GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO

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Accuratezza dell’automonitoraggio glicemico (SMBG)

Accuracy of self-monitoring blood glucose (SMBG)

C. Irace

Dipartimento di Scienze della Salute, Università Magna Græcia, Catanzaro

RIASSUNTO

L’automonitoraggio è uno strumento efficace per migliorare e mantenere il compenso glicemico. Glicemie accurate sono indispensabili per prendere decisioni appro- priate. La International Organization for Standardization (ISO) ha emanato la normativa che stabilisce lo standard per la valutazione dei criteri minimi di accuratezza dei glucometri. L’ultima versione è la ISO 15197:2013. La normativa prevede che ≥ 95% dei valori generati dai sistemi di automonitoraggio devono avere una differenza di ± 15 mg/dL rispetto ai valori ottenuti con il metodo di riferimento per valori di glicemia < 100 mg/dL e che per valori > 100 mg/dL le glicemie devono variare al massimo del ± 15% rispetto al metodo di riferimento. La ISO stabilisce che siano valutati 3 lotti di strisce reattive e che tutte le determinazioni seguano le stesse rego- le. L’accuratezza clinica è rappresentata dalla griglia di Clarke-Parkes. La griglia è suddivisa in 5 zone che identificano la concordanza tra glicemie ottenute con automonitoraggio e standard di riferimento e il rischio di prendere o no delle decisioni cliniche corrette basandosi sull’automonitoraggio. La normativa ISO:2013 stabilisce che ≥ 99% dei valori dell’automonitoraggio devono ricadere nella zona A e B della griglia per i soggetti con diabete tipo 1. L’impatto clinico dell’accuratezza dei sistemi di lettura è stato valutato da studi basati su modelli matematici in-silico costruiti su dati in vivo. Tali modelli possono predire l’impatto dell’accuratezza sul compenso glicemico e variabilità glicemica. Studi recenti hanno dimostrato che l’accuratezza dei sistemi di lettura correla significativamente e in maniera inversa con l’HbA1c, e influenza il numero di ipoglicemie severe. I pazienti e i medici dovrebbero conoscere l’accuratezza del sistema di automonitoraggio in uso o consigliato. I sistemi di lettura che funzionano rispettando la normativa ISO 15197:2013 possono offrire vantaggi e benefici aggiuntivi nella gestione della malattia.

SUMMARY

Self-monitoring blood glucose (SMBG) is an effective way of improving and maintaining glycemic control. Accurate blood glucose values are a vital basis for appropri- ate decisions. The International Standards Organization (ISO) specified the standard for accuracy in ISO 15197:2013. This document requires that ≥ 95% of glucose values determined by a blood glucose monitoring (BGM) system fall within 15 mg/dL of the results of the manufacturer’s comparison or reference procedure at a glu- cose concentration < 100 mg/dL, and within 15% for ≥ 100 mg/dL. The ISO specifies that three strip lots must be tested twice, and all three must meet the accu- racy requirements. The clinical accuracy of a BGM system is displayed in the Clarke-Parkes error grid. The grid comprises five risk zones which identify the agreement between a self-monitoring system and reference standard, and the risk of correct or incorrect clinical decisions based on BGM. ISO 2013 requires ≥ 99% of all the measurements from a BGM system to fall in zones A and B of the grid for subjects with type 1 diabetes. The clinical impact of BGM accuracy has been evaluated in silico. Mathematical models based on real-life information can predict the impact of the accuracy on glycemic control and its variability. The accuracy of the BGM sys- tem significantly and inversely correlates with HbA1c, and affects the number of severe hypoglycemic events. Diabetes patients and their physicians should be aware of the analytical and clinical accuracy of the blood glucose meter they are going to use or suggest. Systems working in accordance with ISO 15197:2013 requirements offer advantages in the management of the disease.

