DIPARTIMENTO DI FARMACIA
Corso di Laurea Magistrale in Scienze della Nutrizione Umana
IL RUOLO DELL’ALIMENTAZIONE NELL’ACNE VULGARIS
Relatore:
Prof. Gian Carlo Demontis
Candidata:
Dr.ssa Sara Bovo
Alla Sara che non si è mai sentita abbastanza, alla Sara che si era persa, alla Sara che aveva paura di ascoltarsi: hai raggiunto questo traguardo nonostante tutto e tutti. Credi in te stessa sempre perchè se vuoi, puoi. Questo è solo l’inizio, goditi il viaggio! A Riccardo che mi sostiene dal primo giorno.
INDICE
INTRODUZIONE
1
Capitolo 1 - ACNE VULGARIS
3
1.1 Definizione
3
1.2 Classificazione
4
1.3 Patogenesi
5
1.4 Eziologia
8
1.5 Trattamenti
10
1.5.1 Trattamenti topici 10 1.5.2 Trattamenti orali 101.6 Epidemiologia
12
Capitolo 2 - ALIMENTAZIONE E ACNE VULGARIS
15
2.1 Via di segnalazione di mTORC1
15
2.1.1 Indice e carico glicemico 21
2.1.2 Latte, latticini e prodotti caseari 23
2.1.3 Amminoacidi - leucina 25
2.1.4 Cioccolato 27
2.2 Processo infiammatorio
29
2.2.1 Vitamine 31
2.2.2 Minerali 40
2.2.3 Acidi grassi polinsaturi 46
2.2.4 Polifenoli 50
2.2.5 Probiotici 53
Capitolo 3 - ESEMPIO DI GIORNATA ALIMENTARE
55
3.1 Effetti della dieta nell’efficacia dei trattamenti per l’acne
63
CONCLUSIONI
65
INTRODUZIONE
L’acne vulgaris è una delle condizioni cutanee più comuni. Si manifesta attraverso la formazione di comedoni aperti e/o chiusi, papule, pustole e noduli nei casi più gravi. Non è una malattia invalidante e limitante dal punto di vista fisico, ma dal momento che la zona maggiormente colpita è il viso, ha un forte impatto sulla qualità della vita.
Insorge solitamente dai 15 ai 17 anni, un periodo molto delicato in cui si sviluppano l’autostima e la sicurezza e in cui il confronto con i coetanei è inevitabile. Proprio per questo, spesso si riscontrano in persone affette da acne sentimenti quali vergogna e imbarazzo, pensieri che possono essere ricondotti alla depressione, all’ansia, a sintomi psicosomatici e perfino al suicidio. In alcuni studi sembra ci sia anche una correlazione con la disoccupazione. (1)
L’acne interessa l’unità pilosebacea, ovvero un follicolo pilifero associato ad una ghiandola sebacea, e si manifesta in seguito a ragioni non chiare. La patogenesi è riconducibile a quattro processi principali, che riguardano: un’aumentata produzione di sebo, l’ipercheratinizzazione del follicolo che porta alla formazione del microcomedone, la colonizzazione del follicolo da parte del Cutibacterium acnes, conosciuto anche come Propionibacterium acnes, e la reazione infiammatoria.
Al giorno d’oggi ci sono diversi trattamenti che sono specifici in base alla tipologia e alla gravità delle lesioni. Non c’è una classificazione riconosciuta globalmente o una scala univoca, ma tutti concordano sulla suddivisione tra acne lieve, quando sono presenti solo lesioni non infiammatorie, moderato, quando sono presenti anche alcune papule e pustole, e grave, quando sono presenti noduli e cisti. (2)
Inoltre, più gravi e profonde sono le lesioni, con più probabilità rimarrà un esito cicatriziale. Le cicatrici possono essere trattate, ma non sempre si ha la completa eliminazione e possono anch’esse avere dei risvolti a livello psicologico.
In molti casi l’acne persiste fino all’età adulta, principalmente nelle donne. (3)
Le cause e i fattori coinvolti nel peggioramento dell’acne sono molti, i principali sono sicuramente l’assetto ormonale e la genetica, ma altrettanto importanti sembrano essere la dieta e lo stress.
In particolare, con questa tesi si vuole indagare se la nutrizione è coinvolta nella patogenesi e nella esacerbazione dell’acne e quali vie di segnalazione vengono attivate. È stato inoltre studiato un piano alimentare volto a cercare di diminuire il numero e la gravità delle lesioni ed a garantire la massima efficacia dei trattamenti.
Capitolo 1 - ACNE VULGARIS
1.1 Definizione
L’acne vulgaris è una malattia infiammatoria cronica della pelle caratterizzata dalla presenza di comedoni aperti e/o chiusi (punti neri e punti bianchi) e lesioni infiammatorie che comprendono papule, pustole e/o noduli (chiamati anche cisti). (4)
È una patologia che riguarda l’unità pilosebacea (figura 1), formata dal follicolo pilifero cutaneo e dalla ghiandola sebacea ad esso associata, in cui si verifica un’aumentata produzione di sebo indotta da stimolazione adrenergica, un’alterata cheratinizzazione, infiammazione e colonizzazione batterica da parte del Propionibacterium acnes. Le lesioni riguardano solitamente il viso, il collo, la parte superiore del torace, le spalle e la schiena, zone in cui la densità delle unità pilosebacee è maggiore. (1)
FIGURA 1. FOLLICOLO SEBACEO NORMALE (A), CON UN COMEDONE (B), LESIONE ACNEICA
INFIAMMATORIA CON LA ROTTURA DELLA PARETE FOLLICOLARE E INFIAMMAZIONE SECONDARIA (C). (1)
1.2 Classificazione
L’acne viene diagnosticata attraverso l’identificazione delle lesioni. Le lesioni si possono classificare in due gruppi: lesioni non infiammatorie che comprendono i comedoni aperti (punti neri) e i comedoni chiusi (punti bianchi) e le lesioni infiammatorie che sono le papule, le pustole e i noduli. (2) I comedoni sono dei rilievi cutanei puntiformi dovuti ad un accumulo di sebo nel follicolo pilosebaceo per ostruzione del suo sbocco. Quelli aperti sono di colore nero perchè la parte superficiale si ossida, mentre quelli chiusi sono bianchi perchè non sono esposti all’ossidazione in quanto l’ostio follicolare è molto piccolo. Le papule sono lesioni elevate, in generale palpabili di diametro inferiore a 10 mm e si differenziano dalle pustole perchè quest’ultime sono vescicole contenenti materiale purulento. I noduli sono papule che si estendono nel derma o nel tessuto sottocutaneo. (5) Il tipo di lesione prevalente determina la tipologia di acne, anche se non esiste un sistema di classificazione unico e riconosciuto da tutti:
•
acne lieve: sono presenti solo lesioni di tipo non infiammatorio (figura 2);•
acne lieve infiammatoria: sono presenti anche lesioni infiammatorie e consistono di alcune papule e pustole (figura 3);•
acne infiammatoria moderata: sono presenti, oltre ai comedoni, molte papule e pustole e alcuni noduli (figura 4);•
acne infiammatoria severa: sono presenti molti noduli e cicatrici (figura 5). (2)FIGURA 2. LESIONI ACNEICHE NON INFIAMMATORIE
CHE CONSISTONO IN COMEDONI APERTI E CHIUSI. (2)
FIGURA 4. LESIONI ACNEICHE INFIAMMATORIE
MODERATE CON COMEDONI, PARECCHIE PAPULE E PUSTOLE E ALCUNI NODULI. (2)
FIGURA 3. LESIONI ACNEICHE INFIAMMATORIE
LIEVI CON COMEDONI E ALCUNE PAPULE E PUSTOLE. (2)
FIGURA 5. LESIONI ACNEICHE INFIAMMATORIE
GRAVI CON COMEDONI, MOLTE PAPULE E PUSTOLE, MULTIPLI NODULI E CICATRICI. (2)
1.3 Patogenesi
Come è possibile vedere dalla figura 6, sono quattro i principali meccanismi molecolari responsabili della patogenesi delle lesioni acneiche:
• produzione di mediatori infiammatori rilasciati a livello cutaneo; • alterazione del processo di cheratinizzazione;
• aumentata produzione di sebo;
• colonizzazione del follicolo da parte del Propionibacterium acnes.
FIGURA 6. FATTORI RESPONSABILI DELL’ACNE. (6)
Non è chiaro quale sia il primo processo che dà inizio alla sequenza e in che ordine gli stessi si susseguano: sono tutti e quattro contemporaneamente causa ed effetto gli uni degli altri e si intrecciano tra loro portando alle manifestazioni cliniche dell’acne.
