T ABELLA 27: C ONFRONTO TRA I TEMPI DI COMPARSA DELL ’ OUTCOME IPERTRIGLICERIDEMIA SULLA BASE DEL GRUPPO DI TERAPIA CONSIDERATO (T0 E T2) E SULLA BASE DEL CONTROLLO DI MALATTIA I TEMPI SONO

ESPRESSI SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA (25-75)] SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD [MEDIA ±SD].

Gruppo considerato Tempo di comparsa dell’outcome mediana (25-75) media ± SD

T0 120 (72-178) 139,85 ± 87,97

T2 108 (49-192) 127,07 ± 93,45

Non controllati (indipendentemente dalla terapia) 75 (43-125) 94,45 ± 70,35 Controllati (indipendentemente dalla terapia) 108 (58-181) 130,44 ± 90,22

Se ne possono effettuare le seguenti valutazioni riguardo ai tempi di sviluppo dell’ipertrigliceridemia:

 Vi è una differenza minima (tale da essere considerata non significativa) tra il gruppo di soggetti sottoposti a trattamenti chirurgici (ovvero soggetti inseriti nel raggruppamento T0) e il gruppo di soggetti sottoposti a terapia medica a base di SSA (ovvero soggetti inseriti nel raggruppamento T2).

 Vi è una lieve differenza tra i soggetti controllati e i soggetti non controllati, indipendentemente dal gruppo di terapia a cui questi facciano capo: sono i non controllati quelli che sviluppano l’outcome più precocemente.

Ne deriva, dunque, che non soltanto la frequenza, ma anche la celerità con cui questo outcome viene a svilupparsi possa essere influenzata dal mancato controllo di malattia.

Si valuta poi la distribuzione dei vari fattori di rischio per lo sviluppo dell’ipertrigliceridemia tra i soggetti facenti capo ai due gruppi di terapia; i risultati son riportati in tabella 28.

69 TABELLA 28: TABELLA VALUTATIVA DEI FATTORI DI RISCHIO PER LO SVILUPPO DI IPERTRIGLICERIDEMIA IN FUNZIONE DEL GRUPPO DI TERAPIA (T0 È IL GRUPPO DI TERAPIA CHIRURGICA,T2 È IL GRUPPO DI TERAPIA CON

SSA SECONDO I CRITERI STABILITI).I DATI QUALITATIVI SONO ESPRESSI COME NUMERO E PERCENTUALE DEL TOTALE [N (%)], I DATI QUANTITATIVI SONO ESPRESSI COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE [MEDIANA

(25-75)] OPPURE, QUALORA OPPORTUNO, SIA COME MEDIANA E RANGE INTERQUARTILE SIA COME MEDIA ± DEVIAZIONE STANDARD [MEDIA ± SD]. I DATI ALLA DIAGNOSI SONO REGISTRATI ALLA DIAGNOSI DELL’ACROMEGALIA; I DATI ALL’OUTCOME SONO REGISTRATI AL MOMENTO DELLO SVILUPPO DELL’IPERTRIGLICERIDEMIA PER I PAZIENTI CHE LA SVILUPPANO OPPURE ALL’ULTIMO CONTROLLO PER I PAZIENTI CHE NON LA SVILUPPANO.

Fattore di rischio T0 n = 40 T2 n = 91 p-value Sesso femminile 24 (60%) 52 (57,14%) 0,760

Età alla diagnosi 45 (38,25-64) 47 (38-57) 0,418

BMI alla diagnosi 27 (24,6-29,77) 26,9 (24,47-31) 0,842

BMI all’outcome 27,7 (24,9-32,6) 28,45 (24,2-31) 0,674

Diabete o prediabete alla diagnosi 11 (27,5%) 32 (35,16%) 0,389 Diabete o prediabete all’outcome 11 (27,5%) 50 (54,95%) 0,003

Insufficienza renale all’outcome 7 (17,5%) 3 (3,3%) 0,004

Ipotiroidismo all’outcome 16 (40%) 27 (29,67%) 0,246

Consumo di alcol all’outcome 16 (40%) 26 (28,89%) 0,211

Non controllo di malattia al momento dell’outcome 2 (5%) 25 (27,47%) 0,003 Tempo di non controllo di malattia (in mesi) al

momento dell’outcome 13 (5,25-21) 27,47 ± 54,32 41 (16-76) 58,1 ± 60,61 < 0,0001 Tempo di non controllo di malattia (in mesi)

precedente al trattamento dell’acromegalia

12 (5-16,75) 11,37 ± 8,18

6 (1-24) 24,3 ± 52,35

0,229 Tempo di non controllo di malattia (in mesi)

successivo al trattamento dell’acromegalia

0 (0-0) 16,1 ± 53,93 18 (0-49) 34,28 ± 44,51 < 0,0001

Una volta valutato come si distribuiscono questi fattori di rischio per lo sviluppo di ipertrigliceridemia tra i due gruppi di terapia, si va a ricercare quale sia il loro ruolo nel provocare le alterazioni che stiamo considerando come outcome. Si conduce pertanto, per ognuno di essi, un’analisi univariata, volta a valutare quale influenza abbia la presenza del fattore di rischio sullo sviluppo dell’outcome: questo dato è fornito in termini di HR (Hazard Ratio) e la sua significatività è espressa dal p del test. Successivamente, al fine di escludere una mutua sovrapposizione degli uni fattori con gli altri, si conduce un’analisi multivariata. I risultati di entrambe queste tipologie di analisi sono riportati e riassunti all’interno della tabella 29.

