Tossicitá Polmonare

La tossicità polmonare è un processo continuo che si instaura nel polmone sottoposto a irradiazione e si manifesta sotto forma di due entità distinte, ma strettamente connesse: la polmonite da radiazioni (Radiation Pneumonitis-RP) e la fibrosi (Radiation Fibrosis-RF). La RP è una reazione infiammatoria precoce che insorge da quattro a dodici settimane dopo la fine della RT e consiste

nella deplezione delle cellule alveolari e nell’accumulo di cellule infiammatorie nello spazio

interstiziale; la RF è un evento tardivo irreversibile che si manifesta oltre i sei mesi dalla fine del

trattamento radioterapico e consiste nella proliferazione dei fibroblasti, l’accumulo di collagene e

perdita della normale architettura polmonare. Tra le due esiste una fase essudativa intermedia dovuta a una incompleta risoluzione della polmonite acuta (71). La frequenza riportata di RP varia dall’1 all’80% delle pazienti: questo ampio range è dovuto alla variabilità delle modalità di simulazione, delle schedule di trattamento (dose totale e dose per frazione, volumi irradiati), del tipo di radiazioni impiegate (elettroni o fotoni) e delle varie scale di grading (71). Una recente metanalisi (72) ha riportato che l’incidenza globale clinica e radiologica di RP (indipendentemente dalla severità) in pazienti trattate con RT 3D conformazionale per neoplasia mammaria è, rispettivamente, del 14 e del 42%. La probabilità che una RP clinicamente significativa si manifesti nelle donne trattate con moderne tecniche di RT è dell’1-10% (73).

3.4.2.2 (b) Fisiopatologia del Danno Polmonare

L’irradiazione comporta la formazione di radicali liberi: la loro azione ossidante determina una

progressiva perdita di pneumociti di I tipo e uno stimolo alla proliferazione degli pneumociti di II tipo. Questi eventi si accompagnano alla secrezione di proteasi, alla degradazione della matrice

extracellulare, nonché al danno alveolare dovuto alla perdita di cellule endoteliali e dell’integrità vasale. Tali alterazioni richiamano cellule infiammatorie nell’interstizio cellulare che, attraverso la

produzione di citochine, fattori di crescita e chemochine, attivano altre cellule coinvolte nella riparazione del danno radioindotto. Questa fase, generalmente silente, si caratterizza per edema intra-alveolare, malfunzionamento cigliare e congestione vasale. La fase tardiva invece, che si manifesta da settimane a mesi dopo, consiste nella formazione di membrane ialine, proliferazione di

pneumociti di tipo II, alterazioni strutturali dell’epitelio e dell’endotelio e la comparsa di sintomi

clinici. In questo contesto, il perpetuarsi del danno polmonare e la produzione del TGF-1 induce la chemoattrazione di fibroblasti e la loro conversione in miofibroblasti che determinano la variazione

dell’architettura polmonare (distorsione degli alveoli e riduzione del volume polmonare) attraverso

3.4.2.2 (c) Fattori che influenzano il Rischio di Tossicità Polmonare

Alcuni farmaci chemioterapici (ad esempio taxani, ciclofosfamide, metotrexate, doxorubicina,

vincristina) possono potenziare l’effetto delle radiazioni e aumentare la probabilità di RP,

soprattutto se somministrati in concomitanza con la RT. Una review di studi retrospettivi relativa a 1624 pazienti trattate con RT dopo chirurgia conservativa ha evidenziato una probabilità di RP di 8.8% nelle pazienti sottoposte a RT e chemioterapia concomitante e di 1.3% in caso di trattamento sequenziale (76). Allo stesso modo è stato dimostrato che la somministrazione di paclitaxel in concomitanza con la RT induce un 14% di RP rispetto al 1.1% di RP nelle pazienti trattate solo con la RT (77). In letteratura è stata sporadicamente riportata una aumentata incidenza di RP in caso di assunzione di tamoxifene in concomitanza con la RT (78. Sono discordanti le evidenze relative al

fatto che l’età avanzata e l’abitudine al fumo siano fattori di rischio di un’aumentata probabilità di RP. L’implementazione delle tecniche di trattamento, grazie alla riduzione del volume polmonare

irradiato (ma con alte dosi, se pensi alla IMRT il volume che riceve le basse aumenta). e alla

possibilità di quantificare la dose ricevuta dall’organo, ha permesso di ridurre la probabilità di RP al

2% (73,79). La probabilità di RP aumenta se nel campo di trattamento vengono inclusi anche i linfonodi regionali . come dimostrato in un recente trial randomizzato multistituzionale (incidenza di RP 0.2% vs 1.2%) (80). Recentemente l'EORTC ha riportato che l’incidenza di RP è del 4%

rispetto all’1.3% quando vengono inclusi nel campo di trattamento i linfonodi mammari interni e

viene effettuato un trattamento combinato fotoni-elettroni (81). Analogamente, lo studio di Choi (82) ha dimostrato che l’irradiazione delle stazioni linfonodali mammarie interne aumenta la probabilità di RP di grado 2 rispetto all’irradiazione della sola mammella. Si rimanda al capitolo V

“Appendice di Contornamento” per ulteriori approfondimenti.