Il processo infiammatorio immuno-mediato è dovuto all’azione dei linfociti CD4+ e dei macrofagi che stimolano la vascolarizzazione pilosebacea precedente l’ipercheratinizzazione. (1)
La modificazione del processo di cheratinizzazione, in particolare un’aumentata proliferazione e accumulo di cheratinociti stimolati dalla via di segnalazione PI3K/Akt/ mTORC1, induce la comedogenesi. (7)
La formazione del comedone è influenzata anche dagli androgeni e dall’Insulin like Growth Factor 1 (IGF-1) perchè aumentano la secrezione di sebo e modificano la composizione dei lipidi che lo costituiscono. I lipidi del sebo indicono la secrezione di interleuchina 1 (IL-1) e, se ossidati, possono a loro volta stimolare la proliferazione dei cheratinociti e altre risposte infiammatorie mediate dal leucotriene B4, proinfiammatorio. (1)
IGF-1 diminuisce i livelli nucleari del fattore trascrizionale 1 Forkhead box class O (FOXO1) che conduce all’attivazione di mTORC1, mammalian target of rapamycin complex 1. (8) mTORC1 attiva la segnalazione del fattore nucleare infiammatorio kB e nell’acne media l’iperproliferazione delle ghiandole sebacee, la sintesi lipidica e l’iperplasia dei cheratinociti. IGF-1 stimola l’attivazione di SREBP-1 (Sterol Response Element Binding Protein 1) che ha come effetto finale l’aumento della produzione di sebo nei sebociti, inoltre IGF-1 aumenta i Iivelli degli androgeni circolanti che a loro volta stimolano la produzione di IGF-1: è un meccanismo a feedback positivo.
Una condizione che porta all’aumento di IGF-1 e di IGFBP-3, e quindi alle conseguenze sopra descritte, è l’iperinsulinemia. (8)
Una volta che si è formato il microcomedone, nei follicoli sebacei si è creato un ambiente anaerobico e ricco di lipidi dove il Propionibacterium acnes prolifera facilmente e incrementa, a sua volta, la lipogenesi. (1) Il P. acnes è un batterio gram positivo, anaerobio, che costituisce la microflora batterica cutanea. (6) È ubiquitario ed il suo ruolo non è chiaro (9), ma alcuni studi suggeriscono che attivi i Toll Like Receptors di cheratinociti e macrofagi inducendo l’infiammazione (1) tramite il rilascio di prodotti enzimatici extracellulari come proteasi, lipasi e ialuronidasi (6) e stimoli la trasformazione dei linfociti CD4+ in linfociti T helper, Th17, i quali producono IL-17 che si ritrova nelle lesioni acneiche. (10) Ci sono diversi ceppi di P. acnes che sono caratterizzati da profili di resistenza batterica differente e alcuni studi in vitro evidenziano che, una volta colonizzati i follicoli piliferi, formano un biofilm. Questa particolare organizzazione batterica fa si che gli agenti antimicrobici non riescano a penetrare e interagiscano solo con i batteri superficiali. (1) Anche altri batteri presenti sulla cute sono responsabili dell’iperattività delle ghiandole sebacee come, per esempio, lo Staphylococcus epidermidis, lo Staphylococcus aureus, lo Streptococcus agalactie e la Klebsiella pneumoniae, però il P. acnes è quello maggiormente coinvolto, come possiamo vedere dalla figura 7. (6)
Nella figura 8, invece, è rappresentato e riassunto il processo di formazione della lesione acneica.
FIGURA 8. FATTORI PATOGENI CHE CAUSANO L’ACNE: (A) UNITÀ PILOSEBACEA. (B) MECCANISMO ED
EFFETTI CHE OSTRUISCONO IL PORO. (C) INFILTRATI INFIAMMATORI NELLA FORMAZIONE DELL’ACNE. (6)
1.4 Eziologia
Ci sono vari fattori che influiscono nello sviluppo e nel peggioramento dell’acne. I principali sono:
• Quadro ormonale • Genetica
• Stress • Dieta
Gli ormoni giocano un ruolo importante nella patogenesi dell’acne. In pazienti con acne vulgaris si ritrovano livelli sierici di androgeni, progesterone, glucocorticoidi, insulina e IGF-1 elevati, mentre i livelli di estradiolo e SHBG (Sex Hormone Binding Globulin) più bassi rispetto al gruppo di controllo. La pelle stessa può essere considerata come un organo endocrino: è in grado di sintetizzare diversi ormoni, in particolare quelli sessuali, essendo, le ghiandole sebacee, il principale sito di sintesi degli steroidi nella pelle umana e presentando i recettori degli ormoni sessuali. I tre ormoni sessuali principali sono gli androgeni, gli estrogeni e il progesterone.
Il testosterone, androgeno più importante e più conosciuto, viene trasformato dall’enzima 5α-reduttasi nel suo metabolita biologicamente attivo, il 5-α-diidrotestosterone (DHT). DHT up-regola IL-6 e TNF-α in colture di sebociti primari del cuoio capelluto. La 5α-reduttasi è espressa e più attiva nell’infrainfundibolo follicolare, indicando una possibile azione degli androgeni nella comedogenesi. Inoltre alti livelli di testosterone e steroidi anabolizzanti possono far crescere la popolazione di P. acnes. (11)
Gli estrogeni possono contrastare gli androgeni attraverso circuiti feedback negativi, diminuiscono la grandezza delle ghiandole sebacee, la produzione di sebo e il numero di lesioni acneiche. (9)
Il progesterone ha sia effetti antiandrogenici, inibendo l’enzima 5α-reduttasi, che androgenici e i suoi livelli raggiungono il picco massimo prima delle mestruazioni e durante tutta la gravidanza. (9) In pazienti con acne sono stati trovati livelli sierici di progesterone alti e di estrogeni bassi. (11)
L’acne è associato a disturbi endocrinologici come, per esempio, la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) in cui è causato dall’insulino-resistenza e dagli elevati livelli di deidroepiandrosterone. (1)
Sembra, però, che alla base dello sviluppo dell’acne ci sia una predisposizione genetica: è stata calcolata un’ereditabilità del 78% nei parenti di primo grado e la comparsa avviene prima e in forma più severa in persone con una storia famigliare positiva. (3) Più precisamente, se solo uno dei due genitori era stato affetto da acne, allora nel figlio il rischio di sviluppo è maggiore di 2,7-3 volte; mentre se entrambi i genitori hanno avuto l’acne, allora il rischio nel figlio è maggiore di 8 volte. (12) Inoltre, i risultati di uno studio hanno dimostrato un’associazione tra il locus cromosomico 8q24 e acne severo in adolescenti e una correlazione con i polimorfismi HSD3B1 e HSD17B3. (10)
Altro fattore che incide sul peggioramento dell’acne è lo stress: ogni ghiandola sebacea agisce come un organo endocrino indipendente, influenzato dall’ormone di rilascio della corticotropina CRH, secreto dalle cellule neuroendocrine del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo in risposta allo stress, appunto. (1)
In letteratura si trovano anche altri fattori che sono meno significativi, ma trovano in alcuni studi una corrispondenza con l’acne:
• Etnicità
• Situazione socioeconomica • Fumo
• Detersione/sudore/sfregamento
L’etnicità incide di più sulle conseguenze e sugli esiti cicatriziali dell’acne: le persone con la pelle nera presentano iperpigmentazione postinfiammatoria, macchie iperpigmentate e cicatrici cheloidi in misura maggiore e più frequente rispetto alle persone con la pelle chiara. (3)
Mentre per quanto riguarda la situazione socioeconomica, in Canada e Arabia Saudita sembra che la maggior parte delle persone che chiedono una visita dermatologica provenga da una condizione favorevole e da zone urbane. (3) Questi risultati possono essere dovuti al fatto che chi proviene da una famiglia benestante possa permettersi visite e cure da un dermatologo, mentre per chi è meno agiato l’acne può non essere una priorità non essendo invalidante dal punto di vista fisico.
Ci sono risultati controversi per quanto riguarda il fumo di sigaretta. Alcuni studi indicano una riduzione della probabilità del 30% dello sviluppo di acne (12), mentre altri dichiarano che causi un peggioramento dell’acne grave. (1)
Infine un fattore che viene spesso sottovalutato è la detersione. La detersione è un’azione che non è direttamente responsabile dello sviluppo dell’acne, ma, essendo un’azione che viene svolta quotidianamente, se eseguita con prodotti troppo aggressivi e non idonei al proprio tipo di pelle può far irritare e peggiorare le lesioni, come anche l’applicazione di prodotti grassi, il sudore e lo sfregamento con i vestiti. (1)
Non vengono prese in considerazione le forme di acne quali l’acne rosacea, cloracne, l’acne tropicale, l’acne infantile, l’acne inversa e l’acne indotta da farmaci perchè dovute a particolari condizioni.
1.5 Trattamenti
L’acne può essere trattata su due fronti: dall’esterno attraverso trattamenti topici e dall’interno attraverso trattamenti orali. Gli scopi principali sono la prevenzione delle cicatrici, la riduzione della morbilità psicologica e la risoluzione delle lesioni. (2)
La maggior parte delle terapie richiedono settimane per vedere i primi risultati e mesi per la risoluzione delle lesioni, agiscono primariamente con lo scopo di prevenirne la formazione di nuove. (1)
1.5.1 Trattamenti topici
I trattamenti topici consistono in creme o gel che vengono applicati sopra alla zona affetta da acne.