Corrispondenza: Concetta Irace, Campus Universitario “Salvatore Venuta”, Scuola di Medicina e Chirurgia, Dipartimento di Scienze della Salute, viale Europa, Località Germaneto, 88100 Catanzaro - Tel.: +39 0961 3647072 - E-mail: irace@unicz.it Parole chiave: diabete, automonitoraggio, accuratezza • Key words: diabetes, self-monitoring blood glucose, accuracy Pervenuto il 30-08-2017 • Accettato il 15-09-2017

Rassegna

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Introduzione

La determinazione della glicemia su sangue capillare, attraverso sistemi di autocontrollo, è una procedura in- dispensabile per la cura del diabete^1-3. Il beneficio del dato glicemico si concretizza se il paziente è in grado di interpretare il dato stesso e se il sistema di determinazione della glicemia è accurato. Quasi sempre si educa il paziente sulla necessità di utilizzare l’automonitoraggio per prendere delle decisioni terapeutiche, quasi mai si descrivono le caratteristiche tecniche, i principi di funzionamento o i limiti dei sistemi di lettura. Un valore glicemico, a meno che sia poco credibile, non è generalmente messo in discussione e di conseguenza utilizzato per prendere o non prendere una decisione terapeutica.

Avere fiducia nel valore glicemico e conoscere i suoi limiti è fondamentale per non commettere errori. Il valore di glicemia determinato con automonitoraggio non è assoluto bensì esprime piuttosto un intervallo di valori glicemici, che può essere più o meno ampio in base ,appunto, alle caratteristiche del sistema di lettura e alla sua accuratezza. È importante quindi conoscere lo strumento di automonitoraggio che si utilizza, così come è importante che lo strumento sia il più accurato possibile, affinché vengano prese decisioni appropriate. Negli ultimi anni sono stati sviluppati sistemi per il monitorag- gio in continuo (CGM) e sistemi a richiesta, quale il flash glucose monitoring (FGM). Entrambi misurano la quanti- tà di glucosio nell’interstizio, che è in equilibrio con quella del sangue. Tali sistemi e la loro accuratezza non sa- ranno oggetto della presente trattazione.

Accuratezza analitica

Uno strumento è tanto più accurato da un punto di vista analitico, quanto più il valore glicemico da esso genera- to si avvicina al valore simultaneamente generato dallo strumento di riferimento indicato dall’azienda produttri- ce (esattezza) e quanto più vicini fra loro sono i valori di misurazioni successive (precisione) (Fig. 1). Gli elementi che possono influenzare l’accuratezza del valore di glicemia determinato su sangue capillare sono la mo- dalità di esecuzione del test e il sistema di lettura che comprende la striscia e il glucometro. Come noto, vi sono ulteriori elementi non strettamente connessi alla procedura o al sistema che possono influenzare il risultato.

Nel presente articolo focalizzeremo l’attenzione esclu- sivamente sull’accuratezza del sistema di lettura, elen- cando nella Tabella I quelli che possono essere i fattori esterni condizionanti il funzionamento del glucometro ⁴. I sistemi innovativi utilizzano principi di rilevazione del segnale, elettrochimico o colorimetrico, che consentono

di correggere entro certi limiti l’influenza sul dato glicemico da eventuali fattori esterni interferenti, come per esempio l’ematocrito, grazie a degli algoritmi sofisticati.

Avere un glucometro accurato significa, nel breve termine, poter prendere le giuste decisioni, per esempio iniettare la dose adeguata di insulina prima di un pa- sto o assumere una certa quantità di carboidrati in caso di bassi valori di glicemia ⁵. Nel lungo termine, avere un glucometro accurato, significa poter proporre a ogni paziente l’automonitoraggio strutturato con la finalità di interpretare l’andamento della glicemia nei diversi mo- menti della giornata e contestualmente prendere decisioni terapeutiche ⁶.

Negli ultimi anni la performance analitica e la maneg- gevolezza degli strumenti è molto migliorata, così come

Tabella I. Fattori che possono condizionare la capacità analitica del glucometro.

Temperatura Umidità Altitudine

Perfusione periferica Ematocrito

Pressione parziale di ossigeno Bilirubina

Acido urico Galattosio Glutatione

Eparina UreaCreatininemia Colesterolo Trigliceridi Acido ascorbico Paracetamolo Dopamina Mannitolo Icodestrina Ibuprofene Figura 1. Accuratezza di un sistema.

