia a cui questi facciano capo: sono i non controllati quelli che sviluppano l’outcome più precocemente.

Ne deriva, dunque, che non soltanto i soggetti sottoposti a trattamento con SSA tendano a sviluppare iperuricemia in misura maggiore rispetto ai soggetti sottoposti a trattamento chirurgico, ma anche che questo sviluppo è più rapido; pare tuttavia che la celerità con cui questo outcome viene a svilupparsi possa dipendere dal mancato controllo di malattia a cui la terapia medica può portare.

Si valuta poi la distribuzione dei vari fattori di rischio per lo sviluppo dell’iperuricemia tra i soggetti facenti capo ai due gruppi di terapia; i risultati son riportati in tabella 33.

76 TABELLA 33:TABELLA VALUTATIVA DEI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI IPERURICEMIA IN FUNZIONE DEL GRUPPO DI TERAPIA (T0 È IL GRUPPO DI TERAPIA CHIRURGICA,T2 È IL GRUPPO DI TERAPIA CON SSA SECONDO I CRITERI STABILITI).I DATI QUALITATIVI SONO ESPRESSI COME NUMERO E PERCENTUALE DEL TOTALE

[N (%)], I DATI QUANTITATIVI SONO ESPRESSI COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA (25-75)] OPPURE, QUALORA OPPORTUNO, SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD [MEDIA ±SD].I DATI ALLA DIAGNOSI SONO REGISTRATI ALLA DIAGNOSI DELL’ACROMEGALIA; I DATI ALL’OUTCOME SONO REGISTRATI AL MOMENTO DELLO SVILUPPO DELL’IPERURICEMIA PER I PAZIENTI CHE LA SVILUPPANO OPPURE ALL’ULTIMO CONTROLLO PER I PAZIENTI CHE NON LA SVILUPPANO.

Fattore di rischio T0 n = 42 T2 n = 90 p-value Sesso femminile 25 (59,5%) 54 (60%) 0,958

Età alla diagnosi 45 (38,75-54,5) 46,5 (38,75-56,25) 0,572

BMI all’outcome 27,5 (25-33) 28 (24,1-30,8) 0,528

Diabete o prediabete all’outcome 14 (33,33%) 52 (57,78%) 0,008 Insufficienza renale all’outcome 7 (16,67%) 2 (2,22%) 0,002 Non controllo di malattia al momento

dell’outcome

2 (4,76%) 26 (28,89%) 0,001 Tempo di non controllo di malattia (in mesi) al

momento dell’outcome 14 (5,75-24) 30,5 ± 53,64 41 (14,75-78,25) 56,38 ± 58,11 0,000 Tempo di non controllo di malattia (in mesi)

precedente al trattamento dell’acromegalia

12 (5-19) 15,45 ± 16,67

5,5 (1-28) 25,05 ± 52,55

0,146 Tempo di non controllo di malattia (in mesi)

successivo al trattamento dell’acromegalia

0 (0-0) 15,04 ± 52,43

18,5 (0-49,25) 31,33 ± 54,89

<0,0001

Una volta valutato come si distribuiscono questi fattori di rischio per lo sviluppo di iperuricemia tra i due gruppi di terapia, si va a ricercare quale sia il loro ruolo nel provocare le alterazioni che stiamo considerando come outcome. Si conduce pertanto, per ognuno di essi, un’analisi univariata, volta a valutare quale influenza abbia la presenza del fattore di rischio sullo sviluppo dell’outcome: questo dato è fornito in termini di HR (Hazard Ratio) e la sua significatività è espressa dal p del test. Successivamente, al fine di escludere una mutua sovrapposizione degli uni fattori con gli altri, si conduce un’analisi multivariata.

I risultati di entrambe queste tipologie di analisi sono riportati e riassunti all’interno della tabella 34.

