Trattamento con bupropione SR

Il bupropione SR, è stata la prima terapia non nicotinica che si è dimostrata efficace nel trattamento della dipendenza da nicotina. Il bupropione SR è noto a livello mondiale dal 1997 e in Europa dal 2000. È disponibile solo su prescrizione medica. Questo farmaco è stato utilizzato per lungo tempo negli Stati Uniti per i pazienti con schizofrenia e altre malattie. Poiché molti pazienti che ricevevano questo farmaco smettevano di fumare involontariamente, Linda Ferry, un medico che aveeva in cura questi pazienti, ha cominciato a esaminarne l'efficacia nella cessazione dal fumo. E’ stata studiata e commercializzata una formulazione a lento rilascio (SR, n.d.t). Poiché il bupropione è stato usato come antidepressivo negli Stati Uniti dal 1989,9 il suo profilo farmacologico rispetto agli eventi avversi è ben documentato insieme ai dati relativi alla sicurezza del prodotto.10 Come per qualsiasi altro antidepressivo, gli effetti collaterali comuni sono la bocca secca, l'insonnia e il mal di testa. I consumatori potenziali di questo medicinale devono essere informati sui suoi effetti collaterali.

Meccanismo d’azione

Il bupropione blocca la liberazione neuronale di dopamina e

di noradrenalina e, probabilmente, agisce anche inibendo la funzione dei recettori nicotinici anticolinergici, dimostrata in vitro.11 Esso imita l'effetto della nicotina derivata dalle sigarette inibendo il re-uptake di noradrenalina e dopamina e si pensa che riduca l’astinenza da nicotina anche attraverso questi meccanismi. Sembra che l'efficacia del bupropione per la dipendenza da nicotina sia una proprietà separata dall'azione antidepressiva, in quanto la sua azione positiva sulla cessazione dal fumo è stata dimostrata anche nei pazienti non depressi.12

Il bupropione agisce rimuovendo alcuni dei sintomi dell’astinenza da nicotina, in particolare la depressione, riducendo complessivamente la gravità della sindrome da astinenza, il che lo rende raccomandabile come un aiuto efficace nel processo di cessazione dal fumo. Il bupropione aiuta i pazienti diminuendo il desiderio di fumare. La somministrazione di bupropione ai fumatori con grave dipendenza da nicotina riduce notevolmente i sintomi della depressione associati all’astinenza. Il bupropione raddoppia il tasso di astinenza rispetto al placebo e ha effetti simili su entrambi i sessi.12

Recentemente è stata pubblicata un'analisi genetica della risposta al bupropione che suggerisce che il successo di questo farmaco nella cessazione dal fumo è determinato in parte dalla variazione del CYP2B6, il gene che codifica l'enzima primario responsabile del metabolismo del bupropione, anzichè da una variazione genetica delle reti colinergiche nicotiniche.13

Evidenza clinica dell'efficacia del bupropione

Una meta-analisi di 44 studi randomizzati supporta l'efficacia del bupropione nel trattamento della dipendenza da nicotina e conclude che il bupropione aumenta significativamente il tasso di astinenza a lungo termine rispetto al placebo (OR di 1,62; 95%, CI 1,49-1,76).12

In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, il 27% dei pazienti trattati con bupropione era astinente dopo sei mesi, rispetto al 16% che aveva ricevuto placebo.14 Inoltre, il tasso di astinenza a lungo termine nei pazienti trattati con bupropione era doppio quando accompagnato dalla terapia comportamentale rispetto al placebo.15 Esistono dati sull'efficacia del bupropione nella cessazione dal fumo nel sottogruppo dei fumatori con il genotipo DRD2 Taq1 A2 / A2 del gene D2 del

recettore della dopamina: alla fine del trattamento, la percentuale di astinenza rispetto al placebo è stata tre volte superiore nei soggetti che hanno ricevuto bupropione.16 Il bupropione SR ha inoltre dimostrato di diminuire il craving e attenuare l'aumento di peso post-cessazione tra i fumatori che tentano di smettere. Indicazioni

Il bupropione è una farmacoterapia di prima linea che si è dimostrata efficace nel trattamento dell'uso del tabacco e della sua dipendenza. Il bupropione è raccomandato solo su prescrizione medica per tutti i pazienti motivati a smettere di fumare che non abbiano controindicazioni. Inoltre è un'alternativa efficace per i pazienti che non hanno tollerato o hanno provato l’NRT senza successo, o per i pazienti che esprimono una preferenza per terapie non nicotiniche.

Il bupropione è raccomandato come un efficace farmaco per la cessazione dal fumo, anche nelle seguenti situazioni:

• Per evitare l'aumento di peso post-astinenza: il bupropione può essere usato per i fumatori preoccupati di prendere peso dopo la cessazione dal fumo. Infatti, Hays et al. riportano in una indagine un miglior controllo del peso e un più alto tasso di astinenza rispetto al placebo, un anno dopo la fine del periodo di trattamento con bupropione.18

• Per prevenire la ricaduta: pazienti che hanno smesso di fumare ricevendo bupropione per 7 settimane, continuando la terapia fino a 52 settimane hanno ritardato la ricaduta nel fumo.