Retinoidi
I retinoidi topici prevengono la formazione e riducono il numero di comedoni e hanno anche proprietà antinfiammatorie. Sono utilizzati principalmente come monoterapia per lesioni non infiammatorie o in combinazione con antibiotici per il trattamento delle lesioni infiammatorie. I principi attivi più utilizzati sono: adapalene, tezarotene e tretinoina. (2) Vanno evitati in gravidanza perchè hanno effetti teratogeni sul feto. (1)
Antibiotici
Gli antibiotici topici sono utilizzati per le lesioni infiammatorie dell’acne lieve e moderato. Non è chiaro il meccanismo d’azione, sembra interagiscano direttamente su P. acnes e riducano l’infiammazione. I principali sono clidamicina e eritromicina, di solito utilizzati per almeno 6-8 settimane (1), che però possono portare allo sviluppo di resistenze e per questo vengono associate al perossido di benzoile, un agente battericida nonché farmaco da banco che non aumenta la resistenza batterica. Possono essere utilizzati come monoterapie o, come abbiamo visto precedentemente, in combinazione con i retinoidi topici.
Per le donne in gravidanza con acne infiammatoria da lieve a moderato viene usato l’acido azelaico che ha un effetto antimicrobico e anticomedonico.
1.5.2 Trattamenti orali
Le terapie orali vengono proposte per il trattamento di acne moderata e severa. Antibiotici
I principali antibiotici utilizzati sono ad ampio spettro quali tetracicline, eritromicina, doxiciclina, minociclina. Tetracicline e eritromicina se non sono ben tollerati vengono sostituiti da trimetoprim e sulfametoxazolo o trimetopin solamente. In aggiunta si consiglia sempre il perossido di benzoile per evitare resistenze. Vengono usati, in seguito, i retinoidi topici come terapia di mantenimento. (1)
Gli antibiotici vengono usati anche per il loro effetto antinfiammatorio, oltre a quello antimicrobico, e il trattamento solitamente dura dai 3 ai 6 mesi. Si possono sviluppare anche resistenze batteriche a livello intestinale e in particolare la clindamicina è stata
associata a colite pseudomembranosa, le tetracicline possono indurre un cambiamento del colore della pelle e l’eritromicina può portare a disfunzione epatica. (9)
Isotretinoina
In caso di acne severa e/o resistente a tutte le cure precedenti si utilizza l’isotretinoina in dose 0,5-1 mg/kg al giorno per 20 settimane o una dose cumulativa di 120 mg/kg. È il trattamento più efficace che porta alla guarigione clinica nell’85% dei casi. Il problema principale sono i molti effetti collaterali: cheilite, pelle secca, perdita di sangue dal naso, infezioni secondarie, temporaneo peggioramento delle lesioni, fotosensibilità e aumento dei lipidi sierici. (1) Può causare anche mal di testa e problemi gastrointestinali e non è chiaro se porti ad un peggioramento della depressione e ad un aumento del rischio di suicidio. Inoltre, avendo effetti teratogeni sul feto, i medici che la prescrivono devono verificare l’assenza di gravidanza per l’intero periodo della cura, dal mese precedente a quello successivo il termine. Ogni mese il paziente deve essere sottoposto a esami del sangue completi, compreso il profilo lipidico e le transaminasi. Anche se evidenze di esperimenti diretti mancano ancora, evidenze indirette da vari sistemi cellulari supportano l’idea che l’isotretinoina aumenti i livelli nucleari di FoxO1, che spiegherebbe il meccanismo terapeutico e gli effetti avversi. L’isotretinoina diminuisce la proliferazione dei cheratinociti e questo può essere spiegato dall’inibizione di mTORC1 mediata da FoxO1 (7) e mostra effetti antiandrogenici riducendo il testosterone totale circolante, l’ormone luteinizzante, la prolattina, IGF-1 e IGFBP3. (11)
Contraccetivi
Per le donne sono molto utilizzati i contracettivi orali, soprattutto in caso di acne adulta o di riacutizzazioni premestruali. Gli estrogeni sopprimono l’attività delle ghiandole sebacee e riducono la sintesi di androgeni ovarici e surrenali. (1)
Ci sono poi tutta una serie di terapie che utilizzano la luce visibile, laser a luce pulsata, terapia fotodinamica, ma non ci sono evidenze sufficienti in letteratura per essere inserite tra le terapie efficaci. (2)
Nella tabella sottostante sono riassunti i principali trattamenti e i loro targets.
1.6 Epidemiologia
Tra i 15 e i 17 anni la maggior parte delle persone è affetta da acne che si differenzia per la gravità: delle persone che ne soffrono, il 15-20% in forma moderata-grave. Dai dati del censimento americano del 1996, 40-50 milioni di persone in USA erano colpite dall’acne e la prevalenza dell’85% riguardava persone dai 12 ai 24 anni. È la terza condizione cutanea più comune in Francia, Regno Unito e Stati Uniti d’America (3): affligge il 9,4% della popolazione globale ed è l’ottavo disturbo a livello mondiale. (10)
L’acne è una patologia cronica che insorge nei primi anni dell’adolescenza, coincide più precisamente con l’inizio della pubertà, con la comparsa di comedoni. (3) Quando si sviluppa prima dei 12 anni è solitamente caratterizzata da comedoni, perchè a quell’età non viene ancora prodotto abbastanza sebo e quindi non è presente un ambiente favorevole per la riproduzione del Propionibacterium acnes. (1)
Dura mediamente 2 anni (10) e può in alcuni casi persistere fino all’età adulta per ragioni poco chiare. In uno studio sulla popolazione tedesca il 64% delle persone di età tra i 20 e i 29 anni e il 43% delle persone di età tra i 30 e i 39 anni presentavano acne visibile, e un altro studio basato su 2000 adulti ha evidenziato la presenza di acne anche in persone tra i 40 e i 49 anni, nella misura del 3% negli uomini e del 5% nelle donne. (3)
La persistenza dell’acne dopo l’adolescenza fino all’età adulta dimostra che i meccanismi ambientali che promuovono l’acne sono indipendenti dal segnale endocrino della pubertà. (7)
In (12) sono state analizzate le risposte di un sondaggio online trasversale di persone dai 15 ai 24 anni provenienti da 7 stati europei. È emersa una prevalenza generale dell’acne del 57,8% e prevalenze specifiche pari a:
Polonia 42,2%
Repubblica Ceca e slovacca 73,5% Francia 64,9%
Spagna 60,4% Italia 52,9% Belgio 56,1%
Questo studio prendeva in considerazione gli adolescenti e i giovani adulti di entrambi i generi. Se, invece, si prende in considerazione la prevalenza dell’acne nei due sessi separatamente, si può notare che questa è maggiore nelle ragazze in range d’età più giovani e nell’adolescenza, nei ragazzi invece è maggiore quando raggiungono la pubertà. (10)
Uno studio effettuato su 2895 donne dai 10 ai 70 anni aveva lo scopo di confrontare l’epidemiologia dell’acne vulgaris tra caucasiche, asiatiche, indiane continentali e afroamericane. Le partecipanti sono state scelte dalla popolazione generale in 4 città: Los Angeles (USA), Londra (Inghilterra), Akita (Giappone), Roma (Italia). Dai risultati il 26,7% era affetto da acne clinico (in particolare il 37% delle afroamericane, il 30% delle asiatiche, il 24% delle caucasiche, il 23% delle Indiane continentali e il 23% delle spagnole); il 12,8% principalmente da acne comedonico, il 13,9% da un sottotipo infiammatorio e il 28,5% da acne fisiologico/subclinico. (13)
Storicamente, ci sono delle popolazioni che non risultano essere state affette da acne: Inuit Canadesi, Zulu sud africani, Okinawan giapponesi, Achè del Paraguay, abitanti dell’isola Kitava della Papua Nuova Guinea. (8)
Uno studio di 7 settimane condotto su 1200 abitanti dell’isola Kitava della Papua Nuova Guinea ha evidenziato l’assenza di acne. Sono state effettuate valutazioni complete che comprendevano viso e dorso per gli uomini e viso e collo per le donne da parte di un medico qualificato.
Un altro studio effettuato sugli Achè del Paraguay orientale non riscontra segni dell’ acne. In questo caso le valutazioni sono state ripetute ogni 6 mesi per 3 anni da medici di famiglia istruiti nel riconoscimento dell’acne.
