Dipartimento di Ricerca Traslazionale e delle Nuove Tecnologie in Medicina e Chirurgia Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Molecolare e dell’Area Critica
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale
CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Efficacia e sicurezza a breve termine
dell’impianto XEN45 Gel Stent nel glaucoma scompensato:
studio pilota
RELATORE
Dott. Michele Figus
CORRELATORE
Dott.ssa Chiara Posarelli
CANDIDATA
Giulia Del Debbio
RIASSUNTO ANALITICO
Questo studio si prefissa come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia ipotensiva oculare di XEN45 Gel Stent, confrontando nel breve termine (1-3 mesi) i valori di pressione endoculare di pazienti glaucomatosi non controllati dalla terapia medica massimale (glaucoma scompensato); e come obiettivo secondario la rilevazione di eventuali eventi avversi nel follow-up fino ad un mese ed a 3 mesi. Si tratta di uno studio pilota, aperto, sequenziale, monocentrico, prospettico, controllato, non randomizzato. Ha arruolato 17 pazienti per un totale di 20 occhi, di cui 17 affetti da Glaucoma Primario ad Angolo Aperto (Primary Open-Angle Glaucoma, POAG) e 3 da Glaucoma secondario ad angolo aperto Pseudoesfoliativo (Pseudoexfoliative Glaucoma, PXG). Dunque, sono stati eseguiti 8 interventi chirurgici di impianto di XEN45 Gel Stent con Mitomicina C (XEN + MMC) in pazienti pseudofachici e 12 interventi chirurgici combinati di impianto di XEN45 Gel Stent-facoemulsificazione (XEN + MMC + FACO). Tutti i 20 occhi hanno completato il follow-up ad un mese; per 17 di questi il follow-follow-up ha raggiunto i 3 mesi.
Gli endpoints analizzati sono stati: la pressione intraoculare (Intraocular Pressure, IOP) il numero di farmaci -entrambi basali e post-operatori fino ad un mese ed a 3 mesi-, l’acuità visiva basale ed a 3 mesi e le complicanze intra- e post-operatorie fino a 3 mesi.
Il successo terapeutico è stato stabilito per una IOP < 21 mmHg in assenza di terapia.
La IOP basale media è stata di 27.95 ± 6.12 mmHg con numero medio di farmaci ipotonizzanti di 2.22 ± 0.81 (range da 1 a 4 principi attivi) (visita 0). Nel post-operatorio la IOP media si attestava su un valore di 13 ± 5.13 mmHg (una riduzione di 14.95 ± 0.99 mmHg) (p<0.0001) e di 12.88 ± 2.50 mmHg (una riduzione di 16.24 ± 7.07 mmHg) (p<0.0001) ad un mese (visita 4) ed a 3 mesi (visita 5)
rispettivamente. La riduzione del numero dei farmaci ipotonizzanti è stata pari al 100%.
Il successo terapeutico prefissato è stato raggiunto nel 90% degli occhi (in numero di 18) ad un mese, e nel 100% degli occhi (in numero di 17) a 3 mesi.
L’acuità visiva media era di 0.40 ± 0.16 al tempo preoperatorio (range tra conta dita e 7/10), e saliva ad un valore medio di 0.78 ± 0.29 (range tra conta dita e 10/10) a 3 mesi post-operatori: la facoemulsificazione è stata responsabile del miglioramento, documentabile, infatti, solo negli interventi combinati. XEN45 Gel Stent mantiene invariata l’acuità visiva e non la peggiora.
Non sono state rilevate complicanze maggiori sia intra- che post-operatorie fino a 3 mesi.
Lo studio dimostra l’efficacia ipotensiva di XEN45 Gel Stent in termini di riduzione statisticamente significativa della IOP e del numero dei farmaci in pazienti con glaucoma ad angolo aperto scompensato, con un basso tasso di eventi avversi, tutti minori e reversibili.
SOMMARIO
1 INTRODUZIONE ... 7
1.1 IL GLAUCOMA ... 7
1.2 CLASSIFICAZIONE ... 7
1.3 EPIDEMIOLOGIA ... 12
1.4 GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO ... 14
1.4.1 GLAUCOMA PRIMARIO AD ANGOLO APERTO ... 14
1.4.2 GLAUCOMA SECONDARIO AD ANGOLO APERTO ... 35
1.5 LA CHIRURGIA DEL GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO ... 43
1.5.1 OPZIONI CHIRURGICHE ... 43
1.5.2 TRABECULECTOMIA ... 44
2 MIGS E XEN GEL STENT ... 50
2.1 PANORAMICA DELLE MIGS ... 50
2.2 XEN GEL STENT ... 52
2.2.1 STRUTTURA ... 53
2.2.2 PROCEDURA CHIRURGICA ... 57
2.2.3 VALUTAZIONE DI EFFICACIA ... 59
3 EFFICACIA E SICUREZZA A BREVE TERMINE DELL’IMPIANTO XEN45 GEL STENT NEL GLAUCOMA SCOMPENSATO: STUDIO PILOTA. Lo studio e gli obiettivi ... 63
3.1 LO STUDIO ... 63
3.2 OBIETTIVI... 63
4 EFFICACIA E SICUREZZA A BREVE TERMINE DELL’IMPIANTO XEN45 GEL STENT NEL GLAUCOMA SCOMPENSATO: STUDIO PILOTA. Materiali e metodi ... 64
4.1 DISEGNO DELLO STUDIO ... 64
4.2 PAZIENTI ... 64
4.3 CRITERI DI INCLUSIONE E DI ESCLUSIONE... 64
4.4 XEN45 GEL STENT ... 65
4.5 METODO CHIRURGICO ... 66
5 EFFICACIA E SICUREZZA A BREVE TERMINE DELL’IMPIANTO XEN45 GEL STENT NEL
GLAUCOMA SCOMPENSATO: STUDIO PILOTA. Risultati ... 72
5.1 DATI DEMOGRAFICI ... 72
5.2 INTERVENTO E COMPLICANZE ... 72
5.2.1 DATI E COMPLICANZE INTRAOPERATORI ... 72
5.2.2 COMPLICANZE POSTOPERATORIE ... 73
5.3 RISULTATI ... 74
5.3.1 IOP ... 74
5.3.2 NUMERO DI FARMACI IPOTONIZZANTI ... 75
5.3.3 ACUITA’ VISIVA ... 76
6 DISCUSSIONE ... 77
6.1 EFFICACIA ... 77
6.1.1 EFFICACIA: XEN45 versus TRABECULECTOMIA ... 78
6.2 SICUREZZA ... 78
6.2.1 SICUREZZA: XEN45 versus TRABECULECTOMIA ... 82
6.3 FATTIBILITA’ CHIRURGICA ... 83
6.4 CONCLUSIONI ... 84
7
1 INTRODUZIONE
1.1 IL GLAUCOMA
Il Glaucoma (da γλαυκός, grigio-azzurro) identifica un insieme di patologie oculari accomunate da una neuropatia ottica, potenzialmente progressiva fino alla cecità, rispetto alla quale una pressione endoculare sufficientemente elevata rappresenta il principale fattore eziopatogenetico.
Trattandosi di un insieme di profili di malattia diviene difficile indicarne uno unico e valido contemporaneamente per tutte le forme; in altri termini, la diagnosi di Glaucoma deve coinvolgere lo studio dei seguenti parametri:
• Pressione intraoculare (Intraocular Pressure, IOP), elemento chiave modificabile.
• Danno della papilla del nervo ottico.
• Danno del campo visivo.
• Angolo di drenaggio camerulare.
1.2 CLASSIFICAZIONE
In base all’epoca di esordio possiamo distinguere il glaucoma congenito o dell’infanzia (primario e secondario), della tarda infanzia o giovanile precoce, ed acquisito a seconda che la diagnosi avvenga, rispettivamente, tra la nascita e i due anni di età (forme congenite rilevate oltre i due anni sono dette “ad insorgenza tardiva o tardivamente riconosciute”), tra i due anni e la pubertà; od in tempi successivi1,2. Il glaucoma è inoltre classificato come primario o secondario, sull’assenza o presenza rispettivamente di fattori che contribuiscano all’aumento pressorio, siano essi di origine oculare o non oculare1,2. È poi sempre specificato il grado di apertura dell’angolo iridocorneale, differenziando tra glaucoma ad angolo aperto, in cui esso
8 presenta normale ampiezza (25°-30°), e ad angolo chiuso in cui è tanto ristretto da ostacolare il deflusso dell’umor acqueo3. Il sistema di misurazione Shaffer (Tabella 1) definisce cinque intervalli di grado angolare (dal Grado 4 al Grado 0), secondo l’ampiezza angolare stessa -calcolata, per ogni quadrante, come gradi di arco compreso tra due linee tangenziali immaginarie dirette alla superficie interna del trabecolato ed alla superficie anteriore dell’iride ad un terzo circa di distanza dalla sua periferia- e secondo le strutture anatomiche visibili; ossia, l’angolo è: “molto aperto” ed “aperto” se pari o superiore a 25°, “stretto” se inferiore a 20°, “molto stretto” se inferiore a 10° e “chiuso” propriamente detto se pari a 0°3. Altro metodo di misurazione frequentemente utilizzato nella pratica clinica, in particolar modo per stimare il rischio di chiusura, è quello di Van Herick (Tabella 1)– che esprime l’angolo come rapporto tra la profondità della camera anteriore (b) e lo spessore corneale alla fessura di 1 mm angolata a 60° temporalmente al limbus (a) : da un Grado 0 con rapporto b/a pari a 0 – corrispondente ad angolo chiuso con contatto iridocorneale, ad un Grado 4 -rapporto b/a pari o superiore ad 1- con angolo molto aperto (per il quale la chiusura è altamente improbabile)2.