• Per prevenire la ricaduta nei pazienti alcolisti nella fase di recupero. Nei pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva. Sebbene Garcia Rio et al. Abbiano ipotizzato che il bupropione potrebbe danneggiare la risposta ventilatoria all'ipossia e all'ipercapnia con un effetto potenzialmente nocivo sull'evoluzione della BPCO, nessuno degli studi che hanno valutato l'efficacia del bupropione come terapia di cessazione dal fumo nei pazienti con malattia cronica polmonare ha mostrato tali effetti collaterali.19

Uso clinico

Il bupropione è disponibile in scatole di 28 compresse da 150 mg. Nei primi tre giorni i pazienti devono prendere una dose di 150

mg di bupropione per via orale ogni mattina, successivamente 150 mg due volte al giorno (a intervalli di minimo 8 ore) per il resto del trattamento, per una durata totale che può variare da 7 a 9 o 12 settimane. Il prolungamento della durata della cura iniziale comporta il mantenimento di un'astinenza da tabacco più duratura. Per la terapia a lungo termine, si può prendere in considerazione il bupropione SR 150 mg per un periodo di sei mesi dopo la cessazione.20

I pazienti dovrebbero iniziare il trattamento con bupropione SR 1-2 settimane prima di smettere di fumare. Devono impostare una data di cessazione nella seconda settimana di trattamento e possono iniziare a usare il bupropione anche se continuano a fumare. Si ritiene che dopo una o due settimane di trattamento, il livello sierico di bupropione raggiunga uno stato stazionario e si può effettuare il tentativo di smettere. È stato dimostrato che continuare a fumare non influenza in modo significativo la farmacoterapia con il bupropione. Secondo alcuni autori, se il paziente non riesce a smettere di fumare alla data inizialmente impostata, si consiglia di ritardare la cessazione fino alla terza o alla quarta settimana di trattamento, fino a raggiungere l'astinenza20.

Istruzioni per la prescrizione

Interruzione del fumo prima della data prevista per la cessazione: è noto che alcuni pazienti possono perdere il desiderio di fumare prima della data fissata per smettere o ridurre spontaneamente la quantità di tabacco usata.

Informazioni sul dosaggio: Se è presente insonnia, prendere la dose nel pomeriggio può portare qualche beneficio.

Alcol: Si consiglia di non utilizzare in combinazione con alcool, o al massimo solo con quantità minime. Se si manifestano cambiamenti dell'umore, consultare un medico.

Controindicazioni

Controindicazioni sono presenti nei seguenti casi: • età inferiore ai 18 anni;

• gravidanza, allattamento al seno: il bupropione non si è dimostrato efficace per il trattamento della dipendenza da tabacco nelle fumatrici incinte;

• ipersensibilità al bupropione o ai suoi componenti inattivi; • disordini convulsivi precedenti o attuali, tumori del cranio e

del cervello, storia clinica di crisi epilettiche o condizioni che favoriscono convulsioni;

• disturbi alimentari; • disturbi bipolari;

• astinenza da consumo cronico di alcol, grave insufficienza epatica, cirrosi epatica;

• uso di inibitori della MAO nelle ultime due settimane, storia di uso di benzodiazepine.

Eventi avversi, precauzioni, avvertenze, interazioni farmacologiche

Principali eventi avversi

Una revisione degli studi clinici ha mostrato il doppio di eventi avversi nei pazienti che hanno ricevuto bupropione rispetto al placebo.1 Gli effetti collaterali riscontrati più frequentemente nei pazienti che prendono bupropione sono:

• insonnia, • mal di testa, • bocca asciutta

Per contrastare la bocca secca e il mal di testa è consigliabile ingerire gradualmente due o tre litri di liquidi al giorno. Per evitare l'insonnia si consiglia di prendere la prima compressa di bupropione al mattino, il più presto possibile, in modo che la seconda compressa sia presa nel pomeriggio, preferibilmente almeno quattro ore prima del sonno. L'insonnia può essere ridotta anche regolando la dose di bupropione a 150 mg/die. In uno studio più grande relativo all'esperienza francese riguardante il trattamento di cessazione dal fumo con bupropione nel periodo 2001-2004, gli autori hanno rilevato 1682 reazioni avverse su 698.000 pazienti trattati con bupropione nei primi tre anni di vendita del prodotto in Francia.21 Di questi 1682 eventi avversi, il 28% è stato registrato come grave reazione avversa, con il seguente spettro:

• 31,2% di reazioni cutanee (reazioni allergiche, “malattia da siero", angioedema)

• 22,5% di reazioni neurologiche (soprattutto cerebro-vascolari) • 17,2% di reazioni neuropsicologiche (in particolare pensieri di

suicidio, depressione).

