Reazioni Cutanee Mammarie

3.4.2.1 (a) Aspetti Generali

Le reazioni cutanee mammarie rappresentano la tossicità più frequentemente osservata in corso di trattamento ed al successivo follow-up (47). La dermatite da radiazioni, determinata dal danno radioindotto a livello del tessuto dermo-epidermico, può comparire entro 1-4 settimane dall’inizio del trattamento o manifestarsi più tardivamente generalmente entro 90 giorni dopo la fine dello stesso. Raramente, se di grado severo, può determinare l’interruzione del trattamento ed influire sulla qualità di vita della paziente. Il quadro si risolve generalmente entro 1 mese dal termine della radioterapia(47). Gli effetti tardivi possono comparire ad almeno 3 mesi dal termine del trattamento

e sono generalmente caratterizzati da riduzione del volume mammario con fibrosi ed eventuale comparsa di teleangectasie. Tali alterazioni possono peggiorare nel tempo e produrre modifiche

della simmetria e dell’aspetto della mammella; se di grado marcato possono condizionare

negativamente il risultato cosmetico e determinare in detrimento della qualità di vita delle pazienti (32).

3.4.2.1 (b) Fisiopatologia del Danno Cutaneo

La dermatite da radiazioni è il risultato di un danno tessutale determinato dall’infiammazione,

necrosi cellulare e alterazione delle cellule endoteliali. Il danno radioindotto determina una alterazione della normale differenziazione e proliferazione delle cellule basali epidermiche con conseguente perdita della integrità della barriera cutanea. A livello dermico il danno sulle ghiandole

sebacee determina secchezza. Il danno sul microcircolo e la liberazione di citochine infiammatorie e tumor necrosis factor contribuiscono all’attivazione di un processo infiammatorio locale accompagnato da edema (47).

Nello sviluppo della tossicità tardiva si verificano fenomeni di atrofia e fibrosi dovuti ad una risposta fisiologica dei fibroblasti dermici alla radioterapia mediati dal transforming growth factor (TGF)-beta. In particolare l’atrofia è dovuta ad un loro depauperamento ed al riassorbimento delle fibre di collagene; i rimanenti fibroblasti atipici sono stimolati a proliferare da fattori di crescita, da cui deriva la deposizione di tessuto fibroso denso. La fibrosi radio-indotta è caratterizzata dalla comparsa di indurimento, edema ed aumento di spessore del derma (48). I cambiamenti di pigmentazione possono anche verificarsi come effetti tardivi e possono essere estremamente variabili. La teleangectasia può svilupparsi a partire dai sei mesi dalla fine del trattamento; le aree teleangectasiche sono zone in cui i vasi sanguigni diventano multipli, sottili, dilatati e visibili in cute. In queste aree i vasi di piccolo calibro perdono le cellule endoteliali, si accorciano e diventano visibili attraverso lo strato dermico atrofico (49).

3.4.2.1 (c) Fattori di Rischio per le Reazioni Cutanee

Come è noto, i fattori di rischio predisponenti all’insorgenza degli effetti cutanei e mammari acuti

possono essere legati alla paziente, quali la dimensione del seno, un elevato BMI, l’età avanzata, co-morbidità e stili di vita, e legati ai trattamenti (32,47,50). Relativamente al trattamento radiante, sebbene tecnica (51), dosi (52), volumi (53-55) e frazionamenti impiegati (56-58) possano influire

sull’insorgenza della tossicità acuta, tuttavia l’impatto è assolutamente accettabile dal punto di vista

degli effetti collaterali sia acuti che tardivi (32). E’ da rilevare che nelle pazienti sottoposte a radioterapia ipofrazionata o irradiazione parziale è stata generalmente riportata una minore incidenza di tossicità acuta rispetto a quella osservata con frazionamenti standard (32,50-55).

L’incidenza di tossicità acuta risulta anzitutto correlata con i parametri dosimetrici relativi alla

distribuzione di dose e al volume irradiato, ma anche al trattamento farmacologico effettuato (32,47).

In particolare la precedente terapia con antracicline e taxani risulta associata con lo sviluppo di tossicità acuta e tardiva (32) e pertanto ne è sconsigliata la somministrazione concomitante con il trattamento radiante. Al contrario la somministrazione concomitante della terapia ormonale e del chemioterapia secondo protocollo CMF non sembrerebbe associata allo sviluppo di tossicità (32).

La reazione acuta più frequentemente osservata è la comparsa di eritema cutaneo, a volte associato a prurito (47). L’eritema può essere accompagnato da edema del tessuto mammario, generalmente più evidente se la mammella è voluminosa, ed eventualmente da dolore (47). Queste complicanze minori sono in genere transitorie e usualmente si risolvono entro 2-4 settimane dal termine del trattamento (32). La disepitelizzazione, secca o umida, a livello del solco sottomammario, della regione ascellare e talora anche della regione sterno-claveare nelle pazienti sottoposte a terapia sui drenaggi linfonodali, può comparire nella fase finale del trattamento e comunque dopo una dose superiore a 30 Gy (32,47).