9
Tabella 1. Sistemi misurazione angolo camerulare: Shaffer e Van Herick
Strutture anatomiche dell’angolo camerulare: linea di Schwalbe (SL); rete trabecolare
(trabecular meshwork TM); sperone sclerale (SS); banda del corpo ciliare (CBB).
Sistema Shaffer:
Grado 4: 35-45°; molto aperto; visibili SL-TM-SS-CBB.
Grado 3: 20-35°; angolo aperto; visibili SL-TM-SS. Grado 2: 20°; angolo moderatamente stretto; visibili SL-TM.
Grado 1: 10°; angolo molto stretto; visibile solo SL.
Grado 0: 0°; chiuso; nessuna struttura visibile.
10 Per quanto riguarda i glaucomi primari, per l’angolo aperto includiamo (Tabella 2)1,2: il Glaucoma primario ad angolo aperto ad alta pressione (Hight-Pressure Glaucoma, POAG/HPG) e normoteso (Normal-Pressure Glaucoma, POAG/NPG), il Glaucoma primario giovanile (Primary Juvenile Glaucoma/ Juvenile onset Open Angle Glaucoma, JOAG), il Glaucoma primario sospetto ad angolo aperto e l’Ipertensione oculare (Ocular Hypertension, OH). Per l’angolo chiuso (Primary Angle-Closure, PAC), invece, sono indicati 5 sottotipi in base alla diversa modalità di presentazione clinica (Tabella 2)1,2: Chiusura angolare primaria sospetta (Primary Angle-Closure Suspect, PACS), Chiusura angolare acuta (Acute Angle-Closure, AAC), Chiusura angolare intermittente (Intermittent Closure, IAC), Glaucoma cronico ad angolo chiuso (Chronic Angle-Closure Glaucoma, CACG), Status post-attacco acuto di angolo chiuso.
Considerando i glaucomi secondari, le forme ad angolo aperto vengono ulteriormente suddivise, per la sede di ostacolo al deflusso dell’umor acqueo, in tre tipologie (Tabella 2)1-3: glaucoma pre-trabecolare, in cui il drenaggio umorale è impedito da una membrana apposta sul trabecolato (di natura fibrovascolare- es. glaucoma neovascolare in fase inziale- o endoteliale o epiteliale); glaucoma trabecolare, in cui l’ostruzione si realizza per intasamento della rete di drenaggio da parte di particelle di pigmento (es. glaucoma pigmentario), eritrociti (es. glaucoma a cellule rosse), eritrociti emolizzati, macrofagi (es. glaucoma facolitico), proteine (es. uveite acuta anteriore), o materiale pseudoesfoliativo (es. glaucoma pseudoesfoliativo), infine, le stesse fibre trabecolari possono essere alterate da edema o cicatrizzazione (es. glaucoma da recessione di angolo post-traumatico) o nella loro struttura intrinseca glicoproteica (es. glaucoma iatrogeno da trattamento con corticosteroidi); glaucoma post-trabecolare, in cui il trabecolato è indenne ma il deflusso acquoso è impedito da un’aumentata pressione venosa episclerale, come accade nelle fistole carotido-cavernose e negli shunt durali, nella sindrome di Sturge-Weber e nell’ostruzione della vena cava superiore. Per i glaucomi secondari ad angolo chiuso, secondo il meccanismo di chiusura dell’angolo camerulare, riconosciamo (Tabella 2)1,2: il glaucoma secondario ad
angolo chiuso associato a blocco pupillare (es. glaucoma da sinechie posteriori conseguenti a irite o iridociclite); il glaucoma secondario ad angolo chiuso a “trazione
11 anteriore” senza blocco pupillare (es. glaucoma neovascolare in fase avanzata); il glaucoma secondario ad angolo chiuso a “spinta posteriore” senza blocco pupillare (es. glaucoma da misdirezione di acqueo).
Tabella 2. Classificazione del glaucoma acquisito
Angolo aperto Angolo chiuso
Primario o Glaucoma primario ad angolo aperto: 1. Ad alta pressione (POAG/HPG) 2. Normoteso (NPG) o Glaucoma primario giovanile (JOAG). o Glaucoma primario sospetto ad angolo aperto. o Ipertensione oculare (OH).
o Angolo chiuso acuto (AAC).
o Angolo chiuso intermittente (IAC). o Glaucoma cronico ad
angolo chiuso (CACG). o Post-attacco acuto di
angolo chiuso. o Chiusura angolare
primaria sospetta (PACS).
Secondario o Glaucoma
pre-trabecolare: - g. neovascolare (fase iniziale). - g associato a distacco di retina (da neovascolarizzazione ischemica). o Glaucoma trabecolare: - g. esfoliativo (pseudoesfoliativo). - g. pigmentario. - g. provocato da lente (facolitico, da lente traumatizzata, facoanafilattico, oftalmia simpatica). o Glaucoma secondario ad angolo chiuso associato a blocco pupillare. o Glaucoma secondario ad angolo chiuso a “trazione anteriore” senza blocco pupillare: - g. neovascolare (evoluto). - sindrome endoteliale iridocorneale. - distrofia polimorfa posteriore. - proliferazione interna epiteliale e fibrosa dopo chirurgia del
12 - g. associato ad emorragia intraoculare. - g. uveitico. - g. associato a tumori intraoculari. - g. associato a distacco di retina (da infiammazione, cicatrizzazione, dispersione di pigmento, sindrome di Schwartz, chirurgia). - g. traumatico. - g. iatrogeno (trattamento corticosteroideo, laser e chirurgia). o Glaucoma post-trabecolare: - g. da aumento della pressione venosa episclerale. segmento anteriore o trauma penetrante. - membrane infiammatorie. - sinechie anteriori periferiche dopo ALT e membrane endoteliali occludenti il
trabecolato dopo ALT. - aniridia.
o Glaucoma secondario ad angolo chiuso a “spinta posteriore” senza blocco pupillare: - misdirezione
dell’acqueo.
- cisti del corpo ciliare e dell’iride, tumori intraoculari.
- olio di silicone o altri fluidi tamponanti o gas impiantati in camera vitreale.
- retinopatia del prematuro (stadio IV). - effusione uveale. - anomalie congenite (es. Neurofibromatosi; sindrome di Marfan).
1.3 EPIDEMIOLOGIA
A livello mondiale almeno 70 milioni di persone4,5 risultano affette da glaucoma; di queste, però, solo la metà ne è consapevole, ed una percentuale ancora minore riceve adeguato trattamento. Circa 7 milioni diventano cieche in entrambi gli occhi4,5, rappresentando il glaucoma la prima causa di cecità irreversibile su scala globale6-8. La
13 prevalenza mondiale attuale della patologia nella fascia d’età più colpita, tra i quaranta e gli ottant’anni, è del 3.54%, cioè 64.3 milioni pazienti (al 2013), con stime fino a 76.0 milioni per il 2020 and 111.8 milioni per il 20408. Il glaucoma si presenta più comunemente ad angolo aperto in Europei ed Africani; ad angolo chiuso, invece, nelle popolazioni Asiatiche7,8.
Secondo recenti stime in Italia sono circa 550.000 i pazienti accertati, dato tanto in crescita da essere previsto un aumento dal 33% al 50% nei prossimi venti anni. Ad oggi, quindi, il glaucoma affligge fino 2% della popolazione italiana sopra i 40 anni, con maggiore prevalenza al nord (48%), seguito dalle isole (28%) e dal centro (24%). L’incidenza aumenta con l’età interessando più del 10% dei soggetti sopra i 70 anni; ed è responsabile di circa 4500 nuovi casi/anno di cecità – al presente si contano 200.000 persone non vedenti per Glaucoma nel nostro Paese.