3.4.2.2 (d) Tossicità Polmonare Acuta e Tardiva

Già detto anche se sopra è riportato 2% (82). La RP può essere valutata in molti modi; la scala maggiormente impiegata è quella Common Toxicity Criteria for Adverse Events (Version 4.0) (31). Solo la polmonite sintomatica di grado ≥ 2 è considerata clinicamente significativa e pertanto

necessita di trattamento. La diagnosi clinica di RP si basa sulla presenza di sintomi, sull’imaging e sull’esclusione di cause alternative (ad es. infezioni, edema cardiogenico, embolia polmonare,

I reperti classici della RP sono:

 comparsa dei sintomi tipicamente entro 3-12 settimane dalla fine della RT; tuttavia, i sintomi possono essere più tardivi (entro un anno)

 presenza di febbricola, dispnea, tosse non produttiva e/o malessere.

Generalmente l’esame obiettivo è piuttosto aspecifico e la radiografia del torace e la TC mostrano delle aree di consolidamento parenchimale all’interno del campo di irradiazione che possono assumere l’aspetto di strie radiopache.

L’uso della TC nel follow-up permette di descrivere dettagliatamente le varie fasi delle

modificazioni polmonari secondarie alla RT (opacità a vetro smerigliato, consolidazione irregolare, reazione pleura, fibrosi) (83). Quando effettuati, i test di funzionalità respiratoria mostrano una riduzione dei volumi polmonari e una ridotta capacità di diffusione del monossido di carbonio. La variazione della funzione polmonare ha andamento bifasico: dopo circa 3-6 mesi dalla fine della RT, è stata osservata una precoce riduzione dei test di funzionalità respiratoria con recupero parziale dopo circa 12 mesi. A 8-10 anni dopo la RT, si può osservare una riduzione più significativa rispetto al pre-trattamento della funzionalità polmonare, dal 4%,all’ 11% a seconda dei parametri analizzati (84).

3.4.2.2 (e) Trattamento della Tossicità Polmonare

Il trattamento è tipicamente effettuato solo per le pazienti sintomatiche: esso consiste nella somministrazione di glucocorticoidi orali ad alto dosaggio per lunghi periodi. Il Prednisone andrebbe somministrato ad una dose iniziale di almeno 40-60 mg al giorno (o 1 mg/kg al giorno per almeno due settimane) e lentamente modulato in 8-12 settimane, a seconda dello stato clinico delle pazienti. I sintomi in genere migliorano poco dopo l’inizio della terapia, ma la riduzione della dose di steroide può determinare una riacutizzazione degli stessi con necessità di aumentare le dosi. La profilassi per la polmonite di Pneumocystis dovrebbe essere considerata in queste pazienti, a causa dei tempi prolungati di regressione della RP. Per le pazienti che presentano sintomi più lievi, si possono considerare farmaci antiinfiammatori non steroidei o steroidi inalatori (85). La terapia di supporto per la RP consiste nella somministrazione di vitamine (A,C,E) e nell’ossigenoterapia. Sebbene i glucocorticoidi siano efficaci nella fase essudativa acuta del danno, essi hanno un vantaggio minimo dopo che la fibrosi si è sviluppata (86). Il trattamento di questa condizione

clinica consiste nel drenaggio delle secrezioni delle vie aeree, terapia antinfiammatoria e antibiotica, (se metti i macrolidi) (steroidi e macrolidi come l’azitromicina 250 mg al giorno), adeguata nutrizione, esercizio fisico moderato, vaccinazioni (87). Il recupero della funzionalità polmonare delle pazienti con RP adeguatamente trattate può avvenire fino a 18 mesi dopo la RT; dopo tale periodo, il recupero ulteriore è generalmente poco comune (88). Lo sviluppo della fibrosi polmonare sembra essere correlato allo sviluppo di RP moderata (grado 2-3) (89).

Una rara complicanza è la “Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia”, caratterizzata dal punto di vista anatomo-patologico da una alveolite linfocitica bilaterale. Tale condizione sembra essere causata da una reazione immunologica innescata dalla radioterapia e mediata da linfociti. È stata anche ipotizzata una correlazione con una alterazione genica. Il volume polmonare irradiato sembra essere un significativo fattore di rischio. Dal punto di vista radiologico si osservano infiltrati bilaterali a chiazze con broncogramma aereo che generalmente originano nel campo di irradiazione e quindi diffondono bilateralmente (89).