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95% dei casi. Nello specifico se si effettuano 100 determinazioni di glicemia rispettivamente con sistema di automonitoraggio e con metodo di riferimento, in almeno il 95% dei casi le glicemie ottenute con automonitoraggio devono rispettare la regola del ± 15 mg/dL per valori di glicemia < 100 mg/dL e del ± 15% per valori

≥ 100 mg/dL. I 100 test effettuati devono includere campioni con glicemie distribuite tra valori compresi tra < 50 e > 400 mg/dl secondo una proporzione ben definita nella norma stessa.

La normativa ISO 15197:2013 prevede che contestualmente alla misurazione dell’accuratezza del sistema di automonitoraggio sia valutata la stabilità dei reagenti e della striscia. Per valutare ciò la normativa prevede che siano effettuate letture della glicemia su 100 campioni di diversi soggetti utilizzando 3 diversi lotti in doppio, per un totale di 600 misurazioni.

I metodi di riferimento

Secondo il Joint Committee for Traceability in Labora- tory Medicine (JCTLM) il metodo di riferimento o ‘gold standard’ per la valutazione dell’accuratezza della misurazione della glicemia con il glucometro è la spettrometria di massa con diluizione isotopica che prevede la determinazione del glucosio su campioni de-proteiniz- zati. Per fare ciò, campioni congelati di siero a concentrazione nota di glucosio, valutata mediante spettrome- tria di massa, sono disponibili presso il National Institute of Standards and Technology (NIST) e possono essere richiesti per verificare la qualità di un qualsiasi strumen- to di laboratorio. La spettrometria di massa non è utilizzata per valutare direttamente l’accuratezza del siste- sono stati implementati controlli più restrittivi sull’ac-

curatezza delle strisce. Le autorità regolatorie interna- zionali (International Organization for Standardization, ISO), al fine di garantire una maggior qualità dei glucometri, hanno definito delle nuove norme che, solo se rispettate, consentono a una azienda di definire il pro- prio prodotto accurato e di ottenere la marcatura CE per l’immissione in commercio (Tab. II) ⁷. La nuova normativa ISO 15197:2013 (che ha soppiantato quella del 2003) prevede che per valori di glicemia < 100 mg/dL, i valori generati dal glucometro devono variare al massimo di ± 15 mg/dL rispetto ai valori ottenuti con il metodo di riferimento, mentre per valori ≥ 100 mg/dL i valori glicemici generati dal glucometro devono variare al massimo del ± 15% rispetto sempre al valore generato dal metodo di riferimento. In pratica, se il valore reale determinato con il metodo di riferimento è 90 mg/dL, il glucometro per essere accurato deve generare un valore che sia compreso tra 75-105 mg/dL. Se il valore reale è 200 mg/dL, il glucometro per essere definito accurato deve generare un valore che sia compreso tra 170-230 mg/dL.

Non è importante tuttavia solo la ‘qualità’ del dato, e cioè se il dato del sistema di automonitoraggio si avvi- cini al dato di riferimento, ma anche la ‘quantità’ e cioè quante volte su un numero sufficiente di determinazioni i dati generati dal sistema si avvicinano o si allontana- no da quello reale. In dettaglio, la regola prevede che il sistema è sufficientemente accurato se, su un numero prestabilito di determinazioni (100 misurazioni per due diversi glucometri per tre differenti lotti = 600), la tol- leranza prevista per i valori < 100 mg/dL e ≥ 100 mg/

dL sia rispettata in entrambe le condizioni in almeno il

Tabella II. La normativa ISO 15197.