Merita, infine, sottolineare l’enorme impatto socio-economico del glaucoma, sia per le sue dimensioni epidemiologiche che per la progressiva compromissione della funzione visiva. Riguardo a quest’ultimo aspetto, si nota come, a causa delle molteplici definizioni di cecità, delle differenze etniche, e del fatto che gran parte degli studi sono stati condotti su piccoli e selezionati gruppi di pazienti, i dati sulla cecità da glaucoma non siano uniformi tra gli Autori: per esempio, Rossetti et al., esaminando oltre duemila pazienti glaucomatosi, hanno diagnosticato una cecità – secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): un’acuità visiva alla miglior correzione inferiore a 0.05 e/o una perdita del campo visivo a meno di 10°- monolaterale e bilaterale dell’11,0% e dell’1,6% rispettivamente all'inizio dello studio, e fino al 15,5% e il 3,6% rispettivamente alla fine del periodo di osservazione (7.5 ± 5.5 anni), con un tasso di conversione di 11 nuovi pazienti non vedenti / 1.000 per anno, in linea con alcuni dei precedenti studi prospettici4.
14
1.4 GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO
1.4.1 GLAUCOMA PRIMARIO AD ANGOLO APERTO
Il Glaucoma primario ad angolo aperto (Primary Open Angle Glaucoma, POAG) identifica un sottotipo di malattia caratterizzata da insufficiente drenaggio di umor acqueo, con angolo camerulare normalmente sviluppato, non bloccato dall'iride, e nel contempo senza evidenza alcuna di altra causa di aumento della pressione endoculare ("primitivo" ad "angolo aperto"); ha insorgenza subdola, decorso progressivamente ingravescente, eppure silente per gran parte della sua storia evolutiva ("cronico").
Considerando sempre le forme di POAG uno spettro di manifestazioni cliniche in continuità tra loro, declinazioni della stessa patologia di base, possiamo distinguere (Tabella 2)1,2:
A. Glaucoma giovanile primario ad angolo aperto (Primary Juvenile Glaucoma/ Juvenile onset Open Angle Glaucoma, JOAG).
B. Glaucoma primario ad angolo aperto (Primary Open Angle Glaucoma, POAG): con aumento della IOP (Hight-Pressure Glaucoma, POAG/HPG) e normoteso (Normal-Pressure Glaucoma, POAG/NPG), comunque associato a danno glaucomatoso.
C. Glaucoma primario sospetto ad angolo aperto.
D. Ipertensione oculare (Ocular Hypertension, OH), senza danno glaucomatoso a carico della papilla ottica.
1.4.1.1 A. Glaucoma giovanile primario (JOAG)
Il Glaucoma giovanile primario definisce un particolare profilo clinico all’interno del Glaucoma primario ad angolo aperto: affligge pazienti sempre entro i 40 anni, che presentino pressioni intraoculari elevate con profonde e “ripide” escavazioni della testa del nervo ottico. Si tratta di una malattia rara, quasi sempre a carattere ereditario9, tendenzialmente bilaterale ed asimmetrica. Si caratterizza per1,2:
15 1 Insorgenza dopo la pubertà o in giovane età adulta.
2 Nessun allargamento del globo oculare.
3 Asintomatico fino a perdita estesa del campo visivo.
4 Elevata IOP in assenza di trattamento (curva di tensione diurna). 5 Danno diffuso della testa del nervo ottico a pattern glaucomatoso. 6 Difetto del campo visivo a pattern glaucomatoso.
7 Alla gonioscopia, angolo camerulare aperto ma di frequente scarsamente differenziato.
8 Nessuna anomalia congenita e dello sviluppo.
Epidemiologia:
È rara nei paesi Occidentali, bensì, non infrequente, tra gli Asiatici9; si manifesta caratteristicamente tra i 10 e i 35 anni con età media alla diagnosi di 18 anni.
Eziopatogenesi:
È causato da un ridotto deflusso di umor acqueo attraverso trabecolato e canale di Schlemm. Due geni mostrano stretta associazione con il Glaucoma giovanile primario: MYOC -che codifica per la glicoproteina miocillina, presente nel trabecolato- le cui mutazioni corrispondono ad un rischio di sviluppare malattia nel corso della vita dal 60% al 100%, ma che sono complessivamente ritrovate solo in piccola parte tra i pazienti affetti da JOAG9; e CYP1B1 (Citocromo P450, famiglia 1, sottotipo B, polipeptide 1), le cui mutazioni hanno elevata prevalenza tra i pazienti Asiatici affetti da JOAG, e che sembrerebbero coinvolte nei processi responsabili di disgenesia severa e moderata dell’angolo (analogamente al Glaucoma congenito)9,10. Studi recenti sottolineano sia la possibilità di altri geni coinvolti non ancora identificati sia di un pattern di trasmissione eterogeno che non sempre sembrerebbe seguire il semplice modello Mendeliano di dominanza (sono descritti tanto casi familiari ereditari recessivi che sporadici con mutazioni de novo)9.
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Clinica:
I pazienti in genere presentano anamnesi familiare positiva per JOAG, secondo un pattern di trasmissione autosomico dominante1,2,11.
È necessario ricordare come tipicamente il Glaucoma giovanile primario sia molto più severo e rapidamente progressivo del Glaucoma primario ad angolo aperto dell’adulto: purtroppo non è raro che la IOP raggiunga e superi i 30 mmHg, con scarsa risposta ai trattamenti medici11.
All’esame obiettivo sono di frequente riscontro la miopia e processi dell’iride prominenti11. Al contempo, si differenzia dal Glaucoma congenito per l’assenza di buftalmo, megalocornea, rotture della Descemet (strie di Haab), disgenesia del segmento anteriore.
Trattamento:
La terapia è in primis medica topica. Quando la malattia diventi refrattaria ai farmaci, possono essere condotti trattamenti chirurgici o laser dell’angolo: di solito è necessario ricorrere direttamente alle procedure chirurgiche filtranti (trabeculectomia)1,2.
1.4.1.2 B. Glaucoma primario ad angolo aperto (POAG)
- Glaucoma primario ad angolo aperto ad elevata pressione (Hight-Pressure Glaucoma, POAG/HPG)
- Glaucoma primario ad angolo aperto normoteso (Normal-Pressure Glaucoma, POAG/NPG)
• Glaucoma primario ad angolo aperto ad elevata pressione (POAG/HPG) (o glaucoma cronico semplice)
Il POAG a pressione oculare elevata è l’espressione clinica più frequente di glaucoma: l'aumento della pressione intraoculare rappresenta il principale fattore di rischio.
17 Si tratta di una malattia tendenzialmente bilaterale, anche se non necessariamente simmetrica, definita dai seguenti elementi1,2:
1 Insorgenza nell’adulto.
2 Asintomatico fino a perdita avanzata del campo visivo.
3 Rilevazione in corso di malattia (non trattata) di una IOP>21 mmHg.
4 Danno glaucomatoso della papilla del nervo ottico e/o difetti diffusi o localizzati a carico dello strato delle fibre nervose retiniche.
5 Perdita del campo visivo, in genere già rilevabile al momento della diagnosi, corrispondente al danno a carico del disco ottico.
6 Alla gonioscopia, angolo camerulare aperto (non occludibile, senza goniodisgenesia).
Tuttavia, fino al 40% dei pazienti presenta le suddette caratteristiche ad eccezione di un’elevazione della IOP che si attesta a valori pari o inferiori a 21 mmHg, costituendo il sottotipo di POAG cosiddetto “normo-teso”6,12,13.
Epidemiologia:
A livello mondiale, nel 2015 sono state stimate 57.5 milioni di persone affette da glaucoma ad angolo aperto; dato in continua crescita: entro il 2020 sono previsti fino a 65.5 milioni di pazienti6,14. Il POAG rappresenta, infatti, la forma più comune di glaucoma tra Europei e discendenti Africani8, costituendo circa il 60-70% del totale. L’incidenza aumenta con l’età (molto bassa sotto i cinquant’anni); è maggiore nell’etnia nera rispetto alla caucasica; non si riscontrano differenze di genere.
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Fattori di rischio:
Età: la prevalenza di POAG aumenta drammaticamente con l’età: inferiore all’1% sotto i 55 anni, sale al 2% a 65 anni e raggiunge il 4% circa ad 80 anni6,15.
Pressione intraoculare (IOP): l’unico fattore di rischio modificabile. Secondo studi longitudinali la prevalenza di malattia sale all’11-12% nei Caucasici1,2,16,17, al 10% negli Africani e Afroamericani1,2,18 ed al 18% nei Latini1,2,19, per ogni unità di mmHg di incremento della IOP. Numerosi studi clinici controllati randomizzati suggeriscono coma la riduzione della IOP sia protettiva contro l’insorgenza e la progressione di malattia2,20,21; all’opposto, ancora è dibattuto il ruolo della fluttuazione della IOP rispetto al danno glaucomatoso6,22,23.