Queste popolazioni, rispetto ad America - UK - Francia, hanno una dieta molto lontana da quella occidentale: gli isolani di Kitavan sono orticoltori e pescatori; gli Achè si nutrono di alimenti coltivati, selvaggina, carne domestica e prodotti raccolti dalla foresta. (10)
Entrambi seguono una dieta paleolitica che vede l’esclusione dello zucchero, grani e proteine del latte e infatti mostrano i livelli di insulina basale molto più bassi rispetto agli Europei. (7)
La comparsa di acne, in queste popolazioni, si verifica in seguito all’adozione di una dieta simile alla dieta occidentale, caratterizzata dall’assunzione di cibi processati, latticini, zuccheri raffinati. (8)
Proprio da queste evidenze sono state fatte delle ipotesi sulla correlazione tra l’acne e la dieta.
Inoltre si riscontra assenza di acne negli adolescenti affetti dalla sindrome di Laron, una forma di nanismo ereditario dovuto ad insensibilità all’ormone della crescita. (8)
Capitolo 2 - ALIMENTAZIONE E ACNE VULGARIS
Nella vita quotidiana l’alimentazione ricopre un ruolo centrale. Gli alimenti contengono i nutrienti, molecole necessarie per costruire e rinnovare le strutture cellulari, produrre energia, mantenere i gradienti chimici della cellula e le funzioni fisiologiche, indispensabili per il metabolismo e le funzioni vitali.
In particolare, nel caso dell’acne, il tipo di alimentazione può influenzare la produzione di sebo e la risposta infiammatoria.
Il sebo è prodotto dalle ghiandole sebacee attraverso un processo definito lipogenesi, regolato dalla via di segnalazione di mTORC1. Questa via di segnalazione è attivata direttamente da determinati nutrienti e per questo mTORC1 può essere considerato il punto di congiunzione tra l’alimentazione e l’acne.
2.1 Via di segnalazione di mTORC1
La via di segnalazione principale che sembra essere coinvolta nella correlazione acne-dieta è la via PI3K/Akt/mTOR, che è implicata nella regolazione del ciclo cellulare.
mTOR è una proteina multidominio di circa 300 kDa che presenta nella parte C-terminale un’attività proteina-chinasi, avente un’elevata omologia con il dominio catalitico della fosfoinositolo-3-chinasi (PI3K), attraverso la quale fosforila in modo preferenziale residui di serina o treonina. (14)
La via di segnalazione PI3K/Akt/mTOR regola la crescita e la proliferazione cellulare, la trascrizione genica, la traduzione, la biogenesi ribosomiale, la sintesi proteica e lipidica e inibisce l’autofagia.
mTOR è la subunità catalitica di due complessi: mTORC1 e mTORC2 (figura 9), ma solo mTORC1 è sensibile ai nutrienti cellulari in particolare agli amminoacidi (leucina) e ai livelli energetici della cellula (ATP) e integra segnali intra- e extra-cellulari che derivano da fattori di crescita (insulina, IGF-1).
mTORC1 è un omodimero e ha 4 componenti in aggiunta a mTOR: proteina regolatoria associata a mTOR (Raptor), proteina 8 sec-13 (mLST8, conosciuta come GbL), substrato di 40 kDa di AKT ricco di proline (PRAS40) e dominio DEP contenente la proteina interagente con mTOR (Deptor).
FIGURA 9. COMPOSIZIONE DEI COMPLESSI DI MTOR.
LA SEZIONE SUPERIORE MOSTRA MTORC1. MTORC1 CONTIENE LE PROTEINE MLST8 E RAPTOR E GTPASE R H E B . L A S E Z I O N E I N F E R I O R E M O S T R A L A COMPOSIZIONE DI MTORC2 PER CONFRONTO. NON È CHIARO SE RICTOR ABBIA UN RUOLO ANALOGO A RAPTOR DI MTORC1. (15)
Studi recenti rivelano come Raptor giochi un ruolo essenziale nel determinare la localizzazione subcellulare di mTORC1 e nel rilevare gli amminoacidi, fungendo da ponte tra mTOR e i suoi substrati, mentre il ruolo di mLST8 rimane non chiaro, perchè la sua eliminazione non ha effetti sull’attività di mTORC1 in vivo o in vitro. (16)
Sono stati scoperti due meccanismi paralleli di attivazione di mTORC1:
1. Attivazione a monte della GTPase Rheb da parte di fattori di crescita e alti livelli energetici cellulari;
2. Traslocazione amminoacido-dipendente da mTORC1 inattivo a Rheb attivo localizzato alla fine dei compartimenti endosomiali o lisosomiali. (7)
Il primo meccanismo che porta all’attivazione di mTORC1 agisce tramite la proteina G regolatoria, Rheb. L’attività di Rheb è regolata da TSC1 (hamartin) e TSC2 (tuberin) che formano un complesso eterodimerico (heterodimeric tuberous sclerosis complex): TSC1 stabilizza TSC2, che è una proteina attivante la GTPase. Il complesso TSC1/TSC2 down-regola l’attività GTPasica di Rheb, promuovendone la conversione a Rheb-GDP (16), portando alla inattivazione di Rheb.
Insulina e IGF-1 fosforilano TSC2 e così inibiscono la funzione del complesso TSC1/ TSC2 prolungando l’attivazione di Rheb (stabilizzando Rheb-GTP) e quindi all’attivazione finale di mTORC1. (7)
Più precisamente, il legame dell’insulina al suo recettore attiva la tirosin-chinasi che consente il reclutamento dell’insulin receptor substrate 1 (IRS1). IRS-1 attiva la fosfatilinositolo-3-chinasi (PI3K) che, attraverso la produzione di fosfatidilinositolo 3,4,5-trifosfato [PtdIns(3,4,5)P3], recluta Akt (protein kinase B) sulla membrana plasmatica, dove si attiva grazie alla fosforilazione diretta da parte di PDK1 (phosphoinositide dependent kinase 1) e mTORC2. Akt, insieme ad altre chinasi a valle della segnalazione del fattore di crescita, fosforila TSC2. (16)
Il secondo meccanismo di attivazione è regolato dalla presenza intracellulare di amminoacidi che portano all’aumento dei livelli intracellulari di ioni Ca2+. L’amminoacido
che principalmente è coinvolto nella stimolazione di mTORC1 è la leucina: anche altri amminoacidi, come la glutammina intracellulare, attivano mTORC1 promuovendo l’assorbimento di leucina all’interno delle cellule. (15) La leucina promuove la traslocazione cellulare di mTORC1 inattivo ai compartimenti lisosomiali arricchiti di Rheb attivi; mentre la sua mancanza riduce il legame di mTORC1 e Rheb. Questa regolazione spaziale di mTORC1 inattivo da parte degli amminoacidi è mediata da un eterodimero attivo, Rag, e spiega il meccanismo con cui mTORC1 sente i nutrienti.
Sono due vie di segnalazione sinergiche e devono essere attivate entrambe per la massima attivazione di mTORC1: l’insulina non attiva mTORC1 se le cellule sono carenti di amminoacidi.
Inibitori di mTORC1, invece, sono la protein-chinasi attivata dall’AMP (AMPK) e la rapamicina. AMPK è un sensore di energia e viene attivato durante stati di deficienza energetica come deprivazione di glucosio, bassi livelli di ATP e alti livelli di AMP. AMPK fosforila TSC2 e Raptor sopprimendo l’attività di mTORC1. (7)
La rapamicina, invece, è un antibiotico macrolide sintetizzato dallo Streptomyces hygroscopicus che forma un complesso con FKBP12 (FK506 binding protein), il quale si lega a mTOR bloccando la sua attività. (14)
Anche i fattori di trascrizione FoxO modulano mTORC1 e sono, infatti, anch’essi implicati nella regolazione della proliferazione cellulare, nell’apoptosi, nella risposta antiossidante allo stress e del metabolismo.
FoxO1, FoxO3 e FoxO4 inducono l’espressione di Sestrin3 che attiva AMPK e, a sua volta, AMPK fosforila FoxO3 facilitando la sua localizzazione nucleare.
L’aumento di insulina e IGF-1 porta ad una diminuzione dei livelli nucleari dei fattori di trascrizione FoxO che, venendo fosforilati, mediante l’attivazione della via di segnalazione PI3K/Akt attivata dai fattori di crescita, sono estrusi nel citoplasma.
Tuttavia è stato dimostrato che FoxO1 citoplasmatico fosforilato da Akt è in grado di associarsi alla parte C-terminale di TSC2, dissociando il complesso TSC1/TSC2 e portando quindi all’attivazione di mTORC1.
Quando mTORC1 viene attivato, fosforila importanti substrati coinvolti nella regolazione della macchina traduzionale, in particolare fosforila un residuo di treonina della chinasi S6 e un motif (Ser/Thr)-Pro del fattore di iniziazione eucariotico (eIF) 4E-bindings proteins (4E-BPs).
S6K è la chinasi della proteina S6 presente nelle cellule dei mammiferi. Attivando la fosforilazione di S6K contribuisce ad aumentare l’attività della chinasi e risulta in un’aumentata fosforilazione del polipeptide ribosomiale S6. La fosforilazione di S6 aumenta selettivamente la traduzione di trascritti di mRNA contenenti un tratto di un motif di pirimidina (TOP) che spesso codificano per proteine ribosomiali e altri regolatori traduzionali: in questo modo S6K aumenta la capacità traduzionale delle cellule.
