LE SINAPSI PEPTIDERGICHE:

si tratta di sinapsi tipiche di fibre di tipo III che si portano nel midollo spinale, incrociano e formano il fascio anterolaterale ascendente del midollo spinale che si porta ai nuclei talamici per poi arrivare alla corteccia: TALI NEURONI VEICOLANO STIMOLI DI NATURA DOLORIFICA O TERMICA. Ricordiamo che per queste vie della sensibilità:

 il primo neurone della via anterolatere si colloca nel ganglio spinale.

 il secondo neurone è invece nella sostanza di rolando, lamina II di rexed nel midollo spinale.

 il terzo è situato direttamente nel talamo e veicola lo stimolo alla corteccia.

OGGETTO DELLA SINAPSI PEPTIDERGICA È LA SINAPSI TRA IL PRIMO E SECONDO NEURONE DI QUESTA VIA NOCICETTIVA; tale sinapsi presenta:

 natura GLUTAMMATERGICA,

 modulazione da parte della SOSTANZA P.

MODULAZIONE DEL DOLORE RAPIDO e DEL DOLORE CRONICO:

Responsabili di questi due tipi di dolore sono sempre sinapsi spinali A LIVELLO DELLE QUALI SI TROVANO NEURONI DI NATURA ENCEFALINERGICA o PEPTIDERGICA: si tratta di neuroni che producono OPPIOIDI ENDOGENI A FUNZIONE INIBITORIA.

Distinguiamo DIVERSI RECETTORI SUL NEURONE POSTINAPTICO della sinapsi spinale tra il primo e il secondo neurone SENSIBILI ALLE ENCEFALINE:

 µ che reagisce con la morfina.

 κ.  δ.  γ.  ε.

TALI RECETTORI SONO STIMOLATI SIA DA OPPIACEI ENOGENI in situazioni fisiologiche SIA DA OPPIACEI ESOGENI inoculati dall'esterno come la morfina.

La funzione di questo tipo di recettori è quella di generare una IPERPOLARIZZAZIONE a livello del neurone postinaptico grazie a due fenomeni distinti:

• BLOCCO DELL'INGRESSO DI CALCIO.

• INCREMENTO DELLA USCITA DI POTASSIO.

GENESI DEL DOLORE RAPIDO:

il dolore rapido nasce semplicemente dal sistema di trasmissione GLUTAMMATERGICO E SOSTANZA P ERGICO tipico delle sinapsi spinali.

GENESI DEL DOLORE CRONICO:

le afferenze dolorifiche che veicolano il dolore possono essere STIMOLATE DA PROSTAGLANDINE, questo avviene tipicamente in caso di DOLORE INFIAMMATORIO, un tipico DOLORE DI TIPO CRONICO. Tale fenomeno si instaura nel caso in cui la stimolazione sia continuativa e consistente, in tal caso OLTRE AL DOLORE MEDIATO DA GLUTAMMATO E SOSTANZA P legato al neurone presinaptico, si assiste alla ATTIVAZIONE DEL NEURONE POSTINAPTICO CHE INNESCA UN FENOMENO DI QUESTO TIPO:

 SI PRODUCONO COX1 E 2.

 SI PRODUCONO PROSTAGLANDINE.

 TALI MOLECOLE VENGONO ESCRETE A LIVELLO DELLA SINAPSI.

DOVE STIMOLANO UN INCREMENTO DELLA PRODUZIONE DI GLUTAMMATO E

SOSTANZA P6.

IL CONTROLLO DEL DOLORE DA PARTE DEI SISTEMI CENTRALI

come noto i sistemi centrali sono in grado di interagire con i meccanismi di percezione del dolore, tale capacità è strettamente legata alla attività del NUCLEO CENTROMEDIANO del talamo:

• risulta fondamentale per il controllo del dolore o meglio per GLI ASPETTI EMOZIONALI

E PSICOLOGICAMENTE DEBILITANTI PER IL DOLORE.

• Tale centro SI PROIETTA AL LOBO FRONTALE E AL LOBO DELL'INSULA DOVE

DIMINUISCE FORTEMENTE LA PERCEZIONE EMOTIVA DEL DOLORE. IL SISTEMA DREAM o downstream regulatory element antagonist modulator:

A SEGUITO DELLA ATTIVAZIONE DI TALE SISTEMA SI ASSISTE AD UN NETTO INCREMENTO DELLA SCARICA DEL NEURONE POSTINAPTICO, nel momento in cui tale sistema venga ESCLUSO tramite diversi metodi, LA PERCEZIONE DEL DOLORE SUBIRÀ UN

NETTO DECREMENTO7.

