GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO

Pubertà e menarca nel diabete tipo 1

Puberty and menarche in type 1 diabetes

R. Gaudino

, S. Sordelli

, S. Dal Ben

, C. Maffeis

, P. Cavarzere

1

UOC Pediatrica, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Odontostomatologiche e Materno Infantili, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona;

2

Pediatria, Azienda Ospedaliera Carlo Poma Mantova;

3

UOC Pediatria indirizzo Diabetologico e Malattie del Metabolismo e Centro Regionale Diabetologia Pediatrica, Pediatrica Dipartimento di Scienze Chirurgiche Odontostomatologiche e Materno Infantili, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona

RIASSUNTO

La pubertà è un processo fondamentale dal quale dipende lo sviluppo fisico e il benessere psicologico e globale di un individuo e ritardi puberali sono stati da sempre as- sociati a malattie croniche. Il menarca, evento culminate della pubertà nella donna, rappresenta un momento simbolico che segna il passaggio dall’infanzia all’età adulta.

Nel corso del XX secolo si è vista una diminuzione dell’età dal menarca associata alle migliori condizioni socio-economiche e di salute. In Italia da uno studio del 2010, condotto su 3783 ragazze, è emerso che l’età attuale del menarca è di 12,4 anni. Pochi studi hanno valutato l’età del menarca nelle patologie croniche e in particolare nel diabete mellito tipo 1. Spesso nelle patologie croniche il menarca è ritardato e l’eziologia di tale ritardo è in genere multifattoriale. Tuttavia, l’infiammazione cronica e la malnutrizione sembrano avere un ruolo determinate rispetto alle altre variabili analizzate. Risultati preliminari di uno studio eseguito dal nostro gruppo riportano che pazienti con diabete mellito di tipo 1 ben compensato e con buoni valori di emoglobina glicata al momento del menarca, raggiungono il menarca a un’età comparabile a quella di una ampia coorte di ragazze della stessa età e residenti nella stessa area geografica. Ulteriori studi sono tuttavia necessari per capire i meccanismi fisiopatologici del timing puberale e del menarca nel diabeti tipo 1.

SUMMARY

Puberty is an important indicator of an individual’s physiological development and late puberty was been associated with chronic illness. Menarche is a milestone in human sexual development as it denotes the achievement of fertility. Improvements in socioeconomic conditions and the general health of the world population during the 20th cen- tury has resulted in earlier onset of menarche. An Italian study dated 2010, on 3783 girls from the North and South of Italy, reported that the current age of menarche was 12.4 years. This paper looks at puberty, the age and determinants of menarche in girls with type 1 diabetes mellitus (T1DM). Late menarche among patients with chronic diseases is multifactorial. Chronic inflammation and alterations in insulin secretion seem to be the main causes in T1DM. However, we found no differences in menarche in our cohort of Italian girls with T1DM compared to the healthy Italian population of the same age, living in the same region. Early detection and adequate treatment of the T1DM is essential for patients’ reproductive outcomes. Specific questioning about anomalies of puberty in T1DM females is advisable since this information is unlikely to be offered without prompting.

Rassegna

Corrispondenza: Rossella Gaudino, UOC Pediatrica, Dipartimento di Scienze Chirurgiche Odontostomatologiche e Materno Infantili, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona, Università di Verona, Piazzale Stefani 1, 37126 Verona – Tel. 045 812 7811 - E-mail:Rossella.Gaudino@univr.it

Parole chiave: malattie croniche; diabete mellito tipo 1, menarca, pubertà ritardata • Key words: chronic diseases, type 1 diabetes mellitus, menarche, delayed puberty

Pervenuto il 17-11-2017• Accettato il 5-12-2017

Pubertà e menarca in condizioni fisiologiche

La pubertà costituisce il periodo fondamentale della cre- scita di una donna e determina il raggiungimento della maturità sessuale. Durante questo processo di cambia- mento la maturazione del complesso sistema endocri- nologico che comprende ipotalamo, ipofisi e gonadi e le loro interazioni viene scandito da fasi sequenziali. Il menarca, evento terminale della pubertà, rappresenta un processo biologico memorabile, essendo simbolo di conclusione dell’infanzia e inizio della capacità riprodut- tiva adulta.

In entrambi i sessi questo cambiamento si manifesta con la comparsa e la maturazione dei “caratteri sessuali secondari”, che inizia con l’aumento del volume testico- lare (> 4 mL) nel maschio e con il telarca nelle bambine fino al completamento clinicamente definito come sta- dio 5 di Tanner 

.

Questi cambiamenti fisici si accompagnano a cambia- menti psicologici e segnano il passaggio dall’infanzia all’adolescenza. L’adolescenza è quel periodo della vita compreso tra la pubertà e la maturità psicofisica ed è caratterizzato da cambiamenti endocrinologici, metabo- lici, somatici e psicologici.

