Tollerabilità e sicurezza

La vareniclina è generalmente ben tollerata. La maggior parte degli eventi avversi riportati, quando sono comparati con il bupropione o il placebo, è riportata nella Tabella 4.11.53

Nausea

La nausea è stato il sintomo più frequentemente riportato come evento avverso da lieve a moderato (incidenza complessiva 24,4%-52,0%), che si è verificato a tassi più elevati nei gruppi trattati con vareniclina rispetto ai gruppi placebo. La maggior parte degli episodi di nausea è iniziata nella prima settimana di trattamento e si è protratta per una durata media di 12 giorni. La titolazione della dose sembra ridurre l'incidenza generale di nausea. Vi è stata una bassa incidenza di nausea (13,4%) nei pazienti trattati con vareniclina nello studio che prevedeva un dosaggio flessibile autoregolato. Negli studi clinici, le percentuali di interruzione del trattamento dovute a nausea erano del 5% nei pazienti trattati con vareniclina. In questo caso, è utile fornire le seguenti informazioni per il paziente: in generale il fenomeno diminuisce da solo in circa una settimana dopo l'inizio della terapia; può essere evitato somministrando il farmaco insieme al cibo e se il paziente riposa un po’ dopo averlo assunto.

Insonnia

L'uso di vareniclina alla dose di mantenimento di 1 mg due volte al giorno per più di 6 settimane è associato ad effetti avversi gastrointestinali. In termini realistici, per ogni cinque soggetti trattati ci sarà un evento di nausea, e per ogni 24 e 35 soggetti trattati, ci si aspetterebbe un evento di stitichezza e flatulenza,

rispettivamente.

L'insonnia era un altro effetto avverso comunemente riportato (14,0%-37,2%) associato alla vareniclina negli studi clinici. In generale, l'insonnia si è verificata durante le prime quattro settimane di trattamento con vareniclina ed è diventata meno comune man mano che il trattamento continuava. In uno studio di trattamento prolungato, l'incidenza dell'insonnia è stata del 19,1% con vareniclina e del 9,5% con placebo, suggerendo che l'insonnia può essere un sintomo comune di astinenza da nicotina durante i tentativi di smettere di fumare.34

Sintomi cardiovascolari

Una revisione di studi randomizzati pubblicati tra il 2008 e il 2010 ha portato a nuovi dati di sicurezza riguardanti l'uso di vareniclina in pazienti con co-morbidità respiratoria e cardiovascolare, nonché possibili eventi psichiatrici avversi.

Una revisione sistematica e una meta-analisi di Singh et al. è stata pubblicata nel 2011. In questo documento, molto pubblicizzato, gli autori hanno sollevato alcuni problemi di sicurezza per l'uso di vareniclina, rispetto al placebo.55 Questa meta-analisi di Singh è stata ampiamente criticata in letteratura a causa delle tecniche di analisi inappropriate utilizzate e delle conclusioni tratte.

Due successive meta-analisi sugli stessi dati di Mills et al. hanno portato alla conclusione che la vareniclina e altre terapie per smettere di fumare non sembrano aumentare il rischio di gravi eventi cardiovascolari.56 Questa meta-analisi riportava il rischio come rischio relativo e utilizzava metodi statistici appropriati. Una seconda meta-analisi condotta dall'EMEA, con dati per lo più identici, non mostra rischi significativi. L'EMEA ha concluso che il beneficio dell'uso di vareniclina per smettere di fumare rimane elevato e non limita l'uso del farmaco.57

Non ci sono dati a supporto di un aumento del rischio di eventi cardiovascolari tra i pazienti che usano vareniclina, tuttavia in questo momento non siamo in grado di escludere questa possibilità. Si raccomanda ai medici di informare i pazienti del piccolo potenziale aumento del rischio cardiovascolare che può essere associato all'uso di vareniclina. Tuttavia, questi rischi dovrebbero essere valutati rispetto ai benefici noti del farmaco nella cessazione da fumo.

Vareniclina Bupropione Placebo

Nausea 28% 9% 9%

Insonnia 14% 21% 13%

Cefalea 14% 11% 12%

Tabella 4.11: Comparazione degli effetti indesiderati dell’uso di vareniclina, bupropione, placebo.

Eventi neuropsichiatrici

Sono state sollevate preoccupazioni sostanziali riguardo alla sicurezza neuropsichiatrica della vareniclina e del buproprione e ciò ha causato confusione all'interno della comunità medica riguardo all'uso di questi farmaci per i pazienti interessati a smettere. Diversi studi recenti ben progettati non hanno trovato prove che suggeriscano un aumento degli eventi neuropsichiatrici attribuibili a questi farmaci. Ciò ha comportato un aggiornamento da parte della FDA statunitense del foglietto illustrativo della vareniclina, rispetto a quanto precedentemente sospettato, indicando che i benefici dell'uso di questo farmaco superano il rischio. Esaminiamo qui la storia e le prove relative a questo problema.

