L’INFIAMMAZIONE ED IL RUOLO DEL MICROBIOTA INTESTINALE

In uno stato di salute normale, l'intestino funziona da barriera tra il corpo e le influenze esterne, permettendo che i nutrienti siano assorbiti dall‟organismo e mantenendo gli agenti patogeni e le sostanze dannose fuori dal flusso sanguigno. Per facilitare questo equilibrio, si verifica una complessa comunicazione tra l'intestino, il cervello e il sistema immunitario, gran parte della quale è legata all'omeostasi dell‟energia e comprende segnali relativi ai

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livelli di glucosio nel sangue, al gusto, alla peristalsi intestinale ed agli ormoni secreti per avviare o terminare i pasti, estendendosi anche ad altri organi. La comunicazione tra il cervello e l'intestino però non è solo cruciale per l'omeostasi energetica, ma anche per il benessere generale, ed eventuali interruzioni del sistema, come nel caso di uno stress cronico, possono attivare una sovra-attivazione del sistema immunitario, portando ad effetti sulla funzione di barriera intestinale, sui batteri nell'intestino e, attraverso questi effetti periferici, anche sull'umore.

Un ruolo chiave nella comunicazione tra l'intestino e il cervello è svolto dal nervo vagale, che è stato scoperto essere coinvolto nello sviluppo dei tumori. Infatti nei modelli di topo con cancro gastrico, indotto da mutazioni genetiche, la vagotomia ha significativamente ridotto l'incidenza e la progressione del tumore, però se il nervo vago svolga un ruolo importante nello sviluppo del cancro al colon in presenza o in assenza di carne rossa, attualmente è sconosciuto. E‟ però probabile che il nervo vago svolga un ruolo rilevante nell'infiammazione patologica cronica dell'intestino, che a sua volta aumenta il rischio per il CCR. Infatti, se da un lato un basso livello d‟infiammazione, in cui esiste un equilibrio tra fattori pro e anti infiammatori, è importante per la salute dell'intestino, poiché consente di attivare il sistema immunitario quando gli agenti patogeni sono presenti, dall‟altro l'infiammazione patologica cronica, è caratterizzata da un'elevata attivazione di citochine pro-infiammatorie, ad azione pro-ossidante, capaci di danneggiare il tessuto e il DNA. Oltre a questo l‟infiammazione cronica provoca anche l‟attivazione dell‟NF-Kb e dei membri della famiglia di citochine del TNF, i cui dimeri possono aumentare la trascrizione dei geni che promuovono la crescita dei tumori.31

Uno stato d‟infiammazione cronica può quindi contribuire sostanzialmente allo sviluppo del cancro, e infatti dal concetto iniziale che il rilascio dei radicali liberi durante l'infiammazione può indurre l'accumulo di mutazioni genetiche, che conducono così all'insorgenza di cellule displasiche, si sta ora chiarendo che le grandi quantità di citochine e fattori di crescita liberati durante l'infiammazione, da parte del sistema immunitario e non delle cellule immunitarie, possono influenzare il processo di carcinogenesi. In particolare sono la IL-6 e IL-23, le citochine che svolgono ruoli chiave nell'induzione e nel mantenimento dell'infiammazione intestinale, tanto più che recentemente si sono mostrate capaci di influenzare lo sviluppo e la crescita del tumore del colon. Inoltre, l'attivazione del fattore nucleare kappa B (NF-kB), un fattore di trascrizione attivato da diverse citochine rilasciate durante l'infiammazione e responsabile di molti dei loro effetti pro-infiammatori,

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è stato dimostrato capace di promuovere la crescita dei tumori del colon nei modelli sperimentali.34,45.