ISO 15197 Standard (2003) ISO 15197 Standard (2013)

Lotti richiesti 1 lotto 3 lotti

Accuratezza analitica (criterio A) 95% dei risultati ottenuti con il sistema dell’automonitoraggio deve variare al massimo di ± 15 mg/dL per valori reali di glicemia < 75 mg/dL e del ± 15% per valori reali

≥ 75 mg/dL

95% dei risultati ottenuti con il sistema dell’automonitoraggio deve variare al massimo di ± 15 mg/dL per valori reali di glicemia < 100 mg/dL e del ± 15% per valori reali

≥ 100 mg/dL

Accuratezza clinica (criterio B) Non specificata 99% dei risultati ottenuti con il sistema dell’automonitoraggio deve ricadere nella zona A e B della griglia di Clarke e Parkes per i soggetti con diabete tipo 1

Precisione Coefficiente di variazione per misure ripetute ≤ 6,6% per valori reali di glicemia

≥ 75 mg/dL

Coefficiente di variazione per misure ripetute

≤ 5% per valori reali di glicemia ≥ 100 mg/dL

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possa essere equiparabile a quello ottenuto su plasma.

Esistono diversi algoritmi con differenti fattori di correzio- ne, ma quello accettato a livello internazionale è quello indicato nelle raccomandazioni dell’International Federa- tion of Clinical Chemistry (IFCC) e indicato come preferi- bile negli Standard di Cura ¹¹.

I risultati di accuratezza analitica devono essere rappresentati graficamente attraverso il grafico a tromba, preferi- bile ad altri da norma ISO, in quanto consente di valutare immediatamente la concordanza tra le glicemie ottenute con due sistemi di lettura differenti, ovvero tra il valore ottenuto con un sistema in uso e il valore di riferimento, non- ché come si distribuiscono i valori rispetto ai limiti di errore indicati dalla ISO ¹². In dettaglio, come illustrato nella Fi- gura 2, sull’asse delle ascisse sono rappresentati i valori di riferimento e sull’asse delle ordinate l’errore tra il valore misurato e il valore di riferimento, le linee che definiscono la tromba sono i limiti di errore indicati nella ISO.

Accuratezza clinica

Fin qui abbiamo approfondito l’accuratezza analitica dei sistemi, più strettamente legata alle caratteristiche tecniche, ma sappiamo che altrettanto importante è l’accuratezza clinica, ovvero l’impatto clinico che può avere un sistema quando utilizzato per prendere decisioni terapeutiche.

La griglia di Clarke-Parkes è la modalità di rappre- sentazione grafica dell’accuratezza clinica. La griglia rappresenta la probabilità di prendere una decisione terapeutica corretta in base al valore ottenuto con il sistema di automonitoraggio. Essa identifica 5 zone differenti (A-E) di rischio clinico, che si inseriscono in un ma di automonitoraggio della glicemia, bensì i metodi

di riferimento su cui poi le aziende calibrano tali sistemi.

Quindi l’accuratezza dei sistemi di lettura è valutata utilizzando gli analizzatori in dotazione presso i laborato- ri certificati o presso le stesse aziende produttrici dei glucometri. Tuttavia, campioni di sangue a concentrazione nota di glucosio processati con spettrometria di massa dovrebbero essere utilizzati dalle aziende come standard per verificare la qualità di quegli analizzatori, che a loro volta sono utilizzati come standard di riferimento per i sistemi di automonitoraggio glicemico. Due sono gli analizzatori comunemente utilizzati come metodo di riferimento dalle aziende produttrici di glucometri:

l’analizzatore con glucosio ossidasi YSI (Yellow Spring Instrument) e l’analizzatore con esochinasi Hitachi/Co- bas (Roche, Mannheim, Germany). L’analizzatore YSI è esclusivo per la determinazione della glicemia sia su siero, che su plasma, mentre Hitachi/Cobas sono analizzatori per multipli analiti. La normativa ISO 15197 non consiglia l’uso di un sistema piuttosto che un altro. È co- munque responsabilità del medico conoscere la procedura utilizzata per definire l’accuratezza del sistema di lettura consigliato al paziente, affinché il medico stesso e il paziente abbiano la sicurezza che l’utilizzo dei dati dell’automonitoraggio sia appropriato.