Etnia: la prevalenza di glaucoma è fino a 3 volte maggiore6,15, insorge più precocemente e con caratteristiche di maggiore severità nei neri rispetto ai bianchi: a parità di gravità di malattia, la cecità occorre anticipata di una decade nei primi6,24.
Familiarità: all’interno di un meccanismo che rimane comunque multifattoriale, parenti di primo grado di pazienti affetti da POAG possiederebbero un rischio di malattia da quattro a nove volte superiore (a seconda del gruppo etnico di appartenenza) rispetto alla popolazione priva di familiarità di primo grado per glaucoma1,2,25,26.
Miopia: molteplici studi di popolazione trasversali riconoscono l’associazione tra miopia moderata ed elevata (maggiori di – 3 diottrie) e l’aumentata prevalenza di glaucoma ad angolo aperto1,2,27-32.
19 Spessore corneale centrale (CCT): il rischio di insorgenza di malattia aumenterebbe dal 30 al 40% ogni 40 µm di assottigliamento del CCT1,2,33,34.
Altri: diabete6,35, ipertensione arteriosa sistemica6,36, emicrania, sindrome Raynaud e sindrome delle apnee ostruttive del sonno (ed altri ancora) potrebbero essere associati a glaucoma ad angolo aperto37; i dati in letteratura al riguardo sono ancora inconsistenti1,2.
Patogenesi:
Due teorie patogenetiche spiegherebbero la correlazione tra aumento della IOP e danno della papilla ottica38-41:
Teoria meccanica diretta: suggerisce che una IOP cronicamente elevata danneggi direttamente le fibre nervose retiniche al loro passaggio attraverso la lamina cribrosa sclerale39, causandone compressione e disallineamento, e, contemporaneamente, comprometta l’apporto ematico agli assoni della testa del nervo ottico.
Teoria ischemica: sottolinea il ruolo giocato dal microcircolo nel danno glaucomatoso. Si ipotizzano: la perdita dei capillari e la compromissione del flusso ematico all'interno degli stessi per compressione dei vasi e fallimento dei sistemi di vasoregolazione41.
Entrambi i meccanismi sarebbero responsabili della neurodegenerazione glaucomatosa con: alterazione del flusso assoplasmatico, interferenza coi processi di scambio tra nutrienti e sostanze di rifiuto a livello degli assoni, deprivazioni di fattori di crescita neuronali, danno ossidativo ed innesco di un danno immuno-mediato3. In particolare,
20 nuove teorie patogenetiche riconoscono nello stress ossidativo un fattore critico per l’attivazione cronica della risposta gliale e per la stimolazione incontrollata del sistema immunitario (compresa la sintesi di autoanticorpi), a promozione e progressione del danno glaucomatoso42.
Clinica:
Il POAG è una malattia tendenzialmente bilaterale, a progressione asimmetrica, tipicamente asintomatica fino al raggiungimento di una significativa perdita del campo visivo. Solitamente, infatti, la diagnosi di POAG è posta casualmente in corso di una visita oculista, a partire dall'osservazione dei danni a carico della papilla ottica. Talvolta all’anamnesi si possono evincere sintomi aspecifici quali: lacrimazione senza cause apparenti, dolori oculari, cefalea di tipo emicranico, sensazione di pesantezza agli occhi, indebolimento dell’accomodazione, difficoltà di orientamento al crepuscolo o di lettura in ambiente poco illuminato. Coinvolgendo la perdita inziale del campo visivo il settore nasale, compensata dall’occhio adelfo, il paziente spesso non ne ha consapevolezza finché il visus non è estesamente ed irreversibilmente compromesso: con visione residua “a tunnel” centrale, compresa tra i 10° e i 20°.
I segni diagnostici comprendono un aumento della IOP e/o il rilievo di marcate fluttuazioni giornaliere dei suoi valori misurati alla tonometria Goldmann; il danno del disco ottico (in primis con la valutazione dell’escavazione papillare - “cupping” - secondo il rapporto cup/disc) accertato all’esame del fundus; e la conseguente perdita del campo visivo, confermata dalla Perimetria Automatica Standard (SAP). Nel POAG, la gonioscopia mostra un angolo aperto, apparentemente normale, senza evidenza di alcun elemento suggestivo di glaucoma secondario.
21 E' necessario ricordare che pur essendo la IOP il parametro di riferimento per la diagnosi - e parametro di valutazione della risposta al trattamento- , il riscontro di un suo valore elevato o addirittura basso non ha sempre corrispondenza diretta con la diagnosi di glaucoma: infatti, pur rimanendo valido che una IOP elevata rappresenta il principale fattore di rischio e di progressione di malattia -con un Rischio Relativo di 13 volte maggiore con IOP>25 mmHg18-, oltre un 10% dei pazienti con IOP> 21 mmHg non sviluppa glaucoma18; in parallelo, si ricorda come i pazienti affetti da Glaucoma normoteso presentino danno della papilla ottica e perdita del campo visivo nonostante una IOP pari o inferiore a 21 mmHg6,12,13. A complicare la questione è la presenza della fluttuazione giornaliera della IOP, accentuata in caso di glaucoma: fino al 90% dei casi di POAG presenta variazioni diurne oltre i 5mmHg43; per questa ragione una singola rilevazione di una IOP entro od oltre il range normale risulta poco affidabile. Per una corretta valutazione, la IOP dovrebbe essere valutata in differenti momenti durante la giornata (il cosiddetto "phasing")43: una discrepanza tra i due occhi pari o superiore a 5 mmHg deve indurre a proseguire le indagini per sospetto di glaucoma nell'occhio con la lettura di pressione più alta.
Sistema di stadiazione del glaucoma (Glaucoma Staging System, GSS):
Lo standard per lo studio del campo visivo in corso di glaucoma è una perimetria automatica standard (SAP), per es. con perimetro di Humphrey (Humphrey Field Analyzer, HFA) con programma 24-2- essendo i 24° centrali i più comunemente e precocemente coinvolti da glaucoma- , statica – cioè, in cui lo stimolo rimane fisso, crescendo/decrescendo in intensità- con strategia di soglia (Threshold) – diretta all’individuazione della soglia esatta di luminanza, con presentazione degli stimoli in diversi punti del campo visivo, confrontando poi i risultati con i valori “normali” età-corretti. Il “test soglia” (Threshold test) è il più frequentemente impiegato nel monitoraggio di malattia: inizialmente lo stimolo è presentato ad un’intensità maggiore di
22 quella attesa; se visto, a quel punto, l’intensità è ridotta a step decrescenti (es. di 4 dB) fino a che non è più visto; quindi, lo stimolo è di nuovo incrementato (es. di 2dB) fino a che sarà di nuovo visto3. Tra gli indici perimetrici, utili soprattutto a fini stadiativi, menzioniamo: il MD (Mean Deviation/Defect), che indica la sensibilità luminosa differenziale (SLD) complessiva del campo visivo3 come deviazione tra la soglia di SLD media osservata e quella attesa per età, (valore normale: tra - 2 e + 2 dB)44; il PSD, che è la deviazione standard della distribuzione della soglia di SLD44: misurando le differenze di sensibilità per ogni singolo punto, discrimina tra perdita focale e diffusa del campo visivo, ed è spesso un indicatore di danno glaucomatoso più specifico del precedente in fase precoce-media di malattia3,44; il VFI (Visual Field Index), che esprime in percentuale la funzione campimetrica globale attribuendo un peso maggiore all’area maculare rispetto alla periferia, (valore normale: 100%)44; il Glaucoma Hemifield Test (GHT), che definisce il pattern del danno rilevato rispetto a quello comunemente osservato nel glaucoma3.
Il rilievo di difetti del campo visivo tipici, tanto più se concordi con il profilo clinico, è diagnostico per glaucoma, senza necessità di ricorrere ad ulteriori indagini di conferma2: in oltre il 70% il deficit funzionale precoce è localizzato nell’area di Bjerrum (compresa tra i 10° e i 20° centrali, superiormente ed inferiormente, ed indagata nasalmente fino a 30° gradi) sotto forma di scotomi nasali o arcuati parziali (Figura 1)44; i difetti visivi
divengono, poi, sempre più “profondi” ed estesi, fino alla convergenza degli scotomi superiori ed inferiori, nasali e temporali, verso la macula: in fase terminale, residua solo una piccola area utile alla visione, l’“isola ceco-centrale” (o “a tunnel”)44.
23
Figura 1. Difetti del campo visivo: area di Bjerrum
Tra le diverse stadiazioni della perdita del campo visivo da neuropatia glaucomatosa, una tra le più impiegate nella pratica clinica è la classificazione di Hoddap-Parrish-Anderson2,45:
DIFETTO GLAUCOMATOSO PRECOCE 1 MD < -6 dB.