L'infiammazione cronica può essere correlata, in molti casi, a diete squilibrate, in cui l'assunzione di acidi grassi polinsaturi omega-6 è molto più elevata rispetto all'assunzione di acidi grassi polinsaturi omega-3. Entrambi i tipi di acidi grassi, infatti, competono per gli stessi enzimi, quindi è il loro rapporto nella dieta ad essere implicato nella determinazione se esiste uno stato pro-infiammatorio (alto n-6, basso n-3) o uno stato antinfiammatorio (basso n-6, alto n-3). Un alto livello di acidi grassi omega-3 è stato associato tra l‟altro ad una minore proliferazione cellulare, ad un‟apoptosi aumentata e a un‟eventuale angiogenesi tumorale limitata. Tuttavia, va notato che un legame tra l'assunzione di acidi grassi n-3 e il rischio ridotto di cancro, è molto più chiaro da studi sperimentali a breve termine in vitro e in vivo piuttosto che da dati epidemiologici.

Un ruolo importante è svolto proprio dai batteri presenti nell'intestino, che costituiscono un importante mediatore per la relazione tra cibo e salute, potendo svolgere un ruolo sia nella promozione che nella protezione contro lo sviluppo del tumore del colon, in risposta al consumo di carne rossa. E‟ stato dimostrato che la fermentazione anormale dell'intestino è legata sia all'obesità alimentare sia al cancro, ma ci sono nuove evidenze che modelli unici di microbiota intestinali e dei loro prodotti di fermentazione possono creare un ambiente tossico oppure sano.

A sostegno del legame tra microbiota intestinale e cancro ci sono le analisi fecali dei pazienti con tumore del colon-retto, le quali hanno mostrato mutamenti nella composizione dei batteri intestinali, con meno batteri che producono l'acido grasso a catena corta, e più batteri potenzialmente dannosi come il Fusobacterium Nucleatum, Streptococcus Bovis, Rhodopseudomonas faecalis, Bacteroides vulgatus e l‟Enterococcus faecalis, un produttore di superossido che può danneggiare il DNA epiteliale. Tali batteri patogeni si trovano frequentemente nei processi infiammatori (Morbo di Crohn, colite ulcerosa, nelle placche dentali e nella parodontite) e a causa della loro capacità d‟induzione alla produzione di radicali dell‟ossigeno (ROS) e dell‟azoto (RNS), possono contribuire a creare mutazioni all'interno delle cellule infette. Questo porta così tali batteri ad essere agenti mutageni, oltre che capaci di compromettere la funzione di barriera intestinale ed influenzare negativamente il metabolismo dell'ospite. Tra l‟altro una recente meta-analisi lega l'infezione da Helicobacter pylori ad un modesto aumento del rischio di cancro del colon,

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anche se i meccanismi molecolari responsabili sono sconosciuti; è però interessante notare che l'obesità può essere un fattore di rischio per l'infezione da H. Pylori e che questo possa fornire un collegamento per la maggiore incidenza di alcuni tumori nella popolazione obesa.

In situazioni di stress, la diversità delle specie batteriche può diminuire e l‟abbondanza di batteri patogeni che producono composti citotossici e mutageni, come il solfuro di idrogeno e gli acidi biliari secondari aumenta, senza dimenticare che un aumento di solfuri di idrogeno e di batteri produttori di acido biliare secondario è anche associato ad un'elevata assunzione di grassi alimentari. Oltretutto la carne rossa, a seconda del taglio e dell'origine, può contenere più grassi delle carni bianche ed è proprio il contenuto di grassi nella carne rossa ad essere giudicato come un possibile fattore di rischio per il cancro del colon-retto attraverso uno spostamento della composizione del microbiota intestinale, in quanto i batteri che producono il solfato crescono in risposta ad una dieta ad alta percentuale di grassi, producendo il solfuro di idrogeno, considerato dannoso per l'epitelio intestinale in generale e in particolare può danneggiare il DNA attraverso la produzione di radicali liberi.