Diverse ricerche negli ultimi trent’anni hanno ferma- mente stabilito che la pubertà inizia con il rilascio pul- satile di gonadotropin-realising hormone (GnRH) che è necessario per il normale sviluppo e funzionamento del- le gonadi. Pertanto con l’avvio della pubertà l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo stimolante (FSH) vengono secreti in modo pulsatile (con picchi giornalie- ri) e stimolano le ovaie e/o i testicoli a produrre rispetti- vamente estrogeni e testosterone (ormoni sessuali). Un complesso network di neuroni, neurotrasmettitori e neu- ro peptidi ad azione stimolatoria (glutammato, noradre- nalina) o inibitoria (GABA; NPY) modula l’attivazione del GnRH pulse generator.

La variazione della produzione ormonale propria della fase puberale porta inoltre, all’accelerazione della velo- cità di crescita, alla maturazione ossea fino alla saldatu- ra delle cartilagini di accrescimento che segnano la fine della crescita staturale del bambino e il raggiungimento della statura definitiva.

Il timing di questo processo è strettamente individuale an- che se da uno studio italiano 

che ha arruolato tramite questionario 4992 giovani donne sane di età compresa tra i 12 e i 24 anni, è emerso che l’età media del menarca in Italia attualmente è di 12.4 (± 1,3) anni, con mediana 12,4 anni (primo quartile 11,5 anni e terzo quartile 13,2 anni).

I meccanismi specifici coinvolti nel determinare le diver- sità individuali nell’inizio della pubertà e in particolare dell’età del menarca sono molteplici e complessi.

I fattori genetici hanno un ruolo determinante, anche se il coinvolgimento dell’ambiente in tale diversità è pro- babilmente sostenuto da differenze geografiche etnia, abitudini nutrizionali, peso corporeo, attività fisica, dalle condizioni socio-economiche e stile di vita 

.

Sebbene numerosi studi su famiglie e gemelli dimostri- no che almeno la metà della variabilità nell’età di com- parsa del menarca sia ereditaria, nessun gene respon- sabile di questo tratto è stato attualmente identificato.

Le attuali ricerche circa le associazioni genetiche di pa- tologie o tratti, quali l’età del menarca, si concentrano sul genome wide association studies (GWAS) basan- dosi sulla prevalenza di comuni polimorfismi (SNPs) in casi e controlli. I loci attualmente identificati, malgrado l’alto livello di significatività statistica, possono spiegare solo una piccola percentuale di rischio di malattia o di

“trait variance” 

. Inoltre, la maggior parte, se non tutti, gli SNPs associati, non hanno una rilevanza funzionale e sono quindi considerati come semplici tasselli “tags”

di regioni genomiche associate alla malattia o al tratto.

Queste regioni sono inoltre studiate come potenziali va- rianti causative in linkage disequilibrium (LD) con l’as- sociato tag SNP 

.

Studi condotti inoltre sui pazienti affetti da sindrome di Kallmann e ipogonadismo ipogonadotropo isolato han- no permesso di identificare alcuni geni che giocano un ruolo chiave nello sviluppo e nella regolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Tuttavia nel 60-70% dei casi di sindrome di Kallmann e ipogonadismo ipogonadotropo isolato i geni responsabili rimangono ancora sconosciu- ti 

. Il menarca è di fondamentale importanza per il be- nessere psicologico e fisiologico e ha un impatto signi- ficativo sulla salute di una donna, nel corso di tutta la sua vita; un ritardo nell’età del menarca infatti può in- cidere gravemente sulla sfera psico-sociale e affettiva.

Il menarca influenza inoltre la densità minerale ossea e

una sua epoca di comparsa tardiva sembra essere as-

sociata con osteoporosi oltre che riduzione della ferti-

lità, ansietà e depressione adolescenziale. La pubertà

che inizia con il rilascio pulsatile di GnRH, necessario

per il normale sviluppo e funzionamento delle gonadi,

è influenzata da numerosi altri fattori. In pazienti affet-

ti da una malattia cronica questo processo fisiologico

può risultare dall’interazione tra diversi meccanismi tra

cui malnutrizione, deprivazione emotiva, eccesso di de-

gradazione proteica, accumulo di sostanze tossiche,

stress, interazioni ormonali ed effetti collaterali delle te-

rapie in corso. La malnutrizione calorico-proteica in sé

è capace di rallentare il processo di crescita e causare

un ritardo puberale (Fig. 1) 