Il possibile limite degli apparecchi YSI e Cobas, in quan- to strumenti di verifica dell’accuratezza dei glucometri, è che essi misurano la glicemia su siero/plasma ottenu- to da centrifugazione di sangue venoso, mentre i glucometri utilizzano una goccia di sangue intero capillare. Le proteine, la componente acquosa del sangue e anche il numero di eritrociti possono interferire con il sistema di lettura e con l’analizzatore di riferimento in maniera dif- ferente. Inoltre, la tempistica con la quale si effettuano le due determinazioni della glicemia può rappresentare un limite. Il glucosio, infatti, è una molecola instabile e minimi ritardi tra la determinazione con glucometro e quella con analizzatore di riferimento possono portare a errore. Come noto, gli eritrociti, fin quando non sono separa- ti dal siero, continuano a utilizzare glucosio, riducendo- ne la concentrazione a una velocità del 5-7% per ora ^8 9. Inoltre, poiché il glucosio tende a equilibrarsi in base alla porzione acquosa delle componenti del sangue (liquida e corpuscolata), la sua concentrazione sarà maggiore nel siero/plasma rispetto al sangue intero. Per un valore di ematocrito del 45%, la concentrazione di glucosio determinato nel plasma è di circa 11-12% in più rispetto a quella del sangue intero ¹⁰. Tale limite è oggi superato dalla plasma-calibrazione dei glucometri stessi: i sistemi di automonitoraggio glicemico attualmente in uso sono plasma calibrati, ovvero utilizzano un algoritmo che corregge il valore misurato su sangue intero, in modo che

Figura 2. Esempio di grafico a tromba.

Valori di riferimento per il plasma (mg/dL)

Bias (mg/dL)

4 valori erratici = (2%) IC 95% (0,5, 5) Bias medio = 0,1 IC 95% (-0,7, 1)

SD = 6,1 N = 200

Biass ass. med. = 3,7 150

125 100 75 50 25 0 -25 -50 -75 -100 -125

-1500 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600

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dL che cade sempre nella zona C corrisponderà a una glicemia reale tra 120 e 250 mg/dL. Nel primo caso, un soggetto con ipoglicemie asintomatiche potrebbe non prendere alcuna iniziativa e peggiorare la sua condi- zione di ipoglicemia. Nel secondo caso un soggetto potrebbe assumere carboidrati pensando di correggere una ipoglicemia asintomatica, peggiorando ancora di più una situazione di iperglicemia. Comunemente per i glucometri, parlando di accuratezza, si fa riferimento alla griglia di Clarke-Parkes, mentre raramen- te vengono presentati i dati di MARD (Mean Absolute Relative Difference Percentage) che invece sono uti- lizzati per i sistemi di lettura di glucosio nell’intersti- zio (Continuous Glucose Monitoring e Flash Glucose Monitoring). La MARD (%) indica la discrepanza tra il valore glicemico determinato con il sistema di lettura e il valore determinato con lo standard di riferimento.

In pratica si calcola prima la differenza assoluta tra i due valori glicemici (ad es. sistema di lettura 158 mg/

dL, standard di riferimento 177 mg/dL, differenza assoluta 19 mg/dL) e successivamente la differenza percentuale (differenza assoluta ÷ valore dello standard di riferimento x 100 = 11%). La MARD viene espressa come valore medio su un numero sufficiente di osser- vazioni. I sistemi di autocontrollo hanno una MARD mi- gliore rispetto a quella del CGM e FGM, generalmente tra 5-10%. Tuttavia, anche per quello che concerne la MARD, le percentuali possono variare ampiamente tra i differenti sistemi di automonitoraggio. In un lavoro re- cente 5 sistemi di automonitoraggio (Accu-Chek Aviva Nano, BGStar, iBGStar, FreeStyle InsuLinx e OneTouch Verio IQ) sono stati confrontati tra loro utilizzando come riferimento un analizzatore standard e come modello sperimentale quello del clamp a 3 differenti livelli di glicemia: 60-100-200 mg/dL. Il valore medio di MARD è risultato rispettivamente di 5,4% per Accu-Chek Aviva Nano, 5,1% per BGStar, 5,3% per iBGStar, 7,7% per FreeStyle InsuLinx e 10,3% per OneTouch Verio IQ ¹³. Un ulteriore lavoro in cui sono stati confrontati 17 differenti sistemi di lettura, ha dimostrato come la MARD vari al variare della glicemia di riferimento. In particolare la MARD è più svantaggiosa quando i valori di glicemia sono < 70 mg/dL (da 8,9 a 39,2%), mentre più accettabile per valori di glicemia ≥ 180 mg/dL (da 5,4 a 20,4%) ¹⁴.

