MIO-INOSITOLO, D-CHIRO-INOSITOLO E PCOS

I derivati dell’inositolo hanno un ruolo importante anche nella trasduzione del segnale insulinico. Il legame dell’insulina al suo recettore induce la fosforilazione di IRS-1, che attiva la PI3K favorendo la produzione di PIP3; il PIP3, a sua volta, promuove l’attivazione della PKB, che media molti degli effetti metabolici dell’insulina. In aggiunta, il recettore dell’insulina può attivare - tramite la proteina Gq - una glicosil- fosfatidilinositolo fosfolipasi, che idrolizza il glicosil-fosfatidilinositolo di membrana rilasciando secondi messaggeri noti come inositolo-fosfoglicani (IPG) (Larner et al, 2010). Gli IPG di tipo A contengono mio-inositolo e promuovono l’uptake e l’utilizzazione del glucosio, mentre gli IPG di tipo P sono a base di D-chiro-inositolo e favoriscono la sintesi del glicogeno.

Ogni tessuto è caratterizzato da uno specifico rapporto mio-inositolo/D-chiro- inositolo, che viene mantenuto grazie all’azione dell’enzima epimerasi, il quale - su stimolo dell’insulina - converte il mio-inositolo in D-chiro-inositolo (Mancini et al., 2016). Nei pazienti che soffrono di patologie correlate all’insulino-resistenza, come il diabete di tipo 2 e la PCOS, il processo di epimerizzazione risulta alterato: la produzione di D- chiro-inositolo si riduce nei tessuti divenuti insulino-resistenti (fegato, muscolo e/o tessuto adiposo) e aumenta in quelli non insulino-resistenti (come le ovaie e la

placenta). L’iperglicemia associata all’insulino-resistenza riduce a sua volta i livelli intracellulari di mio-inositolo, perché ne inibisce l’uptake da parte delle cellule e ne favorisce l’escrezione renale; quando la concentrazione intracellulare di glucosio è elevata, inoltre, la sintesi endogena del mio-inositolo viene downregolata (Bevilacqua & Bizzarri, 2018). Come confermato da una recente meta-analisi, l’integrazione con mio- inositolo è in grado di migliorare la situazione metabolica delle donne con PCOS, riducendo in modo significativo sia l’insulinemia che l’indice di insulino-resistenza HOMA-IR. Se il trattamento è prolungato (minimo 6 mesi) si registrano effetti positivi anche sotto il profilo dell’iperandrogenismo, con acne e irsutismo che migliorano grazie soprattutto ad un significativo incremento dell’SHBG.

A livello ovarico, il mio-inositolo promuove l’uptake e l’utilizzazione del glucosio e partecipa alla via di segnalazione dell’FSH. Il D-chiro-inositolo, invece, regola la sintesi degli androgeni in risposta all’insulina (Unfer et al., 2017). Unfer et al. (2014) riportano che nel fluido follicolare delle donne sane, senza problemi di ovulazione, il rapporto mio-inositolo/D-chiro-inositolo è pari a 100:1, mentre nelle donne con PCOS e insulino- resistenza esso risulta invertito (0,2:1). La concentrazione di mio-inositolo nel fluido follicolare correla positivamente con la qualità dell’oocita; al contrario, quantità eccessive di D-chiro-inositolo aumentano il numero di oociti immaturi. Nelle donne affette da PCOS l’integrazione con mio-inositolo può ripristinare l’ovulazione, regolarizzare il ciclo mestruale e ridurre la dose di FSH ricombinante necessaria per la fertilizzazione in vitro. Basse dosi di D-chiro-inositolo possono risultare benefiche grazie all’effetto insulino-sensibilizzante periferico, mentre dosi troppo elevate rischiano di compromettere la maturazione degli oociti e di interferire con l’impianto embrionale (Ravanos et al., 2017). In presenza di PCOS è raccomandabile assumere o il mio- inositolo da solo (nella maggior parte degli studi ne vengono somministrati 2-4 g al giorno) o, in alternativa, un integratore contenente mio-inositolo e D-chiro-inositolo nel loro rapporto plasmatico fisiologico, ovvero 40:1 (Moretti & Lanzolla, 2018). Al momento non esistono studi sull’integrazione con mio-inositolo nelle donne affette sia da tiroidite di Hashimoto che da PCOS e non è dunque possibile indicare una dose ottimale per queste pazienti. L’integrazione giornaliera con 4 g di mio-inositolo, comunque, è completamente priva di effetti collaterali. Sintomi gastrointestinali

(nausea, diarrea e meteorismo) possono comparire quando si superano i 12 grammi al giorno (Carlomagno & Unfer, 2011).

CONCLUSIONI

La tiroidite di Hashimoto e la PCOS sono due tra le condizioni patologiche più diffuse nel genere femminile e spesso si presentano congiuntamente nelle stesse pazienti. Per il momento non sono stati individuati geni predisponenti comuni, anche se sembra che la presenza di specifici polimorfismi possa aumentare il rischio di sviluppare la tiroidite di Hashimoto in alcune donne affette da PCOS. La prevalenza congiunta, in ogni caso, sembra essere principalmente legata alle interazioni tra ormoni sessuali e sistema immunitario. Per esempio, la dominanza estrogenica tipica di molte pazienti con PCOS le espone ad un rischio aumentato di sviluppare anticorpi diretti contro il self e patologie autoimmuni. L’esposizione intra-uterina a livelli anomali di ormoni sessuali, inoltre, sembra influenzare negativamente la maturazione dei Treg, che sono fondamentali sia per il mantenimento della tolleranza immunitaria sia per il regolare funzionamento dell’apparato riproduttivo femminile. In effetti, sia nella tiroidite di Hashimoto che nella PCOS il sistema immunitario è orientato verso risposte pro- infiammatorie di tipo Th1 e Th17, mentre il numero dei Treg risulta diminuito. L’infiammazione, le anomalie immunitarie, la riduzione della funzionalità tiroidea e l’iperandrogenismo (insieme al sovrappeso e all’obesità che spesso caratterizzano le donne affette da tiroidite di Hashimoto e PCOS) possono favorire l’insorgenza dell’insulino-resistenza, che a sua volta può esacerbare l’iperandrogenismo e l’infiammazione, ostacolando la perdita di peso e contribuendo al contempo a vari disturbi metabolici (dislipidemia, ipertensione, NAFDL e sindrome metabolica). Per interrompere il circolo vizioso, infiammazione, insulino-resistenza e peso corporeo sono tre fattori chiave su cui è necessario intervenire e l’alimentazione, da questo punto di vista, può giocare un ruolo determinante.