4EBP1 è un altro target di mTOR. 4EBP1 ipofosforilato agisce come un repressore traduzionale legando e inibendo il fattore di iniziazione di traduzione eucariotico 4E (eIF4E), che riconosce il 5’ cap della maggior parte degli mRNA eucariotici.
La fosforilazione di 4EBP1 da parte di mTOR porta alla dissociazione di 4EBP1 da eIF4E, alleviando l’effetto inibitorio di 4EBP1 su eIF4E. (14)
Il target a valle di mTORC1, S6K1, fosforila IRS-1 (insulin receptor substrate protein-1) mediante un importante meccanismo a feedback che down-regola il segnale insulina/IGF-1. Questo è il meccanismo dell’insulino resistenza, caratteristico di pubertà, obesità, diabete di tipo 2 e iperandrogenismo. (7)
mTORC1 regola la sintesi lipidica e quindi la produzione di sebo nelle ghiandole sebacee e per questo motivo è implicato nella patogenesi dell’acne.
mTORC1 attiva il fattore di trascrizione SREBP-1 che appartiene alla famiglia delle sterol regulatory element binding proteins (SREBPs) che mediano gli effetti degli steroli sull’espressione di enzimi coinvolti nell’omeostasi dei lipidi e del colesterolo.
SREBP-1 si trova in uno stato inattivo nel reticolo endoplasmatico (ER). In risposta a stimoli come diminuzione dei livelli di steroli, insulina o acidi grassi saturi, SREBP-1 viene scortato dal reticolo endoplasmatico al Golgi, dove viene convertito nella forma attiva. SREBP-1 attivo trasloca fino al nucleo, dove attiva promotori contenenti elementi regolatori di steroli e sequenze E-box.
mTORC1 aumenta l’attività di SREBP-1 promuovendo la sua elaborazione post-traduzionale (16) e attraverso la fosforilazione di lipin-1. Lipin-1 è una fosfatasi dell’acido fosfatidico che, dopo essere stata fosforilata da mTORC1 attivato dagli amminoacidi, viene
trattenuta nel citoplasma e consente il legame del promotore di SREBP nel nucleo. Gli amminoacidi responsabili di questo effetto sono quelli a catena ramificata, la leucina principalmente.
In assenza di amminoacidi mTORC1 è inattivo e lipin-1 entra nel nucleo e sposta SREBP dai promotori dei geni bersaglio che sintetizzano i lipidi. Deprivazione di glucosio e amminoacidi, che inibiscono mTORC1, promuovono l’accumulazione a livello nucleare di lipin-1 e così sopprimono il segnale di SREBP. (figura 10)
Le leucina inoltre stimola la lipogenesi sebacea anche perchè può essere usata come precursore strutturale dei lipidi: negli adipociti gli scheletri carboniosi degli amminoacidi ramificati vengono convertiti in lipidi. (7)
Inoltre, mTORC1 promuove l’espressione dell’hypoxia-inducible factor (HIF), responsabile dell’attivazione della trascrizione di 100-200 geni coinvolti nel metabolismo cellulare e l’adattamento delle cellule a condizioni di ipossia.
La regolazione di HIF e SREBP-1 da parte di mTORC1 è un meccanismo importante attraverso il quale le cellule coordinano il metabolismo glucidico e lipidico in base alla disponibilità dei nutrienti.
Anche gli androgeni giocano un ruolo importante nella regolazione di mTORC1: il testosterone con la sua attività anabolica incrementa la sintesi proteica, processo regolato principalmente da mTORC1. Però la relazione tra l’azione del testosterone e mTORC1 non è ancora stata definita nelle ghiandole sebacee, mentre in colture di cardiomiociti è
FIGURA 10. (A) LIPOGENESI MEDIATA DA MTORC1-SREBP. MTORC1 ATTIVATO FOSFORILA LIPIN-1, CHE
RISIEDE NEL CITOPLASMA E PERMETTE A SREBP A LIVELLO NUCLEARE DI LEGARSI AI GENI TARGET LIPOGENICI PORTANDO AD UN AUMENTO DELLA LIPOGENESI.
(B) DISATTIVAZIONE DI MTORC1 RISULTA NELL’ENTRATA NUCLEARE DI LIPIN-1, CHE INTERROMPE IL LEGAME DI SREBP AI GENI TARGET, SOPPRIMENDO LA LIPOGENESI. (7)
stato dimostrato che induce effetti ipertrofici attraverso la segnalazione di mTORC1. Il testosterone aumenta la fosforilazione di mTOR e i suoi target a valle S6K1 e 4E-BP1.
La via di segnalazione mTORC1-S6K1-IRS-1 mediata dal testosterone spiega lo sviluppo di resistenza insulinica presente in molte sindromi associate all’acne. Infatti, i pazienti affetti da PCOS quando vengono trattati con metformina ottengono la riduzione dei livelli di androgeni e migliorano la resistenza insulinica. La metformina inibisce l’attività di mTORC1 fungendo da antagonista rispetto all’attivazione mediata dalla leucina, come avviene nella soppressione dell’attività mediata da AMPK.
Il testosterone viene convertito dalla 5α-reduttasi in DHT, che promuove l’uptake di amminoacidi a catena ramificata (BCAAs) da parte delle ghiandole sebacee. (7)
Riassumendo i fattori che sono implicati nella regolazione di mTORC1, come si può vedere dalla figura 11, sono:
• Elevate concentrazioni di glucosio che portano alla sintesi di ATP (adenosina trifosfato) • Insulina • IGF-1 • BCAA - leucina • Testosterone
Vengono indagati di seguito i maggiori alimenti implicati nell’aumento di questi fattori, i quali conducono ad una iperattivazione di mTORC1 risultando in una maggiore sintesi lipidica e, quindi, in un’aumentata produzione di sebo.
Gli studi in letteratura vengono eseguiti confrontando un gruppo di individui affetti da acne e un gruppo di controllo sano. Per valutare se ci sono miglioramenti o peggioramenti vengono convenzionalmente conteggiate le varie lesioni, perchè, sebbene ci siano più sistemi di classificazione dell’acne, non esiste un gold standard che venga utilizzato in modo coerente nella pratica clinica o negli studi di ricerca. Le principali sono la scala di valutazione globale, che classifica l’acne in una delle cinque categorie in base alla gravità: molto lieve, lieve, moderata, grave e molto grave, e la tecnica di classificazione di Leeds, in cui l’acne di un soggetto viene confrontata con un manuale fotografico e viene assegnato un punteggio da 1 a 10. (18)
2.1.1 Indice e carico glicemico
La risposta glicemica (RG) post-prandiale, ovvero l’aumento della glicemia nel sangue suscitata dall’ingestione di alimenti che contengono carboidrati, è importante negli individui affetti da acne, in quanto elevati livelli di glucosio portano alla sintesi di ATP, e quindi all’inibizione di AMPK, e causano una risposta insulinica proporzionale alla quantità di carboidrati disponibili.
La risposta glicemica data da una porzione di alimento contenente 50 g (25 g in alcuni casi) di carboidrati disponibili, espressa come percentuale della RG suscitata da 50 g di un carboidrato di riferimento, è definita indice glicemico. (19) L’indice glicemico (IG) di un alimento misura la velocità con la quale i carboidrati in esso contenuti entrano in circolo, provocando un aumento della glicemia (picco glicemico), rispetto ad una pari quantità di glucosio o di pane bianco. (20) Gli alimenti che hanno carboidrati che sono digeriti, assorbiti e metabolizzati velocemente sono considerati cibi con un alto indice glicemico (IG = 70 nella scala del glucosio), quelli che vengono digeriti, assorbiti e metabolizzati lentamente sono considerati alimenti con un basso indice glicemico (IG = 55 nella scala del glucosio).
Meta-analisi hanno dimostrato che una dieta con un basso IG migliora significativamente il controllo glicemico. Il meccanismo responsabile può essere dovuto al lento assorbimento dei carboidrati tipico dei cibi con un basso IG, causato dalla presenza di fibre viscose.
Però recenti critiche mettono in dubbio la validità dell’IG affermando che dipende anche da fattori quali varietà, cottura e processamento dell’alimento e non predice la RG dei pasti misti perchè dipende anche dalla quantità di grassi, proteine e carboidrati. (19)
Il carico glicemico (CG), invece, rapporta l’indice glicemico alle quantità di carboidrati effettivamente consumati (20) ed è dato dal prodotto dell’indice glicemico per il totale dei carboidrati disponibili contenuti in una data quantità di alimento (CG = IG x quantità di carboidrati/quantità di alimento). I carboidrati disponibili possono essere espressi in diversi modi, per esempio g x porzione, g x 100 g di alimento, g x assunzione giornaliera, g x 1000 kJ o 1000 kcal (1 kcal = 4.184 kJ).
