Una singola valutazione, anche se derivante da uno studio sperimentale appropriato, può difficilmente essere considerata sufficiente per prendere decisioni relative a un intervento sanitario, sia a causa di considerazioni di tipo statistico (es. campione considerato dal singolo trial, spesso limitato), sia per la difficoltà di trasferire i risultati nella pratica. Le revisioni sistematiche e le meta-analisi, riunendo ed esaminando i risultati della ricerca in una data area, rappresentano uno strumento utile per raccogliere informazioni su un dato intervento e possono
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Un trial clinico è un tipo di ricerca condotto per raccogliere dati sulla sicurezza e sull'efficacia di nuovi farmaci o di nuovi dispositivi. Questi trial possono essere condotti solo dopo che siano state raccolte sufficienti informazioni sulle caratteristiche del prodotto e sulla sua sicurezza preclinica, ed un comitato etico garantisca per lo staff medico che seguirà ed effettuerà lo studio.
149 pertanto essere utilmente impiegate nei report di Health Technology Assessment per ottenere risultati, ad esempio relativi all’efficacia di un dato intervento, su cui basare le valutazioni di carattere economico244.
6.3.1 Revisioni sistematiche della letteratura
Le revisioni sistematiche della letteratura sono studi scientifici che riassumono e valutano criticamente i dati emersi dagli studi sperimentali o osservazionali su un determinato intervento sanitario. A differenza delle revisioni narrative245 classiche (revisioni non sistematiche della
letteratura), le distorsioni dovute alla selezione dei lavori scientifici da valutare sono piuttosto contenute, infatti è prevista l’applicazione di un protocollo scientifico dove sono definiti l’obiettivo, le banche dati consultate, i criteri di esclusione e il giudizio di qualità. Ciò permette, inoltre, la riproducibilità della revisione stessa, per esempio nel caso di un aggiornamento a distanza di tempo.
La revisione narrativa classica non è basata su una ricerca sistematica delle evidenze disponibili, ma su una selezione legata a diversi fattori: reperibilità, accessibilità linguistica, sintonia con le idee dell’autore. Dunque il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle evidenze, non essendo reso esplicito dagli autori, risulta poco riproducibile e non verificabile.
Aspetti centrali della metodologia delle revisioni sistematiche sono quindi la definizione a priori dei criteri di inclusione, la ricerca esaustiva e riproducibile degli studi disponibili (pubblicati e non pubblicati), la valutazione metodologica degli studi inclusi, la sintesi qualitativa dei risultati e l’interpretazione dei risultati.
6.3.1.1 Revisione sistematica di studi di efficacia e sicurezza
A livello internazionale, la Cochrane Collaboration è l’iniziativa no-profit nata con il principale scopo di sviluppare RS in ambito sanitario. Il documento ufficiale che descrive il processo di sviluppo di una RS Cochrane è il “Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Interventions”246.
Il percorso per il reperimento, l’analisi e la sintesi delle evidenze è sostanzialmente articolato nelle seguenti tappe:
244 Ricciardi e La Torre, 2011
245 Le revisioni non sistematiche della letteratura (revisioni narrative) vengono condotte attraverso la raccolta delle
evidenze disponibili, senza tuttavia necessità di rispondere al criterio di esaustività. Spetta, infatti, agli autori giudicare quali lavori siano importanti al fine della revisione e sintetizzarli secondo il proprio punto di vista. Ciò significa che diversi fattori, tra i quali la reperibilità delle informazioni, l’accessibilità linguistica e l’orientamento stesso degli autori, influenzeranno la completezza delle informazioni anche la loro validità.
150 1. Formulazione di un chiaro e specifico quesito di ricerca. Tale formulazione è semplificata dall’applicazione del processo PICOD (Patient Intervention Control Outcome Design) in cui vengono esplicitati in maniera sequenziale: la popolazione/pazienti/problema target, la tecnologia/intervento in esame, il comparatore, cioè la migliore alternativa disponibile, gli outcome d’interesse ed infine i disegni di studio che si prenderanno in considerazione.
2. Individuazione e selezione, motivata, delle basi di dati contenenti gli studi d’interesse (per es. EMBASE, Cochrane, data base con HTA report).
3. Ricerca esaustiva e riproducibile delle evidenze attraverso l’esplicitazione della strategia di ricerca (parola/e chiave, arco temporale, lingua).
4. Selezione sistematica tramite dei criteri di inclusione e selezione delle evidenze eleggibili. 5. Analisi di qualità delle evidenze selezionate secondo criteri esplicitati e specifici, a seconda che si valuti uno studio primario, un HTA report, una revisione sistematica e a seconda del “tipo di studio” (RCT, Studi di coorte, analisi economiche o studi qualitativi).
