T ABELLA 22: C ONFRONTO TRA I TEMPI DI COMPARSA DELL ’ OUTCOME IPERCOLESTEROLEMIA SULLA BASE DEL GRUPPO DI TERAPIA CONSIDERATO (T0 E T2) E SULLA BASE DEL CONTROLLO DI MALATTIA I TEMPI SONO

ESPRESSI SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA (25-75)] SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD [MEDIA ±SD].

Gruppo considerato Tempo di comparsa dell’outcome mediana (25-75) media ± SD

T0 101 (51,5-165) 121,51 ± 91,48

T2 99,5 (53,4-148) 112,06 ± 74,70

Non controllati (indipendentemente dalla terapia) 69 (52-142) 99,67 ± 65,29 Controllati (indipendentemente dalla terapia) 100,5 (56,5-154,75) 118,07 ± 81,38

Se ne possono effettuare le seguenti valutazioni riguardo ai tempi di sviluppo dell’ipercolesterolemia:

 Non vi è differenza tra il gruppo di soggetti sottoposti a trattamenti chirurgici (ovvero soggetti inseriti nel raggruppamento T0) e soggetti sottoposti a terapia medica a base di SSA (ovvero soggetti inseriti nel raggruppamento T2).

 Vi è una differenza tra i soggetti controllati e i soggetti non controllati, indipendentemente dal gruppo di terapia a cui questi facciano capo: sono i non controllati quelli che sviluppano l’outcome più precocemente.

Dalle analisi appena condotte ne deriverebbe, dunque, che i soggetti sottoposti a trattamento con SSA tendano a sviluppare ipercolesterolemia in misura lievemente maggiore rispetto ai soggetti sottoposti a trattamento chirurgico, ma che questo sviluppo non sia più rapido; parrebbe invece che la celerità con cui questo outcome viene a svilupparsi possa dipendere dal mancato controllo di malattia piuttosto che dal tipo di terapia con cui si tenta di portare al controllo di malattia attiva.

63 Si valuta poi la distribuzione dei vari fattori di rischio per lo sviluppo dell’ipercolesterolemia tra i soggetti facenti capo ai due gruppi di terapia; i risultati son riportati in tabella 23. TABELLA 23: TABELLA VALUTATIVA DEI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI IPERCOLESTEROLEMIA IN FUNZIONE DEL GRUPPO DI TERAPIA (T0 È IL GRUPPO DI TERAPIA CHIRURGICA,T2 È IL GRUPPO DI TERAPIA CON

SSA SECONDO I CRITERI STABILITI).I DATI QUALITATIVI SONO ESPRESSI COME NUMERO E PERCENTUALE DEL TOTALE [N (%)], I DATI QUANTITATIVI SONO ESPRESSI COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA

(25-75)] OPPURE, QUALORA OPPORTUNO, SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD [MEDIA ± SD]. I DATI ALLA DIAGNOSI SONO REGISTRATI ALLA DIAGNOSI DELL’ACROMEGALIA; I DATI ALL’OUTCOME SONO REGISTRATI AL MOMENTO DELLO SVILUPPO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA PER I PAZIENTI CHE LA SVILUPPANO OPPURE ALL’ULTIMO CONTROLLO PER I PAZIENTI CHE NON LA SVILUPPANO.

Fattore di rischio T0 n = 33 T2 n = 62 p-value Sesso femminile 19 (57,58%) 31 (50,00%) 0,481

Età alla diagnosi 43 (37-52) 44,5 (35-53,25) 0,619

Familiarità per ipercolesterolemia 1 (3,33%) 3 (6,67%) 0,529 BMI all’outcome 29,5 (25,35-33,37) 27,85 (24,45-30,75) 0,197 Non controllo di malattia al momento

dell’outcome

8 (24,24%) 20 (32,26%) 0,414

Tempo di non controllo di malattia (in mesi) al momento dell’outcome 15 (7,5-40) 41,21 ± 64,90 47 (19,75-76,5) 59,04 ± 56,14 0,005 Tempo di non controllo di malattia (in mesi)

precedente al trattamento dell’acromegalia

9 (4-16) 10,69 ± 8,60

6,5 (1-24,75) 21,83 ± 45,55

0,774 Tempo di non controllo di malattia (in mesi)

successivo al trattamento dell’acromegalia

0 (0-30) 30,51 ± 64,66

21,5 (1,75-54) 37,20 ± 43,21

0,004

Una volta valutato come si distribuiscono questi fattori di rischio per lo sviluppo di ipercolesterolemia tra i due gruppi di terapia, si va a ricercare quale sia il loro ruolo nel provocare le alterazioni che stiamo considerando come outcome. Si conduce pertanto, per ognuno di essi, un’analisi univariata, volta a valutare quale influenza abbia la presenza del fattore di rischio sullo sviluppo dell’outcome: questo dato è fornito in termini di HR (Hazard Ratio) e la sua significatività è espressa dal p del test. Successivamente, al fine di escludere una mutua sovrapposizione degli uni fattori con gli altri, si conduce un’analisi multivariata. I risultati di entrambe queste tipologie di analisi sono riportati e riassunti all’interno della tabella 24.