Nelle persone sane la glicemia fluttua nelle 24 ore tra 70 e 140 mg/dL.
Gli alimenti con un indice glicemico basso dovrebbero indurre fluttuazioni della glicemia nell’arco della giornata più contenute rispetto agli alimenti con un indice glicemico maggiore. (19)
Al picco glicemico segue un rapido rilascio di insulina che è uno dei fattori responsabili dell’iperattivazione di mTORC1. Quando secreta in quantità maggiori, porta all’aumento di IGF-1 e ad una maggiore sintesi degli androgeni.
Una dieta a basso indice e carico glicemico riduce il Free Androgen Index (FAI), i livelli di IGF-1 e aumenta quelli di IGFBP-3.
Inoltre, da uno studio, è emerso che porta ad un incremento del rapporto di acidi grassi saturi/monoinsaturi che costituiscono i trigliceridi presenti nel sebo, in particolare aumenta il rapporto acido palmitico(16:0)/acido sapienico(16:1Δ6+Δ9), ed è correlato alla riduzione delle lesioni acneiche.
I trigliceridi sono i responsabili dello sviluppo dell’acne perchè i batteri sono in grado di idrolizzarli e gli acidi grassi che vengono rilasciati possono penetrare la parete follicolare e entrare nel metabolismo delle cellule dell’epidermide circostante. Da alcuni studi è emerso che i MUFAs stimolano cambiamenti morfologici: quando applicati su modelli animali portano ad una ipercheratinizzazione e ad una iperplasia epidermica simili a quelle che avvengono durante la formazione del comedone; mentre gli SFAs hanno effetti lievi.
Il sebo umano contiene molti MUFAs, il più abbondante e importante è l’acido sapienico (16:1Δ6), tanto che è considerato un marker dell’attività della ghiandola sebacea, e si forma per desaturazione dall’acido palmitico (16:0). Un incremento del rapporto (16:0)/(16:1Δ6+Δ9) indica una diminuzione della desaturazione enzimatica dell’acido palmitico e spiega così l’aumento del rapporto SFAs/MUFAs.
Il meccanismo attraverso cui il carico glicemico influenza la composizione del sebo non si conosce, ma è stato ipotizzato che il glicogeno endogeno sia fondamentale per la sintesi dei trigliceridi perchè questa risulta ridotta in ghiandole sebacee isolate anche in presenza di altri substrati quali acetato, lattato e amminoacidi.
In questo studio, le persone che hanno seguito una dieta a basso carico glicemico hanno riscontrato anche la diminuzione del BMI e gli autori non potevano stabilire a cosa fosse dovuto il miglioramento delle lesioni. (8)
Tuttavia, tutti gli studi effettuati successivamente confermano un miglioramento delle lesioni dopo una dieta con un basso indice e carico glicemico. (21)
2.1.2 Latte, latticini e prodotti caseari
Il latte e i prodotti caseari sono una fonte di proteine, calcio, potassio, magnesio, vitamina A e B12 e raccomandati come parte fondamentale di uno stile alimentare sano.
(22) In particolare le linee guida per una sana alimentazione consigliano l’assunzione di una porzione di latte o yogurt pari a 125 ml tre volte al giorno e di formaggi, nella porzione di 100 g se hanno meno del 25% di grassi, o di 50 g, se hanno più del 25% di grassi, con una frequenza di tre volte alla settimana in totale, come si può vedere dalla tabella 2.
Diversi studi hanno dimostrato l’associazione tra il consumo di latte e latticini e la presenza di acne. Analisi lineari dose-risposta mostrano un aumento del rischio di acne del 83%,13% e 26% per ogni porzione aggiuntiva di latticini, latte intero e latte scremato, rispettivamente. (22)
In (23) è stato calcolato un rapporto di probabilità (odds ratio) alto in individui di età compresa tra i 7 e i 30 anni che consumano latticini e latte intero, latte parzialmente scremato/scremato e yogurt rispetto a chi non li consuma, mentre un odds ratio leggermente superiore al limite per chi assume formaggio rispetto a chi non lo assume.
Analizzando la frequenza di consumo di qualsiasi tipo di latte e latticino, è stato associato un odds ratio maggiore quando viene consumato un bicchiere o più di latte al giorno, mentre dai due ai sei bicchieri massimo per settimana non ha dato lo stesso aumento, prendendo come punto di riferimento il valore base di assunzione di un bicchiere di latte alla settimana.
Per quanto riguarda invece le varie tipologie di latte, latticini e latte intero hanno un minore odds ratio rispetto a quello parzialmente scremato e scremato. Questo può essere spiegato dal fatto che, considerando un pari volume, il latte scremato è in realtà in quantità maggiore rispetto al latte intero perchè nel latte intero una parte del volume è occupata dalla quota lipidica. (23)
È stato ipotizzato, inoltre, che i processi di riduzione dei grassi nel latte possono modificare la concentrazione di molecole funzionali che sono implicate nello sviluppo dell’acne: il latte intero contiene più estrogeni che sopprimono lo sviluppo di acne, mentre il latte parzialmente scremato e scremato hanno una concentrazione più alta di a-lattoalbumina che stimola l’acne. (22)
Sembra ci siano diversi meccanismi attraverso i quali i latticini stimolino l’insorgenza dell’acne:
• aumentano la concentrazione di IGF-1 sia perchè ne contengono un quantitativo che non viene idrolizzato dagli enzimi intestinali, sia perchè le caseine (80% delle proteine totali) ne stimolano il rilascio da parte del fegato. IGF-1 stimola i sebociti e aumenta i recettori degli androgeni, la produzione di testosterone e DHT che porta a sua volta ad una maggiore attività degli androgeni e alla stimolazione della crescita delle cellule del follicolo;
• modulano l’espressione di FoxO1 attraverso la via di segnalazione IGF-1/PI3K/Akt; • aumentano i livelli di BCAA che stimolano direttamente l’attività di mTOR;
• contengono derivati di ormoni sessuali come estrogeni, progesterone, androgeni, androstenedione, diidrotestosterone (DHT), deidroepiandrosterone solfato e 5α-steroidi ridotti che stimolano lo sviluppo dell’acne; (24)
• le proteine del siero (20% delle proteine totali) sono responsabili dell’effetto insulinotropico. In particolare l’aumento dell’insulina è dovuto all’amminoacido leucina che ritroviamo nelle proteine del siero del latte in una quantità pari a 14g/100g; (8)
• contengono iodio, elemento che sembra causare sfoghi acneiformi;
• contiene molti microRNA che sopprimono la DNA metiltransferasi 1 (DNMT1), specialmente il microRNA-148a, e promuovono il segnale degli androgeni e l’attività dei recettori degli androgeni.
Sembra che la bollitura e il trattamento UHT (ultra-heat-treatment) diminuiscano i microRNA e quindi avrebbero un effetto protettivo sull’acne. Anche la fermentazione riduce i microRNA: i probiotici che vengono aggiunti distruggono gli esosomi del latte e diminuiscono anche i livelli di IGF-1. Questo potrebbe spiegare l’associazione negativa riscontrata con il consumo di yogurt e formaggio. (22)
2.1.3 Amminoacidi - leucina
Gli amminoacidi sono delle molecole organiche caratterizzate dalla presenza di un gruppo amminico e un gruppo carbossilico e si differenziano in base al gruppo R.
Venti, in particolare, sono gli amminoacidi che, combinandosi e legandosi attraverso legami peptidici, formano le proteine. Nove tra questi sono essenziali e devono essere assunti con la dieta: leucina (Leu), isoleucina (Ile), valina (Val), lisina (Lys), metionina (Met), treonina (Thr), fenilalanina (Phe), triptofano (Trp) e istidina (His).
I primi tre sono amminoacidi ramificati, anche conosciuti come BCAA (25), e sono importanti per l’omeostasi energetica, il metabolismo dei nutrienti, la salute dell’intestino, il sistema immunitario e sono implicati in alcune patologie. Sono, infatti, considerati dei biomarker di insulino-resistenza, in quanto sembra che un aumentato catabolismo contribuisca alla gluconeogenesi e all’intolleranza al glucosio attraverso la transaminazione del glutammato in alanina. I livelli di BCAA circolanti tendono ad essere elevati negli individui obesi e questo è strettamente correlato con il diabete di tipo 2, il cancro e le patologie cardiovascolari.
Il catabolismo dei BCAA inizia nei tessuti extraepatici con la transaminazione grazie all’enzima BCAT (Branched-chain amino acid aminotransferases) (25) e prosegue con la decarbossilazione ad opera dell’enzima BCKDC (Branched-chain α-keto acid dehydrogenase). I metaboliti ottenuti sono convertiti nei prodotti finali acetil-CoA e succinil-CoA che partecipano al metabolismo del ciclo degli acidi tricarbossilici.