Dopo un'attenta analisi dei casi è stato dimostrato che nel 66% delle reazioni neurologiche/psicologiche e in quasi il 50% delle reazioni neurologiche sono stati individuati fattori di rischio predisponenti.21

Altri eventi avversi

Sono stati descritti eventi avversi come vertigini, alta pressione sanguigna, dolore toracico, sindrome ansioso-depressiva, diminuzione delle prestazioni intellettuali, disturbi visivi e, raramente, convulsioni, oltre che reazioni allergiche cutanee. L'evento avverso più allarmante è costituito dalle convulsioni. Si verifica molto raramente (1: 1000) ed è di solito facilitato da fattori di rischio preesistenti, come disturbi della circolazione cerebrale, traumi cranico-cerebrali, epilessia, disturbi alimentari, contemporanea assunzione di farmaci che abbassano la soglia di crisi ecc.

Sono riportati rari casi di angioedema22, di ipernatremia, compresa una sindrome da inadeguata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) che costituiscono non rare complicazioni della terapia antipsicotica.23

Precauzioni d'impiego

Nei soggetti più anziani e nei casi associati a grave insufficienza renale o epatica, si raccomanda di aggiustare (ridurre) la dose di bupropione a metà, ossia 150 mg di bupropione al giorno. Le persone che necessitano di elevati livelli di attenzione, come i conducenti di autoveicoli e i pazienti che utilizzano apparecchiature, sono invitati a verificare gli effetti del bupropione prima di eseguire queste attività, dato che potrebbero verificarsi vertigini, riduzione delle capacità di concentrazione e di attenzione.

Poiché è stata descritta l’insorgenza di ipertensione nei pazienti sottoposti a trattamento con bupropione, è necessario monitorare attentamente la pressione del sangue, soprattutto quando si utilizzano combinazioni terapeutiche, come l’associazione di bupropione e cerotti con nicotina.

Tutti i pazienti che utilizzano bupropione e altri farmaci per la cessazione dal fumo devono essere monitorati per i sintomi appartenenti alle seguenti categorie: disturbi comportamentali,

ostilità, agitazione, stati d'animo negativi, pensieri/tentativi di suicidio e ideazione comportamentale aberrante. Quando tali manifestazioni si verificano, i pazienti devono interrompere immediatamente l'uso del bupropione e contattare il proprio medico.24 L'EMEA e l’FDA raccomandano ai pazienti di informare il proprio medico curante di qualsiasi storia di malattia psichiatrica verificatasi prima di iniziare questo farmaco e ai medici di monitorare i cambiamenti di umore e di comportamento quando si prescrive questo farmaco. Per ulteriori informazioni, consultare i siti web della FDA a proposito delle avvertenze.25,26

Prima di prescrivere il bupropione, il medico dovrebbe controllare i seguenti aspetti che impongono determinate precauzioni per l'uso:

• sostanze che possono ridurre la soglia convulsiva: farmaci antipsicotici, antidepressivi, tramadolo, metilxantine, steroidi sistemici, antistaminici, antibiotici come i chinoloni, sostanze psicostimolanti o anoressizzanti;

• storia di alcolismo;

• precedenti di diabete mellito o traumi cranio-cerebrali. Si raccomanda inoltre una maggiore attenzione in caso di uso simultaneo di farmaci che possono interagire con il bupropione: cautela quando contemporaneamente si utilizzano farmaci che inducono o inibiscono l'enzima 2D6 o le strutture P 450. Allo stesso tempo, si raccomanda di misurare la pressione del sangue, nonché le concentrazioni nel sangue di teofillina, tacrina, clozapina, eventualmente imipramina, fluvoxamina e pentazocina, in quanto possono aumentare se utilizzati contemporaneamente con bupropione. La somministrazione concomitante di bupropione determina anche l'aumento nel sangue di alcuni antidepressivi (imipramina, paroxetina e desipramina), di alcuni farmaci anti-psicotici (risperidone, tioridazina), di metoprololo, di farmaci antiaritmici come il propafenone. Si raccomanda inoltre attenzione quando si utilizzano i seguenti farmaci insieme al bupropione: ciclofosfamide, carbamazepina, valproato, levodopa e amantadina.

Indicazioni per interrompere la terapia con bupropione • presenza di convulsioni;

• sintomi della malattia da siero: articolazioni o dolori

muscolari, febbre;

• reazioni anafilattiche o ipersensibilità: irritazioni, eruzioni cutanee, dolori/costrizione toracica, dispnea, edema. Costo-efficacia del trattamento con bupropione

In una revisione sistematica per confrontare l'efficacia dei costi delle terapie di prima linea non-nicotiniche (vareniclina e bupropione SR) per la cessazione dal fumo e per individuare le differenze nei modelli utilizzati e le loro conclusioni in termini di costo-efficacia, la vareniclina ha superato il bupropione nella maggior parte dei modelli.27 Tuttavia, quando si valutano i risultati, dovrebbe essere presa anche in considerazione l’applicabilità dei modelli alla pratica clinica e le variabili che modificano le conclusioni del rapporto costo-efficacia27.

Raccomandazione

• Il bupropione SR è raccomandato come un'efficace farmacoterapia per la cessazione dal fumo (evidenza di livello A).