In seguito alla disponibilità della vareniclina nei mercati sul mercato dal 2006, sono stati prodotti diversi report post-marketing di eventi avversi conseguenti all’uso di vareniclina e bupropione. Questi includevano report clinici nel Regno Unito sul monitoraggio di una coorte di 2682 pazienti, a partire dal dicembre 2006, che riportavano effetti psichiatrici durante il trattamento con vareniclina, inclusi disturbi del sonno (1,6%), ansia (1,2%), depressione (1,0%), sogni anormali (1,0 %), cambiamento di umore (0,6%) e eventi suicidiari (n = 5).34,58

Sulla base di questi rapporti, nel novembre 2007 la FDA ha emesso un allarme tempestivo sulla sicurezza della vareniclina, sottolineando la necessità di effettuare uno screening per malattie psichiatriche preesistenti prima di utilizzarla e l'importanza di monitorare l'umore o i cambiamenti del comportamento. Nel maggio 2008, la FDA ha aggiornato l'avvertenza richiedendo che tutti i pazienti fossero attentamente osservati e riferissero immediatamente ai loro medici in caso di cambiamenti dell'umore o del comportamento, o peggioramento di una preesistente malattia psichiatrica, durante o dopo l'interruzione della terapia con vareniclina. La FDA ha nuovamente aggiornato il foglietto illustrativo della vareniclina di nuovo nel marzo 2015 per includere anche potenziali effetti collaterali sul tono dell’umore o sul pensiero.59

Dopo questo report iniziale, diversi studi hanno esaminato il potenziale legame tra l'uso di vareniclina ed eventi neuro-psichiatrici. Una pubblicazione nel 2010 ha esaminato l'incidenza e il rischio relativo di disturbi psicologici registrati in dieci studi

randomizzati, controllati verso placebo, sulla vareniclina per smettere di fumare.58,60 Altri disturbi psicologici, oltre a semplici disturbi del sonno, sono stati riscontrati nel 10,7% dei soggetti trattati con vareniclina versus il 9,7% in coloro che hanno ricevuto il placebo, con un rischio relativo di 1,02. Il rischio relativo rispetto al placebo di eventi psichiatrici sfavorevoli con un'incidenza ≥ 1 nel gruppo vareniclina era: 0,86 per i sintomi dell'ansia, 0,76 per i cambiamenti di attività fisica e 1,42 per modifiche dell’umore, 1,21 per i disturbi dell'umore non categorizzati e 1,70 per i disturbi del sonno. Non sono stati segnalati casi di comportamento suicidario o ideazione patologica in soggetti sottoposti a terapia con vareniclina in questi dieci studi randomizzati, ma altri tre studi non inclusi in questa revisione, a causa del loro differente disegno, hanno riportato due casi di pensieri suicidiari e un singolo caso di suicidio.

Un ampio studio del 2013 di Meyer ha esaminato le ospedalizzazioni neuropsichiatriche tra i nuovi assuntori di vareniclina (n = 19.933) rispetto ai nuovi assuntori di cerotto NRT (n = 15.867). La popolazione dello studio includeva quelli con e senza una storia di malattia neuropsichiatrica. Lo studio non ha riscontrato alcun aumento del tasso di ospedalizzazioni neuropsichiatriche nei pazienti trattati con vareniclina rispetto al cerotto NRT a 30 e 60 giorni.59,61

Thomas et al. hanno confrontato il rischio di depressione, autolesionismo e suicidio in uno studio prospettico di coorte di 119.546 pazienti in Inghilterra.62 Gli autori hanno concluso che non vi è evidenza che gli utilizzatori di vareniclina avessero un rischio maggiore di depressione, suicidio o autolesionismo rispetto a quelli a cui era stata prescritta la nicotina.

Più recentemente, lo studio EAGLES, un ampio studio randomizzato multicentrico randomizzato in doppio cieco, condotto su 140 centri in 16 paesi esaminati, ha confrontato la sicurezza neuropsichiatrica di bupropione, vareniclina e NRT in individui con e senza una storia di malattia psichiatrica45. Lo studio era stato avviato su richiesta della FDA statunitense a Pfizer e GlaxoSmithKline, i produttori di vareniclina e bupropione. Lo studio ha coinvolto 8144 pazienti di cui 4166 inclusi nella coorte psichiatrica. Per la coorte psichiatrica sono stati inclusi individui con una delle quattro principali categorie di malattie (disturbi dell’umore, ansia, psicosi e disturbo borderline di personalità).