Le evidenze scientifiche

Nel 2012 Freckmann et al. pubblicavano un lavoro sul Journal of Diabetes and Technology con lo scopo di verificare l’accuratezza di 43 differenti sistemi di lettura (glucometro e striscia) in base alla normativa ISO sistema di assi che illustra la concordanza tra la glice-

mia ottenuta con l’automonitoraggio e quella ottenuta con lo standard di riferimento. Esiste una griglia più stringente per il diabete tipo 1 e una meno stringente per il diabete tipo 2. La normativa ISO 15197:2013, tuttavia, fa riferimento solo al diabete tipo 1 e stabilisce che il 99% delle misurazioni deve ricadere nella zona A e B. Quest’ulteriore regola, non presente nella versione 2003, garantisce una maggiore sicurezza per coloro che devono quotidianamente adeguare la dose di insulina in base al valore di glicemia. I valori glicemici che cadono nella zona A e B consentono di prendere delle decisioni cliniche in sicurezza soprat- tutto grazie alla buona e discreta accuratezza del dato glicemico. Al contrario, i dati glicemici che si colloca- no nelle zone C, D, E potrebbero indurre a prendere delle decisioni cliniche inadeguate e anche pericolose per il paziente (Fig. 3). Un semplice esempio può aiutare a capire meglio il pericolo di avere un sistema di automonitoraggio le cui determinazioni possono ricadere nelle zone da C a E della griglia. Una glicemia ottenuta con automonitoraggio di 150 mg/dL che rica- de nella zona C corrisponderà a un valore reale tra 70 e 50 mg/dL. Allo stesso modo una glicemia di 50 mg/

Figura 3. Griglia di Clarke e Parkes.

Glicemia reale

Glicemia misurata

mmol/L 30,5 27,8 25,0 22,2 19,4 16,7 13,9 11,1 8,3 5,6 2,8 0

mg/dL 550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 mg/dL 0 2,5 5,6 8,3 11,1 13,9 16,7 19,4 22,2 25 27,8 30,5 mmol/L

A Azione clinica adeguata

B Effetto minimo o nullo sul risultato clinico C Probabilità di influenzare il risultato clinico D Possibile rischio clinico significativo

E Potrebbero verificarsi conseguenze pericolose

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dalla normativa veniva rispettato da Accu-Chek Aviva, BG Star, iBGStar, Freestyle freedom lite e One Touch Ul- tra 2, ma non da OneTouch Contour ¹⁸.

L’accuratezza dell’ultimo sistema di lettura Accu-Chek Active (Roche Diabetes Care GmbH, Mannheim, Ger- many) è stata descritta in un recentissimo lavoro, utilizzando come standard di riferimento un apparecchio basato sull’esochinasi ¹⁹. Il 100% delle glicemie ottenute con il sistema Active ricadeva nella zona A della griglia di Clarke-Parkes, e il 98-100% delle glicemie con valore > 100 mg/dL ricadeva nella zona A. I risultati di questo studio confermano che il nuovo sistema di lettura, glucometro e strisce, ha un elevato livello di accuratezza oltre quello che è richiesto dalla nuova normativa.

Numerosi sono gli studi pubblicati fino a oggi sull’accuratezza clinica dei sistemi di automonitoraggio glicemico, ma non tutti sono stati svolti seguendo esattamente le indicazioni della norma ISO 15197, dando origine co- sì a risultati discordanti o contraddittori.