Dal punto di vista clinico nei 6-9 mesi successivi alla fine del trattamento radiante la mammella può rimanere sensibile alla palpazione e la cute apparire iperpigmentata. Talvolta le pazienti riferiscono dolore spontaneo (51). Nella maggior parte dei casi dopo questo periodo di tempo si osserva un ritorno alla normalità. In fase tardiva si possono osservare riduzione della elasticità della cute e comparsa di teleangectasie, distribuite prevalentemente sulle aree di sovradosaggio (51). L’effetto collaterale tardivo più frequente è rappresentato dalla fibrosi mammaria con indurimento dei tessuti, dalla perdita di volume mammario, retrazione a livello del letto tumorale e stasi linfatica cronica (59). La fibrosi mammaria e le teleangectasie potrebbero essere associate con una pregressa tossicità acuta, quale epidermolisi umida; un peggior risultato cosmetico sembrerebbe inoltre

associato con il dolore presente durante l’esecuzione del trattamento radiante (51). L’irradiazione

parziale della mammella, effettuata con diverse modalità, è associata ad una minore incidenza di

tossicità tardiva rispetto al trattamento dell’intera ghiandola, in rapporto al minor volume irradiato

(60,61), sebbene una recente metanalisi (53) non abbia evidenziato questo dato. I parametri dosimetrici del trattamento e la relazione dose-volume rappresentano i fattori in grado di interferire con il risultato cosmetico finale. In particolare, la dose massima rappresenta un elemento fondamentale per assicurare la qualità del trattamento anche in termini di riduzione della tossicità (62).

3.4.2.1 (e) Trattamento delle Reazioni Cutanee

L’eritema mammario può essere prevenuto e limitato dall’uso preventivo di lenitivi idratanti ad

azione locale, sebbene non vi sia un accordo unanime sul trattamento ottimale; in caso di eritema molto intenso eventualmente associato a prurito può essere indicata una terapia cortisonica topica (47). La disepitelizzazione, secca o umida, è generalmente recuperabile con adeguati medicamenti topici, idratanti in caso di disepitelizzazione secca o unguenti ad effetto barriera in caso di

disepitelizzazione umida. Molto raramente la disepitelizzazione è di entità tale da richiedere

ulteriore terapia farmacologica o l’interruzione del trattamento (47). Durante il trattamento vengono

generalmente raccomandate alla paziente norme igieniche e comportamentali per prevenire

l’insorgenza della dermatite acuta, quali l’utilizzo di detergenti delicati ed evitare l’esposizione

solare o a temperature estreme e traumi locali (48).

3.4.2.1 (f) Cosmesi e Qualità di Vita

La comparsa di effetti, in particolare la riduzione di volume della mammella e la fibrosi (59) determinano la qualità del risultato cosmetico e possono pertanto influire sulla qualità di vita (32,63). La valutazione della cosmesi presenta alcune criticità non soltanto perché nei diversi studi i criteri impiegati sono diversi, ma anche perché i sistemi di valutazione soggettiva impiegati dalle pazienti differiscono da quelli utilizzati dai clinici. Sul risultato cosmetico finale intervengono i fattori di rischio già menzionati, relativi alla paziente e ai trattamenti, come l’estensione della chirurgia e le eventuali complicanze ad essa associate. Anche la somministrazione della chemioterapia, in particolare con antracicline e taxani, farmaci ad effetto “recall”, è associata ad un peggiore risultato cosmetico e fibrosi sottocutanea (32). Controverso è invece l’effetto della terapia ormonale, che tuttavia nella pratica clinica viene generalmente effettuata in modalità concomitante al trattamento radiante (64). Tra i fattori relativi al trattamento radiante, l’effetto peggiorativo del boost sul risultato cosmetico è stato documentato nello studio EORTC boost vs no boost (51, 64).

L’influenza del boost sul risultato cosmetico è stata inoltre evidenziata anche con l’impiego di

schemi ipofrazionati (66), mentre la modalità temporale di somministrazione del boost, concomitante o sequenziale, non sembra influire sul risultato (67). Anche la modalità tecnica di somministrazione del boost può essere associata ad un peggior risultato cosmetico, ma in letteratura è difficile reperire risultati quantitativi e non controversi sia per i diversi approcci tecnici (fotoni, elettroni, RT intraoperatoria, brachiterapia) sia per i diversi score ed end-points degli studi (fibrosi, teleangectasie, cosmesi) e variabilità dei follow-up. L’irradiazione parziale della mammella sembra associata ad un miglior risultato cosmetico e superiore qualità di vita rispetto al trattamento della intera ghiandola (68,69).