64 TABELLA 24:TABELLA FATTORI DI RISCHIO PER L’OUTCOME IPERCOLESTEROLEMIA ALL’ANALISI UNIVARIATA E MULTIVARIATA.I DATI PRESI IN CONSIDERAZIONE PER ENTRAMBI I TIPI DI ANALISI VALUTANO L’HAZARD RATIO

(HR, INTESO COME RANGE RISK RATIO), L’INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (95% C.I., LIMITE DI CONFIDENZA INFERIORE-LIMITE DI CONFIDENZA SUPERIORE) E IL P.I DATI ALLA DIAGNOSI SONO REGISTRATI ALLA DIAGNOSI DELL’ACROMEGALIA; I DATI ALL’OUTCOME SONO REGISTRATI AL MOMENTO DELLO SVILUPPO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA PER I PAZIENTI CHE LA SVILUPPANO OPPURE ALL’ULTIMO CONTROLLO PER I PAZIENTI CHE NON LA SVILUPPANO.

Analisi univariata Analisi multivariata

HR 95% C.I. P HR 95% C.I. p

Età 0,418 0,124-1,398 0,156

Sesso maschile 0,988 0,546-1,765 0,967

Familiarità per ipercolesterolemia 1,081 0,261-2,989 0,897

BMI all’outcome 0,350 0,064-1,717 0,200

Non controllo di malattia all’outcome 1,218 0,651-2,190 0,524 Gruppo di terapia 2 1,692 0,897-3,417 0,106

Non essendovi all’analisi univariata alcun p significativo in quanto < 0,05, l’analisi multivariata non si esegue, e si conclude dicendo che non esistono, nel confronto tra i due trattamenti, differenze statisticamente significative tra di essi per quanto concerne questo outcome.

Tuttavia è da considerare quanto segue: fattori come la relativa limitatezza del numero di pazienti considerato possono influire negativamente sulla potenza dei test; alla luce di ciò occorre sottolineare come all’analisi univariata il confronto tra i due trattamenti ci dica che i pazienti trattati con terapie del gruppo T2, rispetto a quelli trattati con terapie del gruppo T0, abbiano un rischio di sviluppare ipercolesterolemia aumentato del 69% (HR=1,692); quindi, nonostante questo consistente aumento del rischio di sviluppare ipercolesterolemia non possa (per ragioni statistiche) essere affermato in maniera netta, si denota una tendenza più spiccata allo sviluppo di questo outcome nei pazienti trattati con le terapie afferenti al gruppo T2 rispetto ai pazienti trattati con le terapie afferenti al gruppo T0.

Infine, si può aggiungere a titolo informativo che per l’outcome ipercolesterolemia pare che la terapia con Pegvisomant (che non è stata presa in considerazione in quest’analisi statistica per le ragioni precedentemente riportate) dia dei risultati molto simili (se non migliori) a

65 quelli della terapia chirurgica, risultati conseguentemente diversi da quelli ottenuti con l’altro tipo di terapia medica, ovvero la terapia con analoghi della somatostatina; infatti, dall’analisi della frequenza di comparsa dell’outcome per gruppo di terapia, si ricava che: TABELLA 25: FREQUENZA DI COMPARSA DELL’OUTCOME IPERCOLESTEROLEMIA CONFRONTATA TRA I TRE GRUPPI DI TERAPIA CHIRURGICA (OVVERO T0), MEDICA A BASE DI PEGVISOMANT (OVVERO T1) E MEDICA A BASE DI SSA(OVVERO T2)

Gruppo di terapia Numero di outcome/numero di pazienti [noutcome/npazienti(%)]

T0 12/33 (36,36%)

T1 3/12 (25%)

T2 33/62 (53,22%)

È possibile che questo dato sia influenzato dalla durata del follow-up a cui i pazienti trattati con Pegvisomant sono stati sottoposti, durata relativamente breve se confrontata con il tempo necessario allo sviluppo di ipercolesterolemia. Chiaramente occorreranno studi più estesi e soprattutto dei tempi di follow-up più lunghi con questo specifico tipo di trattamento affinchè un dato che oggi pare ipotizzabile possa essere definito con maggior sicurezza.

66

Outcome ipertrigliceridemia

Per l’outcome ipertrigliceridemia sono stati seguiti 162 pazienti, le cui caratteristiche generali sono riportate in tabella 26. Infatti, dei 200 pazienti che rientrano nella coorte studiata, 15 possedevano già tale alterazione alla diagnosi di acromegalia, e 23 pazienti non possedevano caratteristiche di follow-up tali da poter essere inseriti all’interno del subset analizzato; considerando un tempo di 240 mesi, l’ipertrigliceridemia si è sviluppata in 19 soggetti dei 162 seguiti (11,72%).

TABELLA 26: TABELLA DESCRITTIVA GENERALE IPERTRIGLICERIDEMIA.I VALORI SONO DA RIFERIRSI AD UN