. L’intero sistema endocrino

è profondamente implicato in processi di adattamento

e nella malnutrizione cronica sono spesso ridotti i livelli

ti (organici o psicologici) determinanti un aumento del turnover della serotonina nel nucleo paraventricolare con incremento del CFR (corticotropin releasing factor) ipotalamico che avrebbe un’azione anoressizzante. Nei casi di anoressia nervosa è presente un’ipercortisolemia da probabile diminuzione del turnover (piuttosto che da aumentata produzione), TSH nel range di normalità o lievemente aumentato con ormoni tiroidei ridotti, GH au- mentato con scarsa risposta agli stimoli farmacologici, con IGF-1 ridotto, FSH e LH normali o bassi e livelli di estrogeni ridotti come risultato del difetto di GnRH. La scarsità degli estrogeni nelle pazienti anoressiche e lo stato di grave malnutrizione provocano inoltre un difetto nel trofismo osseo, causando osteoporosi precoce.

Uno studio condotto su 300 ragazze appartenenti a due aree rurali del Kenya di età compresa tra 12 e 18 anni indagate per malnutrizione grave, ha documentato un ritardo nell’età del menarca di 1,5-2 anni rispetto al resto della popolazione sana dimostrando che un importante deficit nutrizionale può risultare determinante nello svi- sierici di ormoni tiroidei (in particolare di FT3), di leptina

(prodotta dal tessuto adiposo e implicata nella regola- zione del bilancio energetico) e di gonadotropine

. La Tabella I mostra le principali malattie croniche re- sponsabili di ritardo puberale 

.

Pubertà e deficit nutrizionali

Le forme di disordini da stress associate a riduzione del grasso corporeo (anoressia nervosa, bulimia nervosa e anoressia dell’atleta) possono provocare un’amenorrea ipotalamica acquisita. Le pazienti con anoressia ner- vosa possono diventare amenorroiche prima o durante l’inizio del calo ponderale, il che indica la presenza di un’importante componente psicologia nell’eziologia; l’a- menorrea può essere primaria se il calo di peso è ante- cedente il menarca, o secondaria se in seguito. Vi può essere inoltre riduzione dello scatto puberale con deficit staturale se la malattia inizia prima della pubertà. Un’i- potesi patogenetica coinvolgerebbe gli stimoli stressan-

Figura 1. Rappresentazione schematica che evidenzia come la malnutrizione possa causare ritardo di crescita sta- turale e pubertà ritardata 

.

Forme alternative di glucosio e aminoacidi

Resistenza al GH

$Sintesi proteica

$Condrogenesi

$Grasso corporeo

$Crescita scheletrica

$Velocità crescita lineare

#Proteolisi

$Insulina

#Cortisolo

$Metabolismo basale

$Leptina $GnRH

$LH e FSH

#Lipolisi

#GH

$IGF-1

$Na

$T

Malnutrizione

$Assunzione cibo

#Richieste

#Perdite

Pubertà ritardata

Ritardo crescita

L’insulina svolge un’azione importante sulla funzione ri- produttiva e questo viene evidenziato dal fatto che i re- cettori per insulina sono espressi in molti tessuti, inclusi organi non classicamente correlati al metabolismo insu- linico, come l’ipotalamo, l’ipofisi, le ovaie e l’utero.

L’età del menarca nelle adolescenti con DMT1 ha subito un declino nelle ultime 4 decadi in correlazione al “se- cular trend”; tuttavia persiste un ritardo nell’età del me- narca nelle pazienti affette da diabete mellito insulino- dipendente rispetto alla popolazione generale 

. Inoltre sembra essere maggiore il ritardo in quelle pa- zienti in cui l’esordio di diabete sia stato precedente la pubertà rispetto alle pazienti già puberi al momento del- la diagnosi di DMT1 

. È stata infatti riportata una rela- zione tra DMT1 e pubertà ritardata nel caso in cui l’esor- dio del diabete avviene prima dei 10 anni o in vicinanza all’inizio della pubertà 

.

La perdita di peso significativa e la condizione di fisiolo- gico stress che precede la diagnosi del DMT1 potrebbe contribuire a manifestarsi di ritardo puberale 

. Inoltre, nonostante i miglioramenti diagnostici e terapeutici nella gestione dei pazienti con DMT1, ritardo puberale e alta frequenza di irregolarità mestruali sono ancora osser- vate nelle pazienti adolescenti affette da DMT1 

. L’irregolarità mestruale più frequentemente presente sembra essere l’oligomenorrea 

; sebbene alcuni stu- di riportano invece che queste pazienti presentano una normale funzione ovarica in queste pazienti 

. luppo puberale e in particolare sull’età del menarca 

.