70 TABELLA 29:TABELLA FATTORI DI RISCHIO PER L’OUTCOME IPERTRIGLICERIDEMIA ALL’ANALISI UNIVARIATA E MULTIVARIATA.I DATI PRESI IN CONSIDERAZIONE PER ENTRAMBI I TIPI DI ANALISI VALUTANO L’HAZARD RATIO

(HR, INTESO COME RANGE RISK RATIO), L’INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (95% C.I., LIMITE DI CONFIDENZA INFERIORE-LIMITE DI CONFIDENZA SUPERIORE) E IL P.I DATI ALLA DIAGNOSI SONO REGISTRATI ALLA DIAGNOSI DELL’ACROMEGALIA; I DATI ALL’OUTCOME SONO REGISTRATI AL MOMENTO DELLO SVILUPPO DELL’IPERTRIGLICERIDEMIA PER I PAZIENTI CHE LA SVILUPPANO OPPURE ALL’ULTIMO CONTROLLO PER I PAZIENTI CHE NON LA SVILUPPANO.

Analisi univariata Analisi multivariata

HR 95% C.I. p HR 95% C.I. p

Età 0,453 0,051-3,986 0,473

Sesso 2,195 0,886-5,683 0,089

Diabete o prediabete alla diagnosi 1,221 0,428-3,098 0,690 Diabete o prediabete all’outcome 2,289 0,919-6,156 0,075 Insufficienza renale all’outcome 1,846 0- 0,036 5,554 0-0,866 0,036 Ipotiroidismo all’outcome 2,464 0,996-6,368 0,050 3,207 1,181-9,080 0,022 Consumo di alcol all’outcome 1,599 0,619-3,953 0,320 BMI all’outcome 13,160 1,45-103,03 0,022 1,074 0,970-1,185 0,162 Non controllo di malattia

all’outcome

2,136 0,749-5,414 0,145

Gruppo di terapia 2 2,229 0,718-9,724 0,176 2,100 0,670-9,215 0,216

Essendovi all’analisi multivariata un p = 0,216 nel confronto tra i due trattamenti, possiamo dunque concludere che non vi siano differenze statisticamente significative tra di essi per quanto concerne questo outcome.

Tuttavia è da considerare quanto segue: fattori come la relativa limitatezza del numero di pazienti considerato e la limitatezza del numero degli outcome sviluppatisi rispetto al totale dei pazienti, possono influire negativamente sulla potenza dei test; alla luce di ciò occorre sottolineare:

1) Come all’analisi univariata vi siano una serie di fattori che abbiano dimostrato una relativamente buona significatività statistica, sebbene non tale da permetterci di considerarli all’interno dell’analisi multivariata sulla base della modalità di inserzione che abbiamo preliminarmente scelto di adottare (ovvero fattori che non abbiamo preso in considerazione in quanto il loro p non risultava <0,05 pur magari avvicinandosi a questo valore): tra di essi è necessario menzionare il sesso maschile

71 (HR di 2,195 con p di 0,089), le alterazioni della tolleranza glicidica all’outcome (HR di 2,289 con p di 0,075) e il non controllo di malattia all’outcome (HR di 2,136 con p di 0,145).

2) Come all’analisi multivariata il confronto tra i due trattamenti dia un HR di 2,1, nonostante un p che non scenda al di sotto dello 0,05 (verosimilmente anche in virtù della relativa ampiezza dell’intervallo di confidenza al 95%). Tradotto in termini pratici questo significherebbe un aumento del rischio del 110% per lo sviluppo di questo outcome nel gruppo di pazienti sottoposti a trattamento con SSA rispetto al rischio dei pazienti sottoposti a trattamenti chirurgici. Nonostante questo consistente aumento del rischio di sviluppare ipertrigliceridemia non possa (per ragioni statistiche) essere affermato in maniera netta, si denota una tendenza più spiccata allo sviluppo di questo outcome nei pazienti trattati con le terapie afferenti al gruppo T2 rispetto ai pazienti trattati con le terapie afferenti al gruppo T0.

3) Come vi siano alcuni fattori che mantengono una forte significatività statistica anche all’analisi multivariata, e questi nello specifico siano l’insufficienza renale e l’ipotiroidismo, fattori di rischio per lo sviluppo di ipertrigliceridemia già noti dagli studi condotti sulla popolazione non acromegalica.

Infine, si può aggiungere a titolo informativo che per l’outcome ipertrigliceridemia pare che la terapia con Pegvisomant (che non è stata presa in considerazione in quest’analisi statistica per le ragioni precedentemente riportate) dia dei risultati molto simili a quelli della terapia chirurgica, risultati conseguentemente diversi da quelli ottenuti con l’altro tipo di terapia medica, ovvero la terapia con analoghi della somatostatina; infatti, dall’analisi della frequenza di comparsa dell’outcome per gruppo di terapia, si ricava che:

TABELLA 30: FREQUENZA DI COMPARSA DELL’OUTCOME IPERTRIGLICERIDEMIA CONFRONTATA TRA I TRE