2 Meno di 18 punti sotto il livello di probabilità (di normalità) del 5% e meno di 10 sotto il livello di probabilità dell’1%.
3 Nessun punto con sensibilità < 15 dB nei 5° centrali. DIFETTO GLAUCOMATOSO MODERATO
1 MD < -12 dB.
2 Meno di 37 punti sotto il livello di probabilità del 5% e meno di 20 sotto il livello di probabilità dell’1%.
3 Nessun deficit assoluto (0 dB) nei 5° centrali.
4 Solo un emicampo con punto sensibilità < 15 dB nei 5° centrali.
DIFETTO GLAUCOMATOSO AVANZATO 1 MD > -12 dB.
2 Più di 37 punti sotto il livello di probabilità del 5% o più di 20 punti sotto il livello di probabilità dell’1%.
24 4 Sensibilità < 15 dB nei 5° centrali in entrambi gli
emicampi.
Numerosi studi clinici hanno dimostrato come una compromissione severa del campo visivo in fase iniziale sia il più importante fattore predittivo di cecità da glaucoma2,46-48.
L'obiettivo della diagnosi e del trattamento del POAG è quindi quello di preservare la funzione visiva controllando la IOP, prevenendo o ritardando, così, il danno a carico del nervo ottico. Il follow-up regolare e costante è altrettanto importante per assicurare il rilievo precoce di progressione della neuropatia. Parenti di primo grado di soggetti affetti da glaucoma dovrebbero sottoporsi a screening a partire dai 40 anni, per proseguire i controlli, in assenza malattia, a cadenza biennale fino a 50 anni, quindi passare a controlli annuali.
• Glaucoma primario ad angolo aperto normoteso (POAG/NPG)
Premesso come la distinzione tra glaucoma "normoteso" e "con elevata pressione oculare" sia basata su un valore di IOP statisticamente significativo ma con poca corrispondenza con la pratica clinica; il NPG identifica una variante di POAG in cui il danno (escavazione del disco ottico e/o perdita del campo visivo) si verifica per valori di IOP, riscontrati in ripetute misurazioni, entro il range di normalità per gran parte della popolazione generale. Il POAG/NTG si caratterizza per1,2:
1 Insorgenza a partire dai 35 anni d’età.
2 IOP normale -pari od inferiore a 21 mmHg- in assenza di terapia (curva diurna o phasing delle 24 ore).
3 Danno a pattern glaucomatoso della testa del nervo ottico. 4 Emorragie del disco ottico.
25 5 Perdita del campo visivo a pattern glaucomatoso (es. difetti paracentrali): è asintomatico fino a compromissione estesa del campo visivo.
6 Alla gonioscopia, angolo camerulare aperto (non occludibile). 7 Assenza di elementi suggestivi di glaucoma secondario (inclusi trattamenti con steroidi) o di cause di neuropatia diverse da glaucoma.
In casi dubbi, è raccomandata la valutazione dello spessore corneale centrale (CCT, Central Corneal Thickness): in alcuni pazienti il NPG è stato ricondotto ad un CCT molto basso, e, complessivamente, il CCT risulta più basso nei pazienti affetti da NPG rispetto agli affetti da HPG49,50.
Epidemiologia:
Il POAG normoteso tende ad essere più frequente nelle donne (rapporto femmine: maschi= 2:1) e nei Giapponesi49,51.
Fattori di rischio:
I fattori di rischio sono comuni al POAG/HPG, ad eccezione di alcuni più indicativi per il POAG/NPG, quali49:
CCT ridotto: più basso che nel POAG49,50.
Alterata vasoregolazione, es. emicrania49,52 o fenomeno di Raynaud49,53.
Ipotensione sistemica notturna (caduta della pressione sanguigna superiore al 20%), soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento anti-ipertensivo49.
Pressione di perfusione oculare ridotta: più bassa che nel POAG41,49.
26 Paraproteinemia e presenza di autoanticorpi sierici (es. IgG
anti-fosfatidilserina)42.
Patogenesi:
valgono le stesse considerazioni del POAG.
Clinica:
All’anamnesi deve sempre essere indagata la presenza di: fenomeno di Raynaud, emicrania o altro tipo di cefalea, sintomi neurologici, pregresse ferite alla testa o all’occhio, uso di farmaci come steroidi o beta-bloccanti, utili ad indirizzare il sospetto diagnostico e la diagnosi differenziale49.
All’esame obiettivo: la IOP è in genere prossima ai limiti alti del range di normalità; allo studio del fundus e del campo visivo non si rilevano significative differenze rispetto al HPG, meritano comunque menzione due reperti più frequenti nel NPG: le emorragie a fiamma al margine del disco ottico, associate a maggior probabilità di progressione1,2,21,23,54; e difetti del campo visivo più vicini alla fissazione, più localizzati, più profondi e più “bruschi”49,55 , tuttavia spesso già estesi alla diagnosi, che non di rado è ritardata.
E’ richiesta particolare attenzione nel condurre la diagnosi differenziale con: basso CCT o picchi notturni di pressione che possono portare a sottostimare il valore della IOP; aumento della IOP secondaria a trauma, uveite, terapia steroidea locale o sistemica; glaucoma pigmentario spontaneamente risolto; anomalie congenite del disco ottico (es. coloboma); lesioni neurologiche responsabili della compressione sul chiasma o sul nervo ottico con conseguente compromissione del campo visivo; neuropatie ottiche di natura ischemica, infiammatoria, farmaco-indotta49.
27
Trattamento del POAG/HPG e del POAG/NPG:
Obiettivo primario del trattamento è ridurre la pressione intraoculare: l’Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) dimostrò, infatti, come la progressione del glaucoma venisse decrementata del 10% per ogni mmHg di abbassamento della IOP20. Cardine della terapia diventa, allora, l’individuazione della “pressione bersaglio” (“IOP Target”) stimata separatamente per ogni occhio per ciascun paziente. A tale scopo, i fattori da considerare per impostare la IOP target sono2,20,21:
1 Stadio del glaucoma: più avanzato è il danno provocato dalla malattia preesistente, più bassa sarà la IOP Target.
2 Livello di IOP prima del trattamento: più bassa è la IOP in assenza di terapia, più basso sarà il valore di IOP Target. 3 Età e aspettativa di vita: nel giovane, data la maggiore
aspettativa di vita, dovremo stabilire una IOP Target più bassa dell’anziano; nondimeno l’età avanzata rappresenta un fattore di rischio per progressione rapida di malattia21.
4 Tasso di progressione durante il follow-up: maggiore è il tasso di progressione, più bassa dovrà essere la IOP Target. 5 Presenza di fattori di rischio aggiunti.
6 Effetti collaterali del trattamento. 7 Esigenze/preferenze del paziente.
La stabilità a lungo termine del campo visivo2,46-48, soprattutto, ed un aspetto inalterato del disco ottico sono prova di una IOP a livello di sicurezza; laddove, invece, il campo visivo dovesse peggiorare ad un tasso tale da minacciare la Qualità di Vita, anche a fronte di una precedente IOP Target raggiunta, essa dovrà essere ulteriormente abbassata, almeno del 20% affinché sia protettiva2,56.
28 Per il NPG diviene ancor più importante individuare la IOP Target, "sicura" per il paziente: è in genere compresa tra 8 e 15 mmHg sulla curva diurna – a valori inferiori rispetto al POAG/HPG- o corrispondente ad una riduzione del 30% dal livello di partenza1,2, obiettivo indicato dal Gruppo di Studio Collaborativo sul Glaucoma Normoteso (Collaborative Normal Tension Glaucoma Study, CNTGS) per il controllo della progressione49,57.
La riduzione della IOP è prevista per i pazienti con perdita documentata sul campo visivo.
Le opzioni terapeutiche consistono di: terapia medica, terapia laser e chirurgia.
Generalmente il primo approccio è di tipo medico, a cui segue la scelta chirurgica se la IOP rimane alta o il danno progredisce nonostante la sua normalizzazione. È dimostrato, però, che il campo visivo presenta migliore prognosi quando la IOP è ridotta chirurgicamente58,59: ciò probabilmente è dovuto non solo alla riduzione in senso assoluto della pressione oculare ma anche e soprattutto al fatto che riesce ad essere mantenuta relativamente stabile6,22,23. Inoltre, le nuove chirurgie micro/minivasive (Microinvasive/Minimally invasive Glaucoma Surgery, MIGS), riducendo enormemente il rischio di eventi avversi connessi al trattamento tradizionale di trabeculectomia potrebbero permettere in un prossimo futuro di anticipare il trattamento chirurgico, in sicurezza, guadagnano in termini di efficacia terapeutica60,61.