Grazie allo sviluppo di algoritmi matematici, che consentono di creare dei modelli di simulazione sovrappo- nibili alla vita reale, è stato possibile valutare l’impatto che può avere l’accuratezza di un sistema di automonitoraggio sulla , variabilità glicemica, e incidenza di ipo- e iper-glicemie.

Gli studi che si basano su modelli di simulazione sono detti in silico e sono disegnati partendo dai dati di ac- 15197 ¹⁵. Dei 43 strumenti selezionati con marchio CE,

9 non erano valutabili. Dei 34 strumenti valutabili il 27 (79,4%) presentava i requisiti minimi di accuratezza in base alla normativa ISO 15197:2003, mentre solo 18 (52,9%) rispettava i criteri della ISO 15197:2013. Nel- la Tabella III sono riportati i risultati relativi ad alcuni dei glucometri valutati nel lavoro originale, in particolare i glucometri disponibili in Italia. Tra quelli valutati, il sistema OneTouch Verio Pro e Bayer Contour USB rispettavano i criteri ISO:2003, ma non i criteri ISO:2013.

Per quanto riguarda il OneTouch Verio, il risultato nega- tivo è stato confutato da una successiva analisi di dati disponibili relativi ai sistemi LifeScan ¹⁶.

Il lavoro di Freckman et al. si completa con il lavoro di Baumstark et al., pubblicato sempre nel 2012, in cui si valutava l’accuratezza del sistema di lettura utilizzando 4 differenti lotti di strisce, seppur su un minor numero di strumenti ¹⁷. Dei 34 strumenti valutabili, 27 (79,4%) pre- sentavano i requisiti minimi di accuratezza in base alla normativa ISO 15197:2003, e 18 (52,9%) rispettavano i criteri della ISO 15197:2013. In uno studio simile, il ‘Po- laris’, presentato all’ATTD nel 2013 e successivamente pubblicato, 106 pazienti sono stati reclutati con la finali- tà di valutare l’accuratezza di Accu-Chek Aviva, BGStar e iBGStar, FreeStyle Freedom lite e OneTouch Ultra2 e Contour in base alla ISO:2013. Il limite previsto del 95%

per le misurazioni entro il range di riferimento indicato

Tabella III. Accuratezza di alcuni sistemi di automonitoraggio utilizzati in Italia secondo la normativa ISO 15197:2003 e 2013 (da Freckman et al., 2012, mod) ¹⁵.

Sistema di lettura

della glicemia Numero

campioni

≥ 95%

(±15 mg/dL e ±20%) ISO 2003

Numero campioni

≥ 95%

(±15 mg/dL e ±15%) ISO 2013

Accu-Chek Aviva 200/200 100 198/200 99

Accu-Chek Nano 200/200 100 199/200 99,5

Accu-Chek Mobile* 199/200 99,5 199/200 99,5

Accu-Chek Mobile* 200/200 100 200/200 100

Bayer Contour USB 194/200 97 182/200 91

BGStar 179/180 100 175/180 98

iBGStar 173/180 100 165/180 96

FreeStyle Freedom Lite 200/200 100 200/200 100

FreeStyle Lite 200/200 100 200/200 100

OneTouch Verio 199/200 99,5 198/200 99

OneTouch Verio Pro 193/200 96,5 183/200 91,5

* Valutazione con strisce differenti, maltosio dipendenti e indipendenti.

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lavoro Freckmann et al. hanno valutato in silico la possi- bilità di somministrare dosi errate di insulina basandosi sulla percentuale di errore dello strumento di lettura verso i due standard di riferimento. Come atteso gli strumenti che non rispettavano la normativa ISO 2013 indu- cevano a un rischio maggiore (dal 3 al 25% dei casi) di dose errata di insulina (fino a ± 1,5 UI) rispetto agli altri strumenti. Tali errori inoltre non consentivano il raggiun- gimento del target glicemico.

