R ITMI CIRCADIANI

I maggiori ritmi circadiani e semicircadiani sembrano essere relativamente mantenuti nei pazienti NC (Billiard et al., 1986), con alcune alterazioni a carico della temperatura corporea, della secrezione ormonale, dell’attività motoria e dei cicli ultradiani del sonno REM e NREM.

Temperatura corporea. Nei pazienti NC è stata osservata una diminuzione dell’ampiezza del ritmo circadiano della temperatura corporea basale (Mosko et al.,1983), che risulta più alta nelle ore notturne rispetto ai soggetti normali e mostra un avanzamento di fase (apparentemente non dipendente dalla maggior destrutturazione del sonno nella seconda parte della notte), raggiungendo il nadir, sia nei pazienti con SOREM che in quelli senza SOREM, solo 1 h circa dopo l’addormentamento, invece che dopo 4-5 h, come è risultato nei soggetti di controllo, in accordo con la correlazione osservata nei soggetti normali tra la latenza di comparsa del sonno REM e l’andamento della temperatura dal momento dell’addormentamento. Mayer et al. (1997) trovano risultati simili, solamente che nei loro soggetti l’avanzamento di fase non corrisponde a un nadir precoce della curva della temperatura basale, ma ad un declino più rapido prima dell’addormentamento nei pazienti NC con SOREM rispetto ai controlli e al gruppo di pazienti senza SOREM (un dato che li porta ad ipotizzare che tale declino sia un indice del successivo SOREM, e che vi sia un deficit specifico nell’innesco del sonno REM legato della temperatura corporea). Un’altra anomalia è stata riscontrata nelle ore diurne per quanto riguarda la temperatura cutanea distale (le cui variazioni sono opposte rispetto a quella basale), che nei pazienti NC rimane significativamente più alta dei soggetti normali nel corso della giornata (non diminuendo molto nemmeno dopo i nap) ed è associata ad un aumento della propensione al sonno misurata come Sleep Latency al MSLT, suggerendo un coinvolgimento ipotalamico con conseguenze parallele, se non addirittura a feedback, per la regolazione del sonno e della temperatura (Fronczek et al., 2006).

Secrezione ormonale. È stata riscontrata nei pazienti NC un’alterazione del pattern circadiano della secrezione di leptina (Kok et al., 2002) e di due dei principali ormoni dipendenti dal ciclo veglia-sonno, il GH e la prolattina, ma non del ritmo di 24 h della secrezione del cortisolo (Besset et al., 1979; Clark et al., 1979; Higuchi et al., 1979). L’aritmicità riscontrata nelle modalità di secrezione di questi ormoni nei pazienti NC viene ricondotta all’importante azione dell’ipocretina

nella regolazione del metabolismo (Kok et al., 2002) e della stimolazione/inibizione dell’attività ipofisaria (Overeem et al., 2003a).

Attività motoria. Uno studio attigrafico della durata di 120 ore (Middelkoop et al., 1995) ha mostrato che anche l’ampiezza del ritmo circadiano di attività motoria/immobilità è alterato nei pazienti NC, a causa dell’EDS e dei frequenti risvegli notturni, con un pattern motorio durante la notte significativamente più elevato e frammentato rispetto alla norma ed episodi di sostenuta immobilità durante il giorno. Questi risultati sono in accordo con lo studio di Mayer et al., (1997), che ipotizzano una relazione tra il pattern ultradiano del ciclo veglia/sonno tipico dei pazienti NC e la curva della temperatura basale, a sua volta correlata a quella dell’attività motoria.

Sonno REM e NREM. Sembra che nei pazienti NC vi sia una forte influenza del ritmo ultradiano NREM/REM, il cui ciclo dura significativamente più a lungo, circa 120 minuti (vs 90 minuti nei soggetti normali). Mentre la periodicità con cui si presentano gli episodi di sonno REM appare nella norma (120 minuti), con la possibilità di SOREM che presenta picchi negli orari 8-10 e 16-18 ma soprattutto 12-14 (Billiard et al., 1986), quella di sonno NREM è quasi il doppio del normale (240 minuti) (Nobili et al., 1996).

Ritmo sonno/veglia. Come si è già detto, il ritmo sonno/veglia dei pazienti NC risulta polifasico, con episodi irresistibili di sonno durante il giorno e numerosi risvegli che frammentano il sonno notturno. Una delle prime ipotesi formulate per spiegare questi sintomi è quella di Broughton et al. (1986), che, partendo da una prospettiva neurofisiologica, considerano la narcolessia con cataplessia come un’alterazione dei meccanismi di controllo degli stati di vigilanza (“a state boundary control disease”), in cui i limiti tra gli stati di sonno e di veglia sono molto labili e tendono a dissolversi. Ferrillo et al. (2007), invece, ipotizzano che alla base della maggior probabilità di SOREM, della maggior durata dei cicli NREM/REM e della minor progressione nella durata dei periodi REM nel corso della notte vi possa essere un disequilibrio tra la regolazione omeostatica e quella circadiana. Un’altra recente teoria alternativa postula un’insufficienza nell’intensità di sonno NREM per spiegare la mancanza di un sonno consolidato tipica della narcolessia (Khatami et al., 2007). In uno studio successivo, lo stesso gruppo di ricerca utilizza la tecnica della deprivazione di sonno per testare l’effetto del conseguente e atteso aumento di attività NREM sull’architettura del sonno nei pazienti NC (Khatami et al., 2008): nella notte di recupero, come previsto, l’aumento di intensità di sonno NREM ha come effetti (a) un aumento di SWA nel primo ciclo, che normalizza le differenze di baseline tra NC e controlli, e (b) una riduzione del numero di risvegli nel primo e secondo ciclo NREM, posponendo di fatto la frammentazione del sonno tipica della narcolessia. Questi dati sembrerebbero supportare l’ipotesi iniziale, secondo cui la pressione di sonno NREM è insufficiente nei pazienti NC, ma non sono in grado di spiegare un terzo risultato che emerge dal medesimo studio: la deprivazione di sonno non impedisce il SOREM, che anzi risulta significativamente più lungo in tutti i pazienti. Secondo gli autori, la persistenza del SOREM nonostante un aumento dell’intensità di sonno NREM suggerirebbe un’interazione anormale tra i processi regolatori del sonno REM e NREM.

In definitiva, queste diverse ipotesi si possono considerare più complementari che alternative l’una rispetto all’altra e non vi è dubbio che occorrano ulteriori indagini sperimentali per chiarire gli aspetti cronobiologici legati al ritmo sonno/veglia nella narcolessia.