Inoltre, l'elevata assunzione di grassi alimentari può aumentare l'abbondanza di acidi biliari primari nel colon e la loro trasformazione in acidi biliari secondari citotossici, mutageni e anti-apoptotici, dopodichè il danno epiteliale che ne consegue può provocare un'attivazione eccessiva di fattori di trascrizione associati all'infiammazione come l‟NF-kB, che possono promuovere la proliferazione delle cellule tumorali. In ogni caso il ruolo esatto del microbiota intestinale nel legame tra carne e salute non è chiaro, ma la ricerca condotta finora dimostra che esistono diversi percorsi attraverso i quali il microbiota intestinale potrebbe svolgere un ruolo importante.27,31,32

Il microbiota intestinale costituisce infatti un ecosistema complesso formato da un numero elevatissimo di specie batteriche, sia aerobiche sia anaerobiche, avente una profonda influenza sulle funzioni dell‟organismo umano, in quanto svolge un‟intensa attività metabolica (sintesi di vitamine, reazioni di glicosilazione, metabolismo dei composti steroidei). Inoltre ha un ruolo nello sviluppo, stimolazione e modulazione del sistema immunitario, e nella difesa contro diversi patogeni. Il tipo di alimentazione può però indurre delle variazioni nelle specie batteriche che lo compongono, tanto che una dieta ricca di grassi e carni favorisce la presenza di specie batteriche diverse da quelle presenti in

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soggetti con un‟alimentazione prevalentemente vegetariana. Il microbiota intestinale sembra quindi avere un importante ruolo nello sviluppo del tumore del colon-retto, in termini di aumento del rischio tramite la produzione di metaboliti tossici che possono portare all‟insorgenza di mutazioni.46

Figura 14. Meccanismi infiammatori proposti che legano la dieta, lo stile di vita e l‟uso di farmaci, ad

un‟infiammazione intestinale cronica e di conseguenza al tumore del colon-retto.

La Figura 14 mostra i meccanismi infiammatori che legano la dieta, stile di vita e uso di farmaci al cancro del colon-retto. Le linee rosse evidenziano i componenti dietetici (es. Vitamina D ed acidi grassi ω-3), fattori legati allo stile di vita (ad es. attività fisica) e farmaci (ad es. Aspirina, Inibitori della cicloossigenasi-2 [COX-2], ed Antiinfiammatori non steroidei [NSAIDs]), che potrebbero avere effetti anticancro, attraverso meccanismi anti-infiammatori che sono in gran parte mediati dall'inibizione dell'enzima COX-2. Le linee nere indicano invece i fattori dello stile di vita, come l'obesità, che potrebbero promuovere il cancro. La COX-2 potrebbe anche essere sovra-regolata da stimoli

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infiammatori o oncogenici mediante citochine infiammatorie, come l'interleuchina-6 (IL-6) o altri che inducono il fattore nucleare-B (NF-kB). La COX-2 poi, una volta attivata, converte l'acido arachidonico della membrana in prostaglandine, tra cui la PGH2, PGD2, PGF2, PGI2 (o prostaciclina), in trombossano A2 ed in PGE2, che a sua volta stimola la EP2, la quale regola l'attività trascrizionale della β-catenina e attiva i prodotti oncogeni del fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K) e la chinasi AKT. La PGE2 stimola poi anche la EP4, che innesca la fosforilazione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), attivando la PI3K, l'AKT e la cascata della proteina-chinasi oncogenica.

La stimolazione della PGE2 sulla PI3K, attiva anche l'attività trascrizionale del recettore PPAR, peroxisome-proliferator–activated-receptor. Questi segnali indotti dalla PGE2 inducono l'espressione di un certo numero di geni, incluso il fattore di crescita angiogenico endoteliale vascolare (VEGF), il fattore anti-apoptotico Bcl-2 ed il Fattore Ciclina D1, determinando una diminuzione dell‟immunità e dell‟apoptosi, e di contro un aumento della proliferazione, invasione e migrazione cellulare, oltre che dell‟angiogenesi. I bersagli a valle della PGE2, evidenziati dalle frecce verdi, agiscono in anelli di feedback positivi per indurre una maggiore espressione della COX-2.9