Eliminare gradualmente il peso in eccesso contribuisce ad aumentare la sensibilità insulinica, regolarizzare il ciclo mestruale, attenuare l’iperandrogenismo e ripristinare la fertilità; allo stesso tempo, riduce il rischio cardiovascolare e migliora la qualità della vita delle pazienti, anche dal punto di vista psicologico. La parola chiave è gradualmente: le diete all’ultima moda, che promettono dimagrimenti lampo nel giro di poche settimane puntando tutto (o quasi) sulla restrizione calorica, sono

inevitabilmente destinate a fallire, perché non tengono conto dei meccanismi biologici che dalla notte dei tempi si oppongono alle perdite di peso repentine. L’organismo, infatti, risponde alla perdita di peso riducendo la spesa energetica complessiva e aumentando l’appetito. Se ci si continua a circondare di alimenti ad alta densità calorica, ricchi di grassi e zuccheri e poveri di acqua e fibre, mantenere il bilancio calorico in pareggio può risultare assai complicato, specialmente se la voce “uscite” non comprende una buona dose di attività ed esercizio fisico. Da combattere, oltre alle diete lampo, è anche la tendenza a considerare l’intera categoria dei carboidrati come una minaccia per la salute: tra gli zuccheri naturali contenuti negli alimenti vegetali integrali (frutta, verdura, legumi e cereali) e gli zuccheri raffinati e/o aggiunti tipici dei prodotti processati e industriali la differenza è infatti notevole. Mentre i primi promuovono la salute cardiovascolare e la sensibilità insulinica, favorendo la perdita di peso, i secondi hanno un effetto metabolico sfavorevole, perché aumentano il senso di fame, l’insulino-resistenza e l’infiammazione, promuovendo sovrappeso e obesità. Le diete “low-carb”, basate su cibi ricchi di grassi e proteine (spesso di origine animale), contengono quantità significative di AGE, che aumentando l’infiammazione e lo stress ossidativo a livello ovarico possono esercitare effetti negati su chi soffre di PCOS. Inoltre, le diete ad alto contenuto di grassi aumentano la permeabilità intestinale all’LPS, promuovendo l’infiammazione e l’insulino-resistenza, soprattutto se i grassi sono saturi e la dieta è povera di fibre. L’alimentazione quotidiana dovrebbe basarsi su alimenti integrali, ricchi di fibre, prevalentemente di origine vegetale e non eccessivamente ricchi di grassi, che grazie alla bassa densità calorica permettano alla paziente di consumare pasti dal volume abbondante e di adottare e mantenere una dieta leggermente ipocalorica senza patire il senso di fame. In aggiunta, accorgimenti alimentari specifici e un’integrazione mirata possono fornire un prezioso supporto all’attività della ghiandola tiroidea e alle funzioni riproduttive, contribuendo al riequilibrio ormonale e al miglioramento dei parametri metabolici. Mentre diversi micronutrienti (come il selenio, la vitamina D, lo zinco e le vitamine del gruppo B) risultano benefici sia per la tiroidite di Hashimoto che per la PCOS, alcuni cibi (in particolare quelli base di soia) vanno consumati con moderazione, perché sebbene abbiano effetti positivi sull’insulino-resistenza e sull’iperandrogenismo potrebbero

rallentare in modo significativo l’attività tiroidea. Il mio-inositolo, una sostanza di origine vegetale disponibile anche sotto forma di integratore, è una risorsa utile sia per le donne affette da tiroidite di Hashimoto che per quelle affette da PCOS, perché migliora la funzionalità tiroidea e riduce l’infiammazione e i titoli anticorpali nelle prime e aumenta la sensibilità insulinica e le chance di gravidanza nelle seconde. Al momento, gli effetti del mio-inositolo sulle pazienti affette contemporaneamente da entrambe le patologie non risultano essere stati studiati. Alla luce della prevalenza congiunta relativamente elevata, un approfondimento in tal senso potrebbe risultare vantaggioso, in quanto permetterebbe di stabilire con maggiore certezza il dosaggio e la formulazione più appropriati per le donne che si ritrovano a fronteggiare entrambe le condizioni.

Ricevendo in aggiunta all’eventuale terapia farmacologica le informazioni e il supporto necessari per cambiare in meglio il proprio stile di vita, le pazienti con tiroidite di Hashimoto e PCOS hanno la possibilità di trasformare le due diagnosi, spesso sconfortanti, in una preziosa opportunità di cambiamento. Un’alimentazione equilibrata, uno stile di vita attivo e un’integrazione mirata, infatti, oltre a migliorare la gestione delle due patologie, possono permettere alle pazienti di raggiungere un maggior benessere psicofisico generale, riducendo allo stesso tempo il rischio di sviluppare altre patologie croniche nel corso degli anni.

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