6 Si tratta del fenomeno sul quale si basa l'azione dei FANS: tali farmaci bloccano la produzione di prostaglandine e impediscono l'instaurarsi di questo fenomeno riverberante.

7 Questo è dimostrato in particolare rispetto a topo nockout dove la assenza del gene produttore di tale fattore genera un netto calo della percezione del dolore sia infiammatorio sia non infiammatorio.

TYR DOPA Ca++ <cAM P K+ inibizione D2 κ μ δ SINAPSI PEPTIDERGICA

Anche in questo caso sono presenti diversi recettori e molto spesso la secrezione del peptide è associata alla secrezione di un altro neurotrasmettitore.

LA CAFFEINA:

anche la caffeina ha un notevole effetto di tipo neuromodulatorio, il suo effetto è fondamentalmente quello di:

 antagonizzare i sistemi alla adenosina, inibenti.

 stimolare i sistemi dopaminergici a livello postinaptico.

LA CAFFEINA:

la caffeina, e le sue due forme analoghe tofillina e teobromina, è un composto chimico noto da moltissimi anni così come è noto il suo effetto stimolante. Le maggiori fonti alimentari di caffeina sono sicuramente il caffè, il the e la cioccolata.

FARMACOLOGIA DELLA CAFFEINA:

la caffeina viene normalmente assorbita nella sua totalità (99% circa) dal tratto gastrointestinale al sangue e raggiunge il massimo picco plasmatico in circa 30-60 minuti. La caffeina presenta,

come noto, natura LIPOSOLUBILE e oltrepassa senza alcun problema tutte le membrane cellulari sia a livello intestinale che a livello encefalico: attraversando la membrana dei neuroni, in ogni caso, li danneggia e può eventualmente provocarne la morte. Lo smaltimento di tale composto avviene normalmente:

 per la stragrande maggioranza a livello epatico.

 solo in piccola parte (5%) la caffeina raggiunge le urine nella sua forma normale, non alterata.

L'emivita del composto in questione è di circa 3-5 ore anche se varia in relazione a numerosi fattori, per esempio:

 nei fumatori l'emivita di questa sostanza risulta dimezzata.

 nelle donne che prendono contraccettivi orali l'emivita della caffeina addirittura raddoppia. Una dose normalmente sufficiente a scatenare una risposta non eccessiva è di 25-50 milligrammi. AZIONE MOLECOLARE DELLA CAFFEINA:

La caffeina assunta a dosi non eccessive ha come principale effetto quello di competere con i recettori per la ADENOSINA; si tratta in particolare di due recettori posti a livello neuronale:

 A1 posto fondamentalmente su tutti i neuroni del sistema nervoso ma soprattutto in regioni quali:

 ippocampo.

 corteccia cerebrale.

 corteccia cerebellare.

 nuclei talamici.

questo recettore risulta molto spesso posto in associazione con RECETTORI D1 DELLA DOPAMINA. Se associato alla adenosina, questo recettore INIBISCE la neurotrasmissione: il legame con la caffeina blocca questa azione inibitoria e stimola la sinapsi dopaminergica.

 A2A si trova unicamente nelle regioni altamente dopaminergiche del nostro encefalo quali:

 striato.

 nucleo accumbens.

 tubercolo olfattivo.

e poche altre regioni sempre in associazione al recettore D2 dopaminergico. Anche in questo caso la attivazione tramite adenosina inibisce la attività della sinapsi dopaminergica: il legame con la caffeina blocca questo fenomeno inibitorio e stimola la sinapsi dopaminergica. La stimolazione in particolare di questo tipo di sinapsi è associata ad un diminuito rischio di parkinson.

Oltre ad agire come competitore dei recettori della adenosina la caffeina presenta un effetto notevole come INIBITORE NON SELETTIVO DELLA FOSFODIESTERASI: inibendo i meccanismi di degradazione

dell'AMP ciclico, potenzia tutte le vie che di fatto sono interessate da questo composto. In particolare ricordiamo:

• stimola la attivazione della protein chinasi A attivando specifici enzimi coinvolti nella sintesi di glucidi.

• Incrementa la secrezione gastrica acida stimolando le cellule parietali gastriche.

• In linea generale potenzia la azione di noradrenalina e adrenalina e ne prolunga l'effetto.