Trattamento Medico: si raccomanda l’inizio del trattamento medico in monoterapia2. La maggiore riduzione della IOP si ottiene con le Prostaglandine, seguita dai Beta-bloccanti ed in ultimo dagli inibitori topici dell’anidrasi carbonica2,62. Solo in presenza di mancato raggiungimento della IOP Target in monoterapia, è aggiunto un secondo farmaco. A fronte d’intolleranza o inefficacia dei farmaci saranno considerati la sostituzione
29 del secondo farmaco, il laser o, in seconda istanza, la chirurgia (incluse le terapie combinate) (Figura 2)2. Fattore predittivo del successo terapeutico -analogamente al trattamento laser- è la IOP baseline: tanto più è elevata, tanto maggiore sarà la sua diminuzione2,63. Per il POAG/NPG è aggiunta la raccomandazione di evitare farmaci con potenziali effetti vasocostrittivi o con effetti ipotensivi sistemici2.
Figura 2. Algoritmo terapeutico del Glaucoma
Trabeculoplastica Laser (LTP): il trattamento laser diretto al trebecolato aumenta il deflusso acqueo riducendo la IOP. Per il tipo di laser scelto distinguiamo tra Trabeculoplastica con Laser ad Argon (Argon Laser Trabeculoplasty, ALT) e Trabeculoplastica Laser Selettiva con Nd:YAG (Selective Laser Trabeculoplasty, SLT). Le indicazioni alla trabeculoplastica laser sono previste per Glaucoma primitivo ad angolo aperto, Glaucoma esfoliativo, Glaucoma pigmentario ed Ipertensione oculare ad elevato rischio ed includono2: a) IOP non controllata in modo soddisfacente con farmaci: sia nel paziente più giovane (in genere sotto i cinquantacinque anni di età) che nel paziente più anziano, fintantoché sia possibile rinviare il trattamento chirurgico; b) come terapia primaria, per valori di IOP alla diagnosi medio-elevati (comunque inferiori a 28 mmHg, dal momento che la
30 massima riduzione della pressione intraoculare possibile con laser supera raramente il 30% del valore iniziale)2,64 o per intolleranza alla monoterapia medica. La LTP è inizialmente efficace in oltre l’80% di occhi trattati con una riduzione della IOP tra il 20-25% (da 6 a 9 mmHg); tanto per ALT2,64 che SLT, la suddetta efficacia tende ad attenuarsi nel tempo2,65: la IOP baseline è fattore predittivo del successo terapeutico: tanto più è elevata, tanto maggiore sarà la sua riduzione dopo la LTP2,64,66. Il Glaucoma Laser Trial (GLT), confrontando laser versus farmaci, a 7 anni di follow-up, ha dimostrato un vantaggio del primo in termini di riduzione della IOP (maggiore di 1.2 mmHg) e di miglioramento del campo visivo (maggiore di 0,6 dB) rispetto alla sola terapia medica, senza differenze, invece, sulla progressione di malattia67.
Trattamento chirurgico: obiettivo primario della chirurgia è il raggiungimento della IOP Target in assenza di terapia farmacologia addizionale: il successo della chirurgia verrà appunto valutato sulla necessità o meno di addizionarvi trattamento medico. In linea generale la chirurgia deve essere considerata ogniqualvolta trattamento medico o laser siano giudicati insufficienti nel controllo di malattia: in presenza di progressione del danno glaucomatoso, seppure con IOP prossima al limite inferiore del range -come accade di frequente nel POAG/NPG- diviene necessario l’intervento chirurgico in almeno uno dei due occhi nella malattia bilaterale1,2,49. La trabeculectomia è il tipo di intervento fino ad oggi più diffusamente eseguito: come tutta la chirurgia incisionale garantisce un controllo della IOP -ed una conseguente preservazione del campo visivo58,59- migliore della sola terapia medica, rimanendo, però, gravata da complicazioni e fallimenti tali da giustificarne la scelta solo nella malattia avanzata o chiaramente progressiva60,61. In parallelo, nel contesto della chirurgia del glaucoma, è interessante notare lo spazio ritagliato negli ultimi anni dalle strategie chirurgiche micro/mininvasive (Microinvasive/Minimally invasive Glaucoma Surgery, MIGS), volte a
31 colmare il “gap” tra il trattamento medico e la chirurgia invasiva (es. trabeculectomia)61.
La sola facoemulsificazione può essere associata ad una caduta della IOP più o meno significativa a seconda, per esempio, dei livelli e del controllo pressorio precedenti68: nei pazienti che necessitino di entrambi i trattamenti, può essere combinata sia con l'intervento tradizionale di trabeculectomia (facotrabeculectomia) che con le nuove chirurgie mininvasive, tra cui l’impianto di XEN45 Gel Stent69.
Prognosi del POAG/HPG e del POAG/NPG:
Attualmente, la grande maggioranza dei pazienti con POAG mantiene una buona funzione visiva nel corso della vita, ma il rischio di una sua grave compromissione dipende da molteplici aspetti: grado di danno al momento della diagnosi, compliance al trattamento20, fattori costituitivi come l'etnia (prognosi migliore nell'etnia bianca che nella nera)6,24 o età avanzata21. Pur non essendovi significative differenze prognostiche tra il POAG/HPG ed il POAG/NPG, è interessante ricordare come in quest’ultimo, sebbene sia frequente una severa diminuzione della vista, la cecità completa, nella malattia non trattata, è rara: probabilmente perché i fattori di rischio vascolare (es. alterazione della vasoregolazione e bassa pressione arteriosa) tendono a diminuire con età41.
1.4.1.3 C. Glaucoma primario sospetto ad angolo aperto
Il Glaucoma primario sospetto ad angolo aperto identifica pazienti con rilievi clinici e/o costellazione di fattori di rischio suggestivi di un’aumentata probabilità di insorgenza di Glaucoma primitivo ad angolo aperto (POAG). Si caratterizza per1,2,70:
1 Almeno uno tra campo visivo, disco ottico o strato delle fibre nervose sospetto per glaucoma, oppure una IOP consistentemente elevata.
32 2 La IOP può essere normale o elevata.
Si comprende come la gestione del quadro clinico debba sia soppesare accuratamente rischi e benefici del trattamento medico con l’eventualità di insorgenza/progressione del danno glaucomatoso, sia prevedere uno stretto follow-up (inizialmente ogni 6-12 mesi), che sarà dilazionato nel tempo nel caso in cui i parametri di riferimento rimangano stabili (Figura 3). Laddove si decida di intraprendere una terapia farmacologica valgono le stesse indicazioni del POAG.
33
Figura 3. Algoritmo di gestione del paziente con Glaucoma primario sospetto ad angolo aperto
1.4.1.4 D. Ipertensione oculare (OH)
Nella Ipertensione Oculare (OH) la IOP supera il valore soglia -definito in maniera puramente statistica- di 21 mmHg, in assenza di neuropatia glaucomatosa. Questa condizione viene comunque solitamente definita Glaucoma poiché si ritiene che il danno, anche se assente al momento attuale, abbia elevata probabilità di svilupparsi in futuro. Di nuovo, è necessario ricordare come non sia possibile identificare un valore di IOP al di sopra del quale il paziente è a rischio, e al di sotto del quale è protetto da malattia; allo stesso tempo, è accertato come la probabilità di malattia aumenti
34 all'aumentare della IOP1,2,17. L’ipertensione oculare (OH) è allora diagnosticata in presenza di1,2:
1 IOP > 21 mmHg in assenza di trattamento. 2 Campo visivo indenne.
3 Disco ottico e strato delle fibre nervose normali.
4 Alla gonioscopia, angolo camerulare aperto (senza chiusura d’angolo intermittente).
5 Nessuna storia o segni di altra malattia oculare, o di terapie con steroidi. 6 Nessun altro fattore di rischio.
Rispetto alla necessità ed al momento in cui intraprendere il trattamento ancora non vi è concordanza tra gli Autori. Al riguardo, l’Ocular Hypertension Treatment Study, (OHTS) ha dimostrato come complessivamente dal 90% al 95% dei pazienti affetti da OH non abbiano sviluppato glaucoma nell’arco di 5 anni, mostrando, tuttavia, come il trattamento ipotonizzante riduca il rischio di evoluzione a POAG vero e proprio dal 9.5% al 4.5%34,70,71. L’OHT e l’European Glaucoma Prevention Study- che, a differenza del precedente, non riuscì a rilevare una differenza statisticamente significativa tra terapia medica e placebo nella riduzione dell’incidenza di POAG in una popolazione di pazienti con Ipertensione Oculare a rischio moderato72- riconoscono comuni fattori di rischio e fattori predittivi per la conversione di OH in POAG1,2,34,73:
- Età (rischio aumentato del 26% per ogni decade). - IOP (rischio aumentato del 9% per ogni mmHg).
- rapporto cup/disc verticale e orizzontale (rischio aumentato del 19% per ogni 0.1 di aumento).