Conclusioni

Un valore glicemico accurato è un prerequisito fondamentale per la gestione del diabete. Titolare l’insulina basale o pre-prandiale, calcolare il bolo di insulina, modificare il dosaggio di compresse, individuare un’i- poglicemia asintomatica, adeguare la terapia o l’as- sunzione di carboidrati in base a un esercizio fisico, mangiare una pizza e tanto altro sono azioni frequenti nella gestione del diabete che si basano sulla determinazione della glicemia capillare. Da ciò si evince che avere certezza della correttezza del dato glicemico mi- gliora la compliance del paziente nella gestione della sua patologia.

L’automonitoraggio è una componente fondamentale nella gestione integrata del diabete. L’uso appropriato di un accurato sistema di lettura della glicemia può migliorare la glicemia media, la variabilità glicemica e l’e- moglobina glicata. In alcuni contesti clinici o anche nella routine giornaliera, è il solo strumento guida per le mo- difiche terapeutiche. Per convincersi della necessità di poter gestire un dato accurato basta pensare a situazioni quali il ricovero in ospedale, la valutazione di efficacia nel breve termine di nuovi farmaci o cambio dose di farmaci già assunti, la necessità di trattamento antidiabeti- co intensivo, le malattie del sangue o della emoglobina che possono alterare il valore della glicata, l’esercizio fisico, lo stress e le malattie intercorrenti. In ciascuna di queste situazioni non vi è tempo o possibilità di poter ri- confermare un dato nel laboratorio, ma l’unico tempo a disposizione o possibilità è quella di prendere una decisione che possa portare al miglior risultato.

curatezza ottenuti dagli studi di confronto e dai dati ot- tenuti da modelli in vivo. Essi predicono quello che può accadere mediamente in varie situazioni reali. In pratica si acquisiscono informazioni da un certo numero di soggetti su come un valore di glicemia sia influenzato da una serie di situazioni come la qualità e la quanti- tà del cibo assunto, la cinetica di assorbimento del cibo, la cinetica dell’insulina, la risposta a un’attività fisica e così via. Si acquisisce l’errore del sistema di lettura verso lo standard di riferimento e la variabilità dell’errore in base a differenti situazioni reali. A questo punto si generano degli algoritmi matematici che predicono in un ambiente di simulazione il valore della glicemia con automonitoraggio. Esperimenti virtuali in silico possono essere ripetuti per migliaia di volte. Ovviamente rimane sempre il limite della variabilità interindividuale che solo un trial in vivo può evidenziare. Studi clinici in silico han- no dimostrato come i sistemi di lettura accurati possono ridurre l’emoglobina glicata, la variabilità glicemica e fa- vorire una maggiore identificazione delle ipo- e iper-glicemie ²⁰. Modelli in silico hanno ulteriormente dimostra- to il beneficio di sistemi accurati di monitoraggio sulla gestione della terapia insulinica e sul numero giornaliero di controlli effettuati da soggetti in trattamento con mi- croinfusore ²¹. In un recentissimo studio sempre in silico di Freckmann et al., sono stati presentati i dati di accuratezza di 6 differenti sistemi di lettura e i rispettivi possi- bili errori nel dosaggio di insulina, prendendo come riferimento la normativa ISO 15197:2013 ²². Come standard di riferimento sono stati utilizzati entrambi gli analizzatori e cioè quello basato sulla glucosio ossidasi e quello sulla esochinasi. Utilizzando come confronto l’analizzatore basato sul metodo ossidativo, 5 su 6 strumenti (Ac- cu-Chek Aviva Nano, Accu-Chek Mobile, Accu-Chek Performa Nano, Contour Next Link 2.4, FreeStyle Lite) rispettavano la normativa ISO 2013 per quanto riguarda l’accuratezza, mentre 1 no (OneTouch Verio IQ). Lo stesso accadeva utilizzando come riferimento l’analizzatore basato sulla esochinasi, cioè 5 strumenti (Accu- Chek Aviva Nano, Accu-Chek Mobile, Accu-Chek Per- forma Nano, Contour Next Link 2.4, OneTouch Verio IQ) rispettavano i criteri e 1 no (FreeStyle Lite). Nello stesso

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