6. Esame del contenuto delle evidenze selezionate, esplicitando una sintesi qualitativa secondo una griglia che evidenzi obiettivi, popolazione target, outcome, paese di provenienza etc. Se sussistono le condizioni di comparabilità tra pazienti ed intervento indagato, può essere elaborata una meta-analisi cioè una sintesi quantitativa pesata dei risultati dei singoli studi.
7. Presentazione sintetica dei risultati con discussione.
Ricerca delle prove d’efficacia
La ricerca delle prove di efficacia nella letteratura scientifica, pubblicata in lingua inglese, di studi primari e secondari viene generalmente effettuata su almeno tre database: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library. Nella ricerca viene esplicitato l’arco temporale opportuno (generalmente almeno una decade) e la strategia di ricerca è riportata come allegato tecnico nel documento.
Criteri di inclusione
I criteri di inclusione riguardano generalmente i seguenti aspetti:
Tipologie di studio: gli studi primari devono essere di tipo comparativo, trial clinici randomizzati
(RCT) oppure osservazionali, RS, report di HTA, linee guida.
Popolazione: deve rispettare le caratteristiche esplicitate nel PICO.
Tipologia di tecnologia/intervento: sono inclusi nello studio solo quegli studi che riportano
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Outcome e follow up: a seconda della tecnologia in esame si rilevano outcome primari e
secondari facendo attenzione al periodo minimo di follow-up necessario ad individuare un appropriato beneficio/miglioramento.
Selezione degli studi
La selezione degli studi da includere segue i seguenti passi: 1. Esclusione sulla base della lettura del titolo e abstract
2. Raccolta full text delle voci bibliografiche di possibile interesse 3. Lettura e applicazione dei criteri di inclusione degli articoli selezionati
I risultati di questa fase, vengono riportati in una flow chart in cui, sono riportati, per ogni passo, gli studi esclusi fino all’individuazione finale degli studi inclusi nella revisione.
6.3.1.2 Revisione sistematica di studi economici
Per l’analisi dei metodi per la conduzione delle revisioni sistematiche delle valutazioni economiche di tecnologie sanitarie vi sono manuali metodologici e manuali di HTA (consultabili nei principali siti di agenzie HTA aderenti all’INAHTA), report di HTA (banca dati NIHR) da cui è risultato che tutti i documenti sembrano far riferimento ad un'unica guida per la produzione di revisioni sistematiche di studi economici, quella del Center for Reviews and Dissemination247.
Di seguito si riportano gli elementi principali per la conduzione delle revisioni sistematiche di studi economici248.
Ricerca della letteratura
La ricerca dei dati economici viene effettuata utilizzando i seguenti database elettronici: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, CRD, Health Economic Evaluations Database (HEED). Vengono utilizzati anche database specifici in relazione alla tecnologia esaminata. Inoltre studi economici vengono anche richiesti ai produttori nel caso (come per gli HS) siano direttamente coinvolti.
Criteri di inclusione
Generalmente rappresentati da studi su tutte o alcune tipologie di valutazione economica e tecniche di analisi economica (CEA, CUA, BUA; CCA; CMA) in un arco temporale definito in base alle caratteristiche della tecnologia (anno di commercializzazione).
247 Centre for Reviews and Dissemination. CRD's guidance for undertaking reviews in health care, 2009 248 Drummond e Jefferson, 1996
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Selezione degli studi
La selezione degli studi da includere segue gli stessi passi descritti nella RS degli studi di efficacia.
6.3.1.3 Revisione sistematica di studi che valutano l’impatto sul paziente
La metodologia HTA, anche per gli aspetti relativi al paziente, prevede, come primo step, la revisione sistematica delle prove d’efficacia disponibili249. La ricerca della letteratura segue il percorso di reperimento, analisi e sintesi delle evidenze articolato nelle classiche tappe già esposte per le revisioni sistematiche di efficacia e sicurezza: formulazione PICO (generalmente quello del report cui si aggiungono outcome specifici), strategia di ricerca con parole chiave, ricerca su database, selezione studi in base a criteri espliciti, analisi qualità delle evidenze e presentazione qualitativa del contenuto delle evidenze selezionate.
Criteri di inclusione
Partendo dal PICO individuato nel protocollo, a seconda delle risorse e del tempo a disposizione, si ricercano:
- studi secondari che abbiano trattato al loro interno questo dominio valutativo; - studi primari che riportino dati su questa dimensione.