- PSD (rischio aumentato del 13% per ogni 0,2 dB di aumento).
35
Trattamento:
Dunque, la scelta di intraprendere un trattamento deve prendere considerazione molteplici elementi, quali: la bassa incidenza complessiva di POAG tra i soggetti con OH in studi basati sulla popolazione; l'onere del trattamento a lungo termine assieme ai possibili effetti collaterali, costi e disagi; il rischio individuale di sviluppare POAG; la probabilità di beneficio dal trattamento dello specifico paziente; lo stato di salute generale e l’aspettativa di vita dello stesso71.
1.4.2 GLAUCOMA SECONDARIO AD ANGOLO APERTO
Il Glaucoma secondario ad angolo aperto definisce in realtà un gruppo eterogeneo di condizioni cliniche in cui l'aumento della pressione endoculare è il principale fattore eziopatogenetico, conseguenza di una concomitante patologia oculare o extraoculare; l’angolo camerulare si mantiene di normale ampiezza, sebbene alcune forme -per esempio, il glaucoma uveitico, traumatico o neovascolare- mostrino una patogenesi complessa inclusiva sia di espressioni di malattia ad angolo chiuso che ad angolo aperto. All’interno della categoria sono compresi (Tabella 2)1,2:
A. Glaucomi secondari ad angolo aperto associati a patologia oculare:
- Glaucoma associato a Sindrome da pseudoesfoliazione/ Esfoliativo/Pseudoesfoliativo (Pseudoexfoliative Glaucoma, PXG).
- Glaucoma associato a Sindrome da dispersione
pigmentaria/Pigmentario (Pigmentary Glaucoma). - Glaucoma ad angolo aperto lente-indotto.
- Glaucoma associato ad emorragie intraoculari. - Glaucoma uveitico.
- Glaucoma neovascolare.
- Glaucoma da tumori intraoculari. - Glaucoma associato a distacco di retina.
- Glaucoma ad angolo aperto da trauma oculare. - Glaucoma ad angolo aperto iatrogeno.
36 - Glaucoma da aumento della pressione venosa episclerale.
1.4.2.1 A.1. Glaucoma associato a Sindrome da Pseudoesfoliazione/Esfoliativo (pseudoesfoliativo) (PXG)
Il Glaucoma Pseudoesfoliativo tipicamente insorge in pazienti affetti dalla Sindrome omonima pseudoesfoliatio (Pseudoexfoliative Syndrome, PEX): non tutti gli individui con PEX sviluppano glaucoma, ma la malattia ne aumenta il rischio di insorgenza16. Il prefisso "pseudo" differenzia il Glaucoma Pseudoesfoliativo (Pseudoexfoliative Glaucoma, PXG) dalla variante da esfoliazione vera e propria della capsula del cristallino (conseguente all’esposizione cronica a raggi infrarossi, la "cataratta del soffiatore di vetro").
La Sindrome Pseudoesfoliativa è caratterizzata dal deposito età-correlato di materiale fibrillare simil-amiloide a carico di diversi organi e apparati: il quadro oculare sarebbe allora da inserirsi all'interno di un disordine sistemico74. La malattia è rara; l’incidenza aumenta rapidamente a partire dai 50 anni di età; è più frequente nelle donne che negli uomini (rapporto 3:2)75. Anche se tradizionalmente la Scandinavia76,77 è considerata l’area a maggior prevalenza della Sindrome, recenti studi epidemiologici non hanno riscontrato una significativa differenza tra Nord- e Sud- Europei, Sudafricani, Indiani, Arabi, Iraniani attestandosi per tutti a valori compresi tra il 5% ed il 10% tra i 60 ed i 69 anni, e tra il 15% e il 20% tra i 70 ed i 79 anni76. L'eziologia rimane in gran parte sconosciuta: nel 2007, per la prima volta, il Genome-Wide-Association-Study (GWAS), ha scoperto come i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) a carico del locus LOXL1- gene coinvolto nell’attività di amino-ossidazione dell’elastogenesi- aumentassero la suscettibilità per PEX76,78. Ciò nonostante, la specificità dei suddetti polimorfismi è bassa, essendo frequentemente ritrovati anche in portatori sani. Altri geni si stanno dimostrando essere associati alla Sindrome (es. CNTNAP2, TLR4, CLU, CACNA1A)76.
Il Glaucoma Pseudoesfoliativo (PXG) è definito da1,2:
37 2 Asintomatico fino a perdita estesa del campo visivo.
3 Frequentemente bilaterale.
Epidemiologia:
Il Glaucoma Pseudoesfoliativo rappresenta il tipo più frequente di Glaucoma secondario ad angolo aperto, pur variando considerevolmente la sua incidenza tra le popolazioni1,2,76,79: insorge dal 15% al il 26% degli occhi affetti da PXS -a seconda della definizione di danno glaucomatoso- nell’arco di 5 anni1,2,16. Colpisce soggetti a partire dai sessant’anni1,2,76.
Fattori di rischio e progressione:
Il fattore di rischio maggiore e più specifico è, appunto, la pseudoesfoliatio (PEX): essa incrementa di oltre 11 volte il rischio di comparsa di glaucoma1,2,16 e di oltre 2 volte quello di progressione1,2,21.
Eziopatogenesi:
La malattia pseudoesfoliativa oculare è riconoscibile per il materiale di origine proteica, di aspetto fibrillogranulare, simile ad amiloide, bianco-grigiastro depositato a livello di tutte le superfici bagnate da umor acqueo, all'interno ed intorno alla camera anteriore1,2,74. Il tipico pattern di deposizione del materiale di esfoliazione sulla capsula anteriore del cristallino permette di distinguere tre zone: un disco centrale, una banda granulare periferica ed un’area chiara interposta74. La peculiare disposizione è generata dai movimenti di contrazione e dilatazione della pupilla durante i quali l’iride, sfregando contro il cristallino, asporta parte del materiale depositato ed al contempo provoca una perdita di pigmento dagli strati profondi dell’iride stessa -segno quest’ultimo evidenziabile alla transilluminazione: la luce penetrata nell'occhio attraverso la pupilla e, riflessa dal fundus, ritorna non solo attraverso la pupilla stessa (come di norma) ma anche dalle zone di iride private di pigmento e non più schermanti, che appariranno rosse (dal riflesso proveniente dal fundus). In realtà, mentre gli accumuli nelle regioni centrali e medio-periferiche della lente sono considerati risultanti da una deposizione passiva acqueo- e iride-derivata, la banda
38 periferica sembrerebbe essere conseguenza di una produzione attiva di fibre di esfoliazione nell’epitelio preequatoriale della lente stessa74. La genesi del PXG rimanderebbe sia all’ostruzione del trabecolato da parte di materiale di pseudoesfoliazione e da pigmento irideo, sia alla sintesi attiva del materiale stesso a questo livello. Pertanto, causa principale dell’elevazione cronica della IOP sembrerebbe essere il coinvolgimento primario delle cellule del trabecolato, ed in particolare del canale di Schlemm, da cui le alterazioni degenerative osservate a carico delle strutture e dei tessuti adiacenti74.
Clinica:
Similmente al POAG, il PXG è in genere bilaterale e asimmetrico, ma con decorso clinico molto più severo, più rapidamente progressivo e peggiore prognosi. La IOP è caratteristicamente elevata, maggiore di 21 mmHg, e solitamente più alta dei valori mediamente riscontrati nel POAG1,2,74. In parallelo, il danno della testa del nervo ottico e la perdita del campo visivo in almeno un occhio sono spesso già severi alla diagnosi1,2,74.
All’esame obiettivo è possibile osservare il materiale pseudoesfoliativo, di aspetto “furfuraceo”, su una qualsiasi superficie della camera anteriore: bordo pupillare, cristallino -secondo la disposizione prima descritta-, angolo camerulare, iride, endotelio corneale, zonula, corpo ciliare80. L’angolo è prevalentemente aperto. L’eventuale riscontro della linea di Sampaolesi (Figura 4), cioè un accumulo di pigmento superiormente o anteriormente alla linea di Schwalbe, è patognomonica di PEX74,80. Importante ricordare come le zonule siano frequentemente lasse, da cui la facodonesi, la sublussazione della lente ed il maggior rischio di complicanze durante l’intervento di cataratta1,2,74.
39
Figura 4. linea di Sampaolesi (frecce rosse) nel glaucoma pseudoesfoliativo
Trattamento:
I pazienti richiedono cure particolarmente intense. Le strategie terapeutiche rimangono le medesime del POAG: sono di solito richiesti più farmaci per raggiungere la IOP Target1,2. Il PXG risponde bene alla Trabeculoplastica Laser (LTP)1,2,81, tuttavia nella maggior parte dei casi la chirurgia diventa inevitabile. Deve, inoltre, essere condotto uno stretto controllo dell’occhio adelfo nella malattia monolaterale, per l’elevato rischio di insorgenza di PXG1,2,75.