Hanno un ruolo di primaria importanza nella stimolazione della sintesi proteica e lipidica: un deficit di leucina può sopprimere la lipogenesi epatica e aumentare la mobilizzazione del grasso nel tessuto adiposo, mentre un supplemento può inibire l’attivazione di AMPK. (25)
Quindi una dieta ricca in leucina contribuisce alla lipogenesi sebacea attraverso due meccanismi:
1. aumenta la segnalazione mTORC1/SREBP guidando il programma genetico della sebogenesi;
2. è un precursore strutturale dei lipidi per la sintesi de novo di lipidi sebacei. (7) La leucina si trova principalmente nelle proteine del latte, nelle proteine delle uova, della carne, della soia e del grano, come possiamo vedere dalla tabella 3.
Invece nelle tabelle 4 e 5 sono indicati i mg di leucina riferiti a 100 g di alimento.
Essendo un amminoacido, si ritrova principalmente in alimenti proteici e questo spiega la differenza di concentrazione tra gli alimenti di origine animale e quelli di origine vegetale elencati nelle tabelle.
La leucina, però, è molto importante non solo per il mantenimento della massa magra, ma anche per la salute intestinale e del sistema immunitario. Un supplemento di leucina aumenta la proliferazione cellulare dell’epitelio intestinale e la crescita dell’altezza dei villi nei maiali e viene incorporata nelle proteine all’interno delle cellule del sistema immunitario promuovendo la propria degradazione attraverso l’aumento della BCKD nei linfociti. La carenza di BCAA nella dieta danneggia la funzione immunitaria innata, implicata nell’acne, aumentando la suscettibilità agli agenti patogeni. (25)
Visto il ruolo centrale della leucina nella patogenesi dell’acne si potrebbe pensare alla sua eliminazione dalla dieta. Questo oltre a non essere indicato, perchè svolge funzioni importanti, sarebbe anche molto difficile, vista la grandissima quantità di alimenti in cui si ritrova. Si possono, però, fare delle considerazioni sulla frequenza di consumo degli alimenti che ne contengono la concentrazione più elevata.
Per esempio, la carne rossa è l’alimento con più leucina secondo la tabella 7. Se si confrontano la dieta occidentale con la dieta mediterranea o addirittura vegetariana, si può evidenziare sicuramente un maggiore contenuto di leucina nel primo caso che potrebbe contribuire all’iperattivazione di mTORC1. Però, se si rispettano porzioni e frequenza suggerite dalle linee guida, pari a 100 g una volta alla settimana (20), ci sarà una assunzione di leucina non eccessiva e allo stesso tempo tale da permettere un apporto adeguato.
TABELLA 4. ALIMENTI DI DERIVAZIONE ANIMALE
RICCHI DI LEUCINA. (7)
TABELLA 5. ALIMENTI DI DERIVAZIONE
2.1.4 Cioccolato
Un alimento che da sempre è stato considerato coinvolto nell’insorgenza e nell’esacerbazione dell’acne è il cioccolato.
Il cioccolato si ricava dalle fave di cacao: vengono fermentate, essiccate, tostate e macinate per ottenere la pasta di cacao, dalla quale si ottiene il cacao amaro in polvere, e il burro di cacao.
Pasta e burro di cacao vengono miscelati con zucchero, latte (nel caso del cioccolato al latte), emulsionanti e aromi per ottenere, dopo concaggio e temperaggio, il cioccolato finito. (26)
Innanzitutto l’elevato contenuto zuccherino gli conferisce un alto indice glicemico e non è quindi un alimento adatto ai pazienti acneici.
La componente zuccherina, però, non è la sola responsabile dell’effetto negativo sull’acne: anche la componente lipidica sembra essere colpevole. Gli acidi grassi che compongono i trigliceridi presenti nelle fave di cacao consistono per il 24.1-27.1% di acido palmitico, 32.9-37.6% di acido stearico, 32.7-37.6% di acido oleico e 2.3-3.7% di acido linoleico (26) ed è proprio l’acido oleico che, quando applicato a modelli animali, induce un’alterata cheratinizzazione del follicolo epiteliale che risulta nella formazione di comedoni. (27)
Inoltre è stato ipotizzato che l’esacerbazione dell’acne sia dovuta alla produzione di sebo più comedogenico, dovuto ad un aumento dei livelli dei lipidi sanguigni o per la produzione di sebo meno fluido, e perciò causerebbe l’ostruzione dei follicoli pilosebacei, ponendo le basi per la rottura del follicolo e il conseguente processo infiammatorio. (28)
Oltre ad innescare la formazione del comedone, secondo altri studi porta le cellule mononucleate del sangue umano a rilasciare più citochine proinfiammatorie, come interleuchina-1 e TNF-α, su stimolazione del P. acnes. (29), intervenendo anche nel processo infiammatorio.
Anche il cacao al 100%, sebbene non contenga zucchero, è correlato con un aumento delle lesioni. (3)
Bisogna però considerare che il cioccolato è un alimento che deve essere consumato occasionalmente in piccola quantità (30 g), come suggerito dalle linee guida (20). Se vengono rispettate frequenza e porzione difficilmente ha un ruolo primario nella patogenesi dell’acne, al massimo può causare la comparsa di qualche lesione nei giorni successivi come riportato dai diversi studi.
2.2 Processo infiammatorio
Il processo infiammatorio nell’acne è scatenato principalmente in risposta alla presenza del P.acnes che viene riconosciuto dal sistema immunitario.
Il sistema immunitario della pelle è costituito, in primis, dallo strato corneo che funge da vera e propria barriera fisica e da tutta una serie di cellule e molecole che vengono attivate in seguito a lesioni fisiche, chimiche, meccaniche e alla presenza di patogeni.
Questi elementi sono:
• Cellule della pelle: cheratinociti interfollicolari, cheratinociti follicolari, cellule di Merkel, cellule di Langerhans e sebociti;
• Fattori solubili: sistema del complemento, peptidi antimicrobici, chemochine, citochine, metalloproteasi e suoi inibitori;
• Cellule ematopoietiche: monociti/macrofagi, cellule dendritiche, cellule natural killer (NK), cellule polimorfonucleate (PMNs) o neutrofili.
I cheratinociti, i melanociti e le cellule di Langerhans presentano i PRRs (Pattern Recognition Receptors) o recettori dell’immunità innata che riconoscono i PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) cioè i profili molecolari associati ai patogeni, delle molecole o porzioni di molecole caratteristiche di alcuni patogeni che non sono espresse dalle cellule dell’organismo e perciò identificate come non-self. In particolare, una famiglia di PRRs molto importante coinvolta in questo meccanismo sono i Toll Like Receptors (TLR): i TLR2 riconoscono il peptidoglicano dei batteri gram positivi, mentre i TLR4 riconoscono il lipopolisaccaride dei batteri gram negativi. Quando i TLR vengono attivati rilasciano citochine proinfiammatorie e immunomodulatorie come interleuchine (IL) e TNF-α. I geni che controllano i pathways del sistema immunitario innato risultano attivati nei pazienti acneici. In particolare, P. acnes promuove l’infiammazione attraverso i TLR portando alla produzione di TNF- α, IL-1, IL-8 e IL-12, attiva gli inflammasomi, stimola la produzione di metalloproteinasi della matrice (MMPs) e l’attività dei peptidi antimicrobici.
L’infiammazione è presente in tutte le lesioni, a partire dal microcomedone preclinico fino alle lesioni infiammatorie e permane anche nelle zone iperpigmentate e nelle cicatrici.
Le cellule dendritiche raccolgono il materiale antigenico di P. acnes e le cellule T, prodotte dal linfonodo locale, invadono la parete follicolare. Questo causa una spongiosi e l’afflusso di altri mediatori. L’aumentata pressione sul tappo duttale porta ad uno stato di ipossia che potrebbe spiegare l’eccessiva risposta infiammatoria nel dotto pilosebaceo in una lesione subclinica, inoltre il basso livello di ossigeno permette al P. acnes di moltiplicarsi nell’infrainfundibolo e stimola i cheratinociti a produrre citochine. Il rilascio di P. acnes nel derma scatena una intensa reazione locale del sistema immunitario innato: l’accumulo di neutrofili e linfociti nell’epitelio follicolare contribuiscono alla rottura della parete follicolare. La citochina maggiormente espressa è l’interleuchina 1 (IL-1). IL-1 stimola una cascata infiammatoria, attiva le cellule endoteliali locali, è responsabile dell’infiammazione del sistema vascolare attorno al follicolo ed è un iniziatore dell’ipercheratinizzazione in quanto l’attivazione dei cheratinociti danneggiati porta a ipeproliferazione e induce la migrazione dei fibroblasti. (30)
Altri segnalatori della risposta immunitaria innata, oltre a citochine e inflammasoni, sono gli eicosanoidi. Gli eicosanoidi sono lipidi derivati dagli acidi grassi polinsaturi (PUFAs) che regolano processi infiammatori di numerose patologie.