77 TABELLA 34: TABELLA DEI FATTORI DI RISCHIO PER L’OUTCOME IPERURICEMIA ALL’ANALISI UNIVARIATA E MULTIVARIATA.I DATI PRESI IN CONSIDERAZIONE PER ENTRAMBI I TIPI DI ANALISI VALUTANO L’HAZARD RATIO

(HR, INTESO COME RANGE RISK RATIO), L’INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (95% C.I., LIMITE DI CONFIDENZA INFERIORE-LIMITE DI CONFIDENZA SUPERIORE) E IL P.I DATI ALLA DIAGNOSI SONO REGISTRATI ALLA DIAGNOSI DELL’ACROMEGALIA; I DATI ALL’OUTCOME SONO REGISTRATI AL MOMENTO DELLO SVILUPPO DELL’IPERURICEMIA PER I PAZIENTI CHE LA SVILUPPANO OPPURE ALL’ULTIMO CONTROLLO PER I PAZIENTI CHE NON LA SVILUPPANO. HR 95% C.I. p HR 95% C.I. P Età 0,741 0,110-5,093 0,758 Sesso maschile 1,767 0,782-3,973 0,167 Diabete o prediabete all’outcome 1,282 0,580-2,855 0,534 Insufficienza renale all’outcome 1,767 0,509-4,738 0,334 BMI all’outcome 19,400 2,557-136,21 0,004 14,551 1,880-103,51 0,011 Non controllo di malattia

all’outcome

2,002 0,816-4,507 0,123

Gruppo di terapia 2 1,391 0,599-3,602 0,453 1,675 0,694-4,649 0,260

Essendovi all’analisi multivariata un p = 0,260 nel confronto tra i due trattamenti, possiamo dunque concludere che non vi siano differenze statisticamente significative tra di essi per quanto concerne questo outcome.

Tuttavia è da considerare quanto segue: fattori come la relativa limitatezza del numero di pazienti considerato e la limitatezza del numero degli outcome iperuricemia rispetto al totale dei pazienti, possono influire negativamente sulla potenza dei test; alla luce di ciò occorre sottolineare:

1) Come all’analisi univariata vi siano una serie di fattori che abbiano dimostrato una relativamente buona significatività statistica, sebbene non tale da permetterci di considerarli all’interno dell’analisi multivariata sulla base della modalità di inserzione che abbiamo preliminarmente scelto di adottare (ovvero fattori che non abbiamo preso in considerazione in quanto il loro p non risultava <0,05 pur magari avvicinandosi a questo valore): tra di essi è necessario menzionare il sesso maschile (HR di 1,767 con p di 0,167) e il non controllo di malattia all’outcome (HR di 2,002 con p di 0,123).

78 2) Come all’analisi multivariata il confronto tra i due trattamenti dia un HR di 1,675, nonostante un p che non scenda al di sotto dello 0,05. Tradotto in termini pratici questo significherebbe un aumento del rischio del 67% per lo sviluppo di questo outcome nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento con SSA rispetto al rischio dei pazienti sottoposti a trattamenti chirurgici. Nonostante questo consistente aumento del rischio di sviluppare iperuricemia non possa (per ragioni statistiche) essere affermato in maniera netta, si denota una tendenza più spiccata allo sviluppo di questo outcome nei pazienti trattati con le terapie afferenti al gruppo T2 rispetto ai pazienti trattati con le terapie afferenti al gruppo T0.

3) Come il BMI mantenga una forte significatività statistica anche all’analisi multivariata, essendo comunque esso un fattore di rischio per lo sviluppo di iperuricemia già noto dagli studi condotti sulla popolazione non acromegalica. Al di là di quanto affermato da questi dati, si può aggiungere a titolo informativo che per l’outcome iperuricemia pare che la terapia con Pegvisomant (che non è stata presa in considerazione in quest’analisi statistica per le ragioni precedentemente riportate) dia dei risultati molto migliori rispetto a quelli della terapia chirurgica ed a quelli dell’altro tipo di terapia medica, ovvero la terapia con analoghi della somatostatina; infatti, dall’analisi della frequenza di comparsa dell’outcome per gruppo di terapia, si ricava che:

TABELLA 35: FREQUENZA DI COMPARSA DELL’OUTCOME IPERURICEMIA CONFRONTATA TRA I TRE GRUPPI DI