1.4.2.2 A.2. Glaucoma associato a Sindrome da Dispersione Pigmentaria / Pigmentario (PG)
Analogamente al tipo precedente, non tutti i pazienti affetti da Sindrome da dispersione pigmentaria sviluppano Glaucoma pigmentario, seppure essa aumenti il rischio di elevazione della IOP82. Si distinguono infatti tre profili clinici1,2,82:
a. La Sindrome da Dispersione Pigmentaria (Pigment Dispersion Syndrome, PDS), patologia oculare, generalmente bilaterale, caratterizzata da dispersione del pigmento irideo.
b. Ipertensione Oculare Pigmentaria (Pigmentary Ocular Hypertension, POH), la Sindrome associata ad elevazione della IOP in assenza di neuropatia ottica glaucomatosa.
c. Glaucoma Pigmentario (Pigmentary Glaucoma, PG), la Sindrome associata a neuropatia ottica glaucomatosa.
40 La Sindrome da dispersione pigmentaria (PDS) esordisce in genere tra i 20 e i 40 anni e talvolta con l'età migliora o addirittura scompare, fino a divenire addirittura rara tra i soggetti anziani82. È leggermente più comune negli uomini; affligge più frequentemente i Caucasici rispetto agli altri gruppi etnici82.
Epidemiologia:
Il Glaucoma pigmentario (PG) rappresenta fino all’1.5% di tutti i casi di glaucoma1,2. Il rischio di comparsa in corso di PDS è stimato tra il 25% ed il 50%1,2: sebbene non vi sia concordanza tra i dati riportati dai diversi studi, generalmente si considera un tasso di conversione di PDS in PG compresa tra il 5% ed il 10% a 5-6 anni82. A differenza della Sindrome, il PG è largamente prevalente negli uomini, e, analogamente a quella, Caucasici, giovani -età media alla diagnosi compresa tra i 30 ed i 50 anni- e miopi82.
Fattori di rischio:
Tra i maggiori fattori di rischio per la conversione della PDS in PG menzioniamo82:
- Miopia82: nel tempo molteplici studi hanno sottolineato come all’aumentare del grado di miopia, aumenterebbe anche il rischio di conversione da PDS a PG, a sostegno della teoria di Campbell83: negli occhi più miopi, per la loro tendenza ad avere una camera anteriore più profonda, sarebbe più esteso il contatto tra iride e zonula favorendo una maggiore dispersione del pigmento.
- Familiarità82,84,85.
- Sesso maschile: aumenta non solo il rischio di insorgenza ma anche di severità di malattia82,84,85.
- Presenza del fuso di Krukenberg82,85. - IOP baseline > 21 mmHg82,84.
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Eziopatogenesi:
I granuli di melanina, distaccati dalla superficie posteriore dell’iride, arrestandosi in corrispondenza della trama trabecolare, impediscono il normale deflusso di umor acqueo, provocando l’elevazione della IOP. Si ritiene attualmente che le cellule trabecolari fagocitino il pigmento, che ne provoca successivamente la morte1,86.
I pazienti affetti presentano solitamente una specifica architettura oculare: sono moderatamente miopi, hanno una camera anteriore particolarmente profonda ed un angolo iridocorneale molto ampio. L'iride è concava a curvatura posteriore: ciò promuove il contatto con la zonula da cui la perdita del pigmento secondo il meccanismo del “blocco pupillare inverso”1,2,87,88 (Figura 5): durante l'ammiccamento, l'umor acqueo è spinto dalla camera anteriore a quella posteriore, con transitorio aumento di pressione nella prima; nei pazienti con Sindrome da dispersione pigmentaria e caratteristica morfologia oculare, il reflusso di umor acqueo è impedito, in quanto l'iride spinta contro il cristallino agisce da valvola (il “blocco pupillare inverso”): il gradiente pressorio così generato, spingendo l’iride periferica all'indietro, è responsabile del contatto intermittente con la zonula e della perdita di pigmento irideo a raggiera – la cosiddetta “iride a vetrata di chiesa” alla transilluminazione.
Figura 5. UBM: A. iride concava B. iride a morfologia normale
Clinica:
PDS e PG possono essere sia mono che bilaterali. Il Glaucoma Pigmentario può avere decorso molto grave, con fluttuazioni della IOP molto pronunciate. A differenza delle altre varianti di glaucoma i pazienti possono essere sintomatici e riferire
42 obnubilamento visivo o presenza di aloni durante i picchi della IOP, soprattutto dopo esercizio fisico o dilatazione pupillare1,2. La IOP si attesta su valori alti e per valori molto elevati sembrerebbe essere più difficile da controllare rispetto al POAG; un aspetto positivo, però, è che il PG tenderebbe a “spegnersi” con l’avanzare dell’età con una IOP Target più facilmente raggiungibile82. All’esame obiettivo, i granuli di pigmento sono rilevabili su tutte le superfici bagnate dall’umor acqueo ed è talvolta osservabile in corrispondenza dell’endotelio corneale il fuso di Krukenberg, reperto suggestivo ma non patognomonico1,80,82: l’aspetto fusiforme è dato dalla disposizione del pigmento libero secondo i movimenti rotatori di convezione termica dell'umor, tra la superficie anteriore della cornea, più fredda, e la superficie posteriore della camera anteriore, più calda. I pazienti, come suddetto, hanno solitamente una camera anteriore molto profonda con curvatura posteriore dell’iride periferica. Alla gonioscopia l’angolo camerulare è molto ampio, intensamente ed omogeneamente pigmentato per i 360° del trabecolato con pigmento in corrispondenza o anteriore alla linea di Schwalbe1,2,82. In aggiunta, la biomicroscopia ad ultrasuoni (UBM) può essere d’ausilio nel confermare la presenza di blocco pupillare inverso (Figura 5)1,2.
Trattamento:
se presente blocco pupillare inverso, soprattutto in pazienti sotto i quarant’anni d’età, può essere valutata l’esecuzione di una iridotomia periferica Nd:YAG laser (Laser Peripheral Iridotomy, LPI) per prevenire la concavità dell’iride, i cui benefici, tuttavia, ancora non sono chiari1,2. Per il PG, il trattamento è analogo al POAG: una temporanea riduzione della IOP può essere ottenuta con la Trabeculoplastica Argon Laser (ALT); la maggior parte dei pazienti, comunque, è indirizzata all'intervento chirurgico. Eventualmente è prescritta una miosi profilattica in caso di esercizio fisico.
1.4.2.3 Altre forme di glaucoma secondario ad angolo aperto
Per il trattamento delle restanti varianti di glaucoma secondario è necessario riconoscere e trattare la causa sottostante; se impossibile o nonostante ciò la IOP
43 continui ad essere elevata, l’algoritmo terapeutico di riferimento rimane quello del POAG.
1.5 LA CHIRURGIA DEL GLAUCOMA AD ANGOLO APERTO
1.5.1 OPZIONI CHIRURGICHE
Posto che l’obiettivo prioritario nel trattamento del glaucoma rimane la riduzione della IOP, la chirurgia deve essere considerata ogniqualvolta terapia medica o laser siano giudicate inefficaci nella preservazione del visus in corso di neuropatia glaucomatosa. Ciò non significa, però, che la chirurgia venga esclusivamente proposta come ultima risorsa terapeutica2; realtà oggi ancor più valida grazie all’avvento della MIGS (Microinvasive/Minimally invasive Glaucoma Surgery, Chirurgia Microinvasiva del Glaucoma).
La scelta tra le differenti tecniche/tecnologie chirurgiche risponde a fattori malattia- dipendenti e paziente-dipendenti2:
1 Tipo di glaucoma, su tutti.
2 IOP Target stabilita, specifica per il dato paziente.
3 Pregressa storia di malattia (chirurgia, farmaci, grado di perdita del campo visivo).
4 Profilo di rischio (malattia mono/bilaterale, professione, stato refrattivo). 5 Preferenza ed esperienza del chirurgo.
6 Preferenza del paziente, aspettative e compliance postoperatoria.
Sulla base del meccanismo di riduzione della pressione endoculare si distinguono procedure volte ad aumentare il deflusso di umor acqueo, e volte a ridurne la produzione60. Le prime sono ritenute più “fisiologiche” e, attualmente, la prima scelta nella chirurgia del glaucoma. Per la sede di drenaggio dell’umor acqueo si riconoscono tecniche mirate al ripristino delle vie naturali di deflusso, tramite la riapertura del canale di Schlemm; all’aumento del deflusso nello spazio sovracoroideale; ed infine le filtranti posteriori (es. inserti drenanti, valvolati e non) o anteriori (es. trabeculectomia, sclerectomia)60. Quest’ultime sono ulteriormente suddivise in penetranti e non