I criteri di inclusione per questo dominio sono generalmente più ampi, dato che gli studi da considerare possono essere di tipo sia quantitativo che qualitativo. Negli studi clinici di efficacia è, infatti, possibile reperire evidenze sul punto di vista del paziente, se gli autori hanno considerato questo outcome misurandolo con gli strumenti standardizzati adeguati. Tuttavia, studi che considerino il punto di vista del paziente non sono così diffusi, soprattutto nel caso delle tecnologie non farmacologiche.
Gli studi da ricercare e selezionare saranno, dunque, anche ti tipo qualitativo. Essi presentano informazioni, descrizioni e/o dati su come il paziente vive e gestisce la tecnologa in analisi. Si tratta di studi antropologici, infermieristici, sociologici con disegni basati su tecniche di rilevazione qualitative o ancora, evidenze qualitative entro studi clinici.
Ricerca della letteratura
La revisione sistematica per trovare studi qualitativi inizia con una ricerca sistematica sui principali database: MEDLINE, PubMed, e EMBASE, CRD University of York per reperire HTA report sulla tecnologia in analisi che abbiano un capitolo sui pazienti. A seconda del tempo e delle risorse disponibili, la ricerca dovrebbe essere condotta anche su altri database come
153 PsycINFO, CINAHL, Sociological Abstracts, and Social Sciences Citation Index. Si dovrebbe cercare poi ulteriormente nelle bibliografie reperite, si ricerca manualmente anche eventuale letteratura grigia, informazioni reperibili su siti di organizzazioni dei pazienti interessate e su riviste di settore250.
6.3.2 Meta-analisi
La meta-analisi è un insieme di tecniche statistiche quantitative di recente sviluppo. Si propone di combinare i risultati ottenuti da diversi studi, condotti su un determinato argomento, allo scopo di ottenere un unico dato di sintesi. Si parla di meta-analisi quando, nel contesto di una revisione sistematica, è possibile procedere alla combinazione statistica dei dati riportati dai singoli studi primari, ottenendo pertanto una stima di associazione utile per l’indirizzo delle scelte. Il primo esempio di questo tipo di analisi risale ai primi anni del Novecento, e fu compiuta da Karl Pearson, allo scopo di trovare un accordo per studi di piccole dimensioni che presentavano risultati divergenti. Il termine meta-analisi fu introdotto nel 1976 da uno psicologo, G.V. Glass, ed è diventato successivamente popolare in medicina per riassumere i risultati degli studi sperimentali e in particolare permette di251:
- incrementare la potenza statistica;
- migliorare la precisione della stima dell’efficacia di un trattamento, attraverso l’analisi contemporanea di più trial (spesso parecchie decine);
- studiare sottogruppi di pazienti nell’ambito dei diversi studi (analisi di sensibilità); - studiare la presenza di eterogeneità fra gli studi clinici;
- fornire indicazioni su nuovi possibili studi.
Quando si effettua una meta-analisi, oltre ad avere la possibilità di recuperare informazioni su tutti gli studi primari condotti su uno specifico argomento, si ha l’occasione di ottenere un “dato nuovo” esitato dalla combinazione di più studi e quindi maggiormente preciso. È come se fosse condotto uno studio primario su un campione allargato, poiché costituito dai singoli campioni di ciascun studio primario, con chiari vantaggi in termini di precisione dei risultati. La tecnica metanalitica consente l’analisi e il controllo dell’eterogeneità degli studi, permettendo spesso di generare nuove ipotesi, volte a spiegare eventuali divergenze dei risultati della ricerca primaria. La meta-analisi rappresenta dunque un resoconto sintetico, ma rigoroso, per la pratica della medicina basata sui risultati della ricerca clinica e aggiunge alla revisione sistematica una combinazione quantitativa pesata dei risultati dei singoli studi.
250 Facey et al., 2010
154 Le revisioni sistematiche e le metanalisi sono strumenti utili al processo di decision making sia a livello individuale, consentendo al professionista sanitario di avere una visione esaustiva di un dato problema e di aggiornarsi, sia a livello di politica sanitaria, nell’ambito di approcci più complessi come l’HTA e la redazione di Linee Guida (volte a descrivere le alternative di trattamento/gestione della patologia disponibili e le relative possibilità di successo sulla base delle evidenze scientifiche, del parere degli esperti e del contesto cui sono applicate).
Le revisioni sistematiche e le metanalisi possono essere condotte allo scopo di valutare l’efficacia di un dato intervento sanitario o per indagare l’associazione tra una specifica esposizione e un effetto; il decisore è spesso interessato a ricevere informazioni utili circa l’efficacia di specifici interventi sanitari per decidere come allocare al meglio le risorse disponibili.