In virtù della sua attività di incremento della attività del sistema NORADRENERGICO E ADRENERGICO può essere utilizzata come broncodilatatore e vasocostrittore: come farmaco si è dimostrato molto utile nel trattamento di problemi respiratori nei bambini, non è tuttavia abbastanza rapido per essere utilizzato come farmaco durante lo shock anafilattico.

TOLLERANZA E ASTINENZA:

la tolleranza alla caffeina di fatto si estrinseca come un incremento della concentrazione di recettori per la adenosina nelle strutture neuronali soprattutto associate, ma non solo, alla dopamina. Chiaramente al fenomeno di tolleranza consegue:

• un decremento dell'effetto della caffeina.

• Un incremento dell'effetto generico della adenosina.

La tolleranza completa, che normalmente non si verifica per consumatori di caffeina a dosi normali, si instaura in tempi piuttosto brevi se le dosi di caffeina sono sufficientemente elevate. I fenomeni di astinenza sono associati all'incremento della attività della

adenosina:

• la dilatazione dei vasi sanguiferi intracranici spesso genera emicrania ed eventualmente nausea.

• Affaticamento e stanchezza.

• Se viene bloccata la assunzione di caffeina possono essere inibiti neuroni serotoninergici le cui deficienze come noto sono associate a:

◦ ansia. ◦ Irritabilità.

◦ Incapacità di concentrazione.

Nei casi maggiormente gravi può portare a blande depressioni.

Generalmente i sintomi legati alla astinenza da caffeina cominciano in 12-24 ore e raggiungono il massimo picco in circa 48 ore; normalmente la crisi passa dopo 5 giorni, il tempo necessario ad eliminare i recettori in eccesso della adenosina.

ABUSO DI CAFFEINA:

possiamo dire che fondamentalmente l'abuso di caffeina provoca problemi molto seri e differenti, in generale si riconoscono quattro diversi quadri sintomatologici per quanto concerne l'abuso di caffeina:

• INTOSSICAZIONE DA CAFFEINA: si verifica per dosi di caffeina estremamente elevate, superiori ai 300mg in dipendenza ovviamente al peso corporeo e alla tolleranza indotta da tale sostanza; tale stato si manifesta normalmente con:

◦ iperattività con nervosismo, ipereccitazione, insonnia e irritabilità. ◦ Problemi di natura gastrointesinale.

◦ Ipercontrazione muscolare.

◦ Mancato controllo del flusso linguistico.

◦ Disordini del battito cardiaco che incrementa generalmente.

In casi estremamente gravi si possono anche avere problemi legati per esempio ad allucinazioni e simili.

A dosi estremamente elevate, indotte eventualmente da pillole a base di caffeina, può portare alla morte per FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE.

• ANSIA INDOTTA DA CAFFEINA che può divenire anche molto grave portando ad ansia generalizzata, attacchi di panico, fobie ed eventualmente schizofrenia.

• DISORDINI DEL SONNO INDOTTI DALLA CAFFEINA sono legati ad un tale apporto di caffeina da impedire i normali cicli sonno veglia. Naturalmente ha una forte influenza sulla attenzione e i cicli sonno veglia in generale.

• DISORDINI LEGATI ALLA CAFFEINA NON MEGLIO SPECIFICATI. ALTRI EFFETTI DELLA CAFFEINA:

la caffeina presenta numerosi altri effetti specifici per alcuni soggetti o meno.

• EFFETTO SULLA MEMORIA E L'APPRENDIMENTO: sono stati eseguiti studi molto contrastanti relativamente alla attività di questo tipo di sostanza, si pensa oggi che la caffeina possa: ◦ incrementa le performance relative a quanto viene eseguito nello specifico e su quanto ci si

concentra nello specifico.

◦ Decrementa la attività complessiva di apprendimento e memorizzazione.

• EFFETTO SUL CUORE: presenta un effetto stimolatorio rispetto alla attività noradrenergica di conseguenza tende ad incrementare il battito cardiaco. L'effetto complessivo sul cuore non è completamente chiaro, sembra che in soggetti non ipertesi presenti un effetto cardioprotettivo.

• EFFETTO SU DONNE IN GRAVIDANZA: l'assunzione di più di 200mg di caffeina al giorno è associato ad un netto incremento, fino a due volte, del rischio di aborto spontaneo.

L'effetto della caffeina si presenta inoltre differente in individui differenti, possiamo identificare degli individui che, presentando delle peculiari isoforme della citocromo p450, sono particolarmente lenti nello smaltimento della caffeina e sono quindi ad essa particolarmente sensibili.