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere vareniclina, bupropione, NRT o placebo per 12 settimane e sono stati seguiti per un totale di 24 settimane. Lo studio non ha rilevato alcun aumento significativo di eventi neuropsichiatrici attribuibili a vareniclina o bupropione. Lo studio ha anche rilevato tassi di astinenza più elevati tra i partecipanti assegnati al gruppo di trattamento vareniclina rispetto a placebo, NRT e bupropione. Allo stesso modo, NRT e buproprione e NRT hanno ottenuto tassi di astinenza più elevati rispetto al placebo. Gli autori riportano che i risultati potrebbero non essere generalizzabili ai fumatori con disturbi psichiatrici non trattati o instabili. Lo studio inoltre non includeva i fumatori con disturbi di uso di sostanze attuali o rischio imminente di suicidio.

L’aggiornamento del 2016 relativo a una meta-analisi condotta dalla Cochrane Collaboration che coinvolge 14 studi sulla vareniclina non ha rilevato differenze tra i bracci vareniclina e placebo negli eventi neuropsichiatrici.32 L'RR per la depressione era 0,94 (IC 95% da 0,77 a 1,14; 36 studi; 16.189 partecipanti, I² = 0%), con percentuali non significativamente più basse nel gruppo vareniclina. La RR per ideazione suicidaria era 0,68 (IC 95% 0,43-1,07, 24 studi, 11.193 partecipanti, I² = 0), con tassi inferiori non significativi borderline nel gruppo vareniclina. Gli autori evidenziano che tutti e cinque gli eventi nel gruppo vareniclina per ideazione suicidaria si sono verificati nella coorte psichiatrica, mentre nessun caso è stato riportato nel gruppo non psichiatrico.46,32 Gli autori concludono che i dati delle meta-analisi "non supportano un nesso causale tra vareniclina e disturbi neuropsichiatrici tra cui ideazione suicidaria e comportamento suicidario, tuttavia la prova non è conclusiva nelle persone con disturbi psichiatrici passati o attuali."32

A dicembre 2016, a seguito del rilascio di nuove prove derivanti da studi ben concepiti, sia la FDA che l'Agenzia Europea per i Medicinali hanno annunciato che si stavano rimuovendo gli avvertimenti sulle confezioni per gravi effetti collaterali rispetto alla salute mentale per i farmaci vareniclina e bupropione.46,63 Specificamente la FDA ha dichiarato: "sulla base di una revisione della FDA (Food and Drug Administration) di un ampio studio clinico che abbiamo richiesto alle aziende farmaceutiche di condurre, abbiamo determinato che il rischio di gravi effetti collaterali sull'umore, sul comportamento o sul pensiero per

i farmaci antitabagici vareniclina e bupropione sono inferiori a quelli precedentemente sospettati. Il rischio di questi effetti collaterali di salute mentale è ancora presente, specialmente in quanti sono attualmente trattati per malattie mentali come la depressione, i disturbi d'ansia o la schizofrenia, o che sono stati trattati per malattie mentali in passato. Tuttavia, la maggior parte delle persone che hanno avuto questi effetti collaterali non ha avuto conseguenze gravi come il ricovero in ospedale. I risultati dello studio confermano che i benefici di smettere di fumare superano i rischi di questi farmaci."46

Finora non ci sono prove convincenti che la vareniclina sia associata ad un aumentato rischio di eventi neuropsichiatrici. Gli operatori sanitari sono invitati a discutere i vantaggi e il rischio dell'utilizzo di farmaci per smettere di fumare con i pazienti. I pazienti devono essere avvisati di chiamare immediatamente i loro operatori sanitari se notano effetti collaterali sull’umore, il comportamento o il pensiero.46

Altri eventi avversi

Sono stati anche riportati altri effetti avversi, come: dolore addominale, stitichezza, gonfiore e sogni anormali, disturbi del sonno, vertigini, secchezza delle fauci, aumento dell'appetito, aumento di peso e cefalea che generalmente si sono verificati in misura doppia rispetto al placebo.64 Questi eventi avversi sono stati da lievi a moderati e transitori, e si verificano prevalentemente durante le prime quattro settimane di terapia. L'interruzione della vareniclina a causa di questi effetti avversi si è verificata nel 2% dei partecipanti.34

Non sono note interazioni farmacologiche della vareniclina con altri medicinali. A loro volta, alcuni effetti delle interazioni sono evidentemente dovuti alla cessazione del consumo di tabacco, dal momento che comincia ad agire l'effetto terapeutico della vareniclina. In tal modo, è noto che la cessazione dal fumo, attraverso induzioni enzimatiche che implicano una struttura di tipo CYP1A2, impone la regolazione delle dosi di teofillina, warfarin, insulina ecc.

Alla fine del trattamento, l'interruzione della vareniclina può causare un aumento di irritabilità, desiderio di fumare, insonnia o umore depresso in una bassa percentuale di soggetti, circa il 3%.11

Raccomandazione

• Vareniclina è una terapia per smettere di fumare di prima linea, basata sulle evidenze (livello di evidenza A).