Gli eicosanoidi derivano dall’ossidazione dell’acido arachidonico (AA, C20:4n-6), dell’acido eicosapentaenoico (EPA, C20:5n-3) e dell’acido docosaesaenoico (DHA, C22:6n-3) grazie all’azione degli enzimi ciclossigenasi (COX-1 e COX-2), lipossigenasi (5-LOX e 15-(5-LOX) e epossigenasi (citocromo p450 o CYP).
Gli eicosanoidi prodotti dalle COX sono definiti prostanoidi e controllano un ampio spettro di processi, mentre il pathway che riguarda le 5-LOX porta alla formazione di leucotrieni implicati soprattutto nella broncocostrizione e nel richiamo di leucociti al sito di interesse.
L’acido arachidonico si concentra a livello dei fosfolipidi di membrana in forma esterificata. Perchè venga utilizzato come precursore per la formazione di eicosanoidi deve essere liberato e questo avviene grazie agli enzimi appartenenti alla classe delle fosfolipasi A2 (PLA2). PLA2 agiscono in condizioni fisiologiche e in seguito all’attivazione della risposta infiammatoria cellulare. Tre membri della superfamiglia delle PLA2 sono implicati maggiormente nella produzione cellulare di eicosanoidi: PLA2 citosolico calcio-dipendente (cPLA2), PLA2 citosolico calcio-incalcio-dipendente (iPLA2) e PLA2 secretorie (sPLA2).
iPLA2 è quello coinvolto nella maggior parte delle funzioni cellulari giornaliere e nel mantenimento dell’omeostasi delle membrane.
cPLA2, invece, viene attivato dai TLR e in risposta all’aumento di Ca2+ intracellulare,
trasloca dal citoplasma alle membrane nucleari e del reticolo endoplasmatico, dove idrolizza i fosfolipidi in posizione 2 permettendo il rilascio di acido arachidonico per la sintesi di eicosanoidi pro-infiammatori o di EPA e DHA per la sintesi resolvine anti-infiammatorie.
sPLA2 è un enzima inducibile che aumenta la funzione di cPLA2 per controllare l’entità e la durata dei livelli elevati di acidi grassi liberi, acido arachidonico compreso. (31)
Ci sono alcuni nutrienti che diminuiscono la sintesi di molecole pro-infiammatorie e contribuiscono a mantenere sotto controllo il processo infiammatorio delle lesioni acneiche. In particolare, ci sono delle evidenze scientifiche che riguardano alcune vitamine, minerali e acidi grassi omega-3.
Inoltre, anche il microbiota contribuisce al benessere dell’organismo e una disbiosi può portare ad aggravare le lesioni acneiche.
2.2.1 Vitamine
Le vitamine sono definite, insieme ai minerali, micronutrienti: sono indispensabili per mantenere l’omeostasi dell’organismo, tuttavia la quantità richiesta è nell’ordine dei microgrammi/milligrammi. Sono delle molecole organiche caratterizzate da un basso peso molecolare, strutturalmente tutte diverse fra loro.
Vengono suddivise in vitamine idrosolubili e vitamine liposolubili: la differenza principale è che quelle idrosolubili non vengono accumulate e devono essere assunte quotidianamente con l’alimentazione, quelle liposolubili vengono stoccate nel fegato e nel tessuto adiposo che fungono da riserva.
Quelle idrosolubili comprendono le vitamine del gruppo B e la vitamina C, importanti perchè sono cofattori di enzimi necessari per il metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi, e perchè regolano la funzionalità cerebrale e la sintesi di neurotrasmettitori.
Le vitamine liposolubili sono le vitamine A, D, E, K che sono essenziali per differenziamento e accrescimento cellulare e la visione notturna, per l’omeostasi ossea, per l’azione antiossidante e per la coagulazione, rispettivamente.
Nelle tabelle 6, 7 e 8 sono indicati il livello massimo tollerabile di assunzione, il fabbisogno medio, l’assunzione raccomandata per la popolazione e l’assunzione adeguata di tutte le vitamine.
Una dieta varia ed equilibrata permette di raggiungere i livelli necessari di vitamine di cui il nostro organismo necessita.
Sul ruolo delle vitamine nell’alimentazione di un individuo affetto da acne vulgaris si trovano delle evidenze sulla vitamina A, vitamero di uno dei farmaci più importanti per l’acne, sulla vitamina D a causa del suo effetto sul sistema immunitario e su alcune vitamine del gruppo B, in particolare B6 e B12 che sembrano indurre sfoghi acneiformi
quando assunte in eccesso.
TABELLA 7. FABBISOGNO MEDIO (AR) DI VITAMINE.
(32)
TABELLA 8. ASSUNZIONE RACCOMANDATA PER
LA POPOLAZIONE (PRI) E ASSUNZIONE ADEGUATA (AI) DI VITAMINE. (32)
Vitamina A
La vitamina A è costituita da tre domini strutturali: un anello ciclico, una catena laterale polienica e un gruppo terminale polare. È essenziale: le principali fonti alimentari di origine vegetale sono gli alimenti che contengono un’elevata concentrazione di carotenoidi, in quanto i carotenoidi sono dei precursori; mentre fonti di origine animale sono il fegato, il pesce, il tuorlo d’uovo, il latte non scremato, il burro e la carne.
Una volta ingerita, la vitamina A viene convertita in diversi metaboliti chiamati retinoidi che differiscono principalmente in base al gruppo polare terminale:
• Ossidrile - retinolo, forma principale circolante; • Aldeide - retinale;
• Acido carbossilico - acido retinoico, metabolita attivo; • Estere - esteri del retinolo, forma di stoccaggio nel fegato;
I retinoidi vengono stabilizzati dalle retinoid-binding proteins, un gruppo di proteine con un basso peso molecolare che trasportano i retinoidi nei mezzi acquosi e riflettono i livelli di vitamina A in organi target.
I retinoidi si legano ai retinoid nuclear receptors che appartengono a due famiglie, i retinoic acid receptors (RARs) e i retinoid X receptors (RXRs).
I RARs legano tutti i retinoidi trans e l’acido 9-cis-retinoico, i due maggiori derivati della vitamina A, mentre i RXRs legano solo l’acido 9-cis-retinoico.
I RARs eterodimerizzano con i RXRs. RXRs può omodimerizzare o eterodimerizzare con molte altre famiglie di recettori oltre a RARs, come i recettori della vitamina D3, i
recettori dell’ormone tiroideo e i recettori per gli acidi grassi e gli acidi biliari.
Attraverso questi eterodimeri, i RXRs agiscono come partners silenziosi o attivi. Quando gli RXRs sono partners attivi, il legame con i ligandi RXR portano ad una risposta. L’acido retinoico può regolare una via di segnalazione mediata da altri recettori. Per esempio, l’acido retinoico può stimolare la lipolisi e aumentare la sensibilità all’insulina attivando il recettore degli acidi grassi, recettori attivati dal proliferatore del perossisoma PPARs.
Quando RXR è un partner silenzioso, il legame del ligando del RXR non porta ad una risposta.
In assenza di ligandi, l’eterodimero RAR-RXR è legato a corepressori che risultano in una condensazione della cromatina e il DNA diventa inaccessibile. Il legame con l’acido retinoico porta alla dissociazione del corepressore e al successivo legame con il coattivatore. Gli eterodimeri si legano a specifiche sequenze del DNA che si trovano in regioni promotrici dei geni responsivi ai retinoidi, chiamati retinoic acid response elements (RARE). Questo porta all’attivazione/repressione di geni responsabili della regolazione della crescita cellulare, differenziazione e apoptosi. (33)
La carenza di vitamina A nei paesi industrializzati è rara, mentre nei paesi in via di sviluppo è più comune e si manifesta attraverso la xeroftalmia, anomalie congenite e aborti spontanei nel caso di estrema deprivazione nutrizionale.
Un eccesso di vitamina A, invece, è solitamente dovuto ad un uso smisurato di integratori; un eccessivo consumo di beta carotene non porta ad una ipervitaminosi perchè l’efficenza dell’assorbimento dei carotenoidi nel piccolo intestino decresce all’aumentare
dell’introito di carotenoidi. I sintomi di un ipervitaminosi acuta includono mal di testa dato da un’aumento della pressione cranica, nausea, vomito, febbre, vertigini e disorientamento visivo. Mentre, una ipervitaminosi cronica è spesso non riconosciuta perchè caratterizzata da sintomi vaghi quali anoressia, pelle secca e pruriginosa, alopecia, stanchezza. (34)
In particolare, per quanto riguarda l’acne sono stati trattati i retinoidi nella parte dedicata ai trattamenti, viene utilizzato l’acido 13-cis-retinoico (isotretinoina): ha effetti inibitori sulle ghiandole sebacee e sulla secrezione di sebo e di conseguenza porta alla riduzione della popolazione di P.acnes.
I retonoidi sopprimono la comedogenesi attraverso effetti sulla differenziazione delle cellule epidermiche e sulla produzione di cheratina.
Una bassa concentrazione di vitamina A porta a desquamazione cellulare, un’aumentata adesività delle cellule follicolari e della produzione di cheratina. (35)