Le malattie croniche possono incidere con un analogo meccanismo sullo sviluppo puberale. Un processo simile sembra infatti accadere per quanto riguarda il paziente con diabete mellito tipo 1, il prolungato periodo di perdita di peso e lo stress psicologico che precedono la diagno- si di diabete mellito tipo 1 sono stati proposti contribuire a un ritardo nella comparsa del menarca 

.

I meccanismi fisiopatologici implicati riguardano il po- tenziale genetico dell’individuo, le anomalie dei normali processi funzionali, la nutrizione, l’utilizzo cronico di far- maci come glucocorticoidi o chemioterapici. In questi pazienti è quindi fondamentale garantire un equilibrio nutrizionale anche con l’ausilio di appropriate supple- mentazioni.

La pubertà e menarca nel diabete tipo 1

La prevalenza del diabete nella regione Veneto (età 0-18 anni) è di 1:800 casi con una incidenza di 16.5:100000/

anno, incidenza comparabile a quella della Germania.

Nell’età evolutiva il diabete è in più del 95% dei casi di tipo 1 (DMT1), nel 4% dei casi MODY e < 1% dei casi diabete tipo 2 

.

Negli ultimi anni si è assistito a un aumento dell’inciden- za del DMT1 soprattutto nella fascia di età 0-4 anni. In base ai rilievi epidemiologici è stato calcolato un incre- mento medio della incidenza del 3% ogni anno.

Tabella I. Le principali malattie croniche responsabili di pubertà ritardata 

.

Malnutrizione

• Calorico-proteica

• Micronutrienti (Ca, Zn, ecc.) Infezioni ricorrenti

Immunodeficienza

• Congenita

• AIDS

Patologie Gastrointestinali

• Malassorbimento

• Celiachia

• Infezione da Giardia Lamblia

• Fibrosi cistica con interessamento pancreatico

• MICI

• Epatopatie croniche Patologie renali

• Nefropatie glomerulari

• Difetti congeniti del tubolo

• Nefropatie Interstiziali

• Sindrome nefrosica

• IRC

Patologie respiratorie

• Asma cronica

• Fibrosi cistica

Patologie ematologiche

• Leucemia

• Anemia cronica

• Talassemia major

• Drepanocitosi

• Istiocitosi Endocrinopatie

• Ipogonadismo/ipogonadotropo

• Ipogonadismo/ipergonadotropo

• Deficit di GH

• Ipotiroidismo/ipertiroidismo

• Diabete melllito tipo 1 poco controllato

• Ipercosticolismo

• Iperprolattinemia

Disordini dell’alimentazione

• Anoressia e bulimia nervose

Esercizio fisico strenuo (amenorrea dell’atleta) Miscellanee

• Patologie del tessuto connettivo

• Stress psicologico

• Mordo di Gaucher

• Cancro e terapia antitumorale

• Cardiopatie croniche

menarca comparabile a quella della popolazione sana di riferimento per razza e regione geografica di appar- tenenza. La popolazione italiana sana ha un’età al me- narca di 12,4 ± 1,3 anni, mentre le nostre pazienti dia- betiche hanno un’età media al menarca di 12,52 ± 1,07 anni. Il nostro studio non conferma invece i dati eviden- ziati da altri studi italiani ed esteri 

. Lombardo et al. su una coorte di 93 ragazze con DMT1 con HbA

media al menarca di 8,5 ± 1,43 %, evidenziano che l’e- tà del menarca nelle ragazze con esordio premenarcale di DMT1 era di 12.77 ± 1,13 anni, mentre nelle ragazze con esordio postmenarcale era di 11,8 ± 1,23 anni 

. Un altro studio italiano condotto su 162 ragazze nate tra il 1984 e 1998 dell’Italia del Sud con DMT1 evidenzia che l’età media al menarca era di 12,6 ± 1,5 anni (vs 12,25 ± 1,4 anni di una popolazione sana), senza evi- dente correlazione con i livelli medi di HbA

né con il BMI al momento del menarca 

.

La nostra analisi ha preso in considerazione soggetti nati tra il 1988 e il 2001, quindi reclutati in epoca più recente rispetto alla popolazione dello studio italiano sopracita- to. Questa differenza potrebbe trovare spiegazione nel secular trend, la tendenza di decremento di 0,3 anni per decade dell’età del menarca osservata negli Stati Uniti e in Europa tra il diciannovesimo e il ventesimo seco- lo 

, che dal 1970 in Italia ha subito un rallentamento a 0,1 anni per decade 

. Inoltre, lo studio italiano di Rigon et al., documenta che esiste una differenza geografica nell’età del menarca in Italia che ha seguito negli ultimi decenni il secular trend; e l’età del menarca attualmen- te nelle pazienti del Nord d’Italia è di 12,4 ± 0,05 anni a fronte di 12,2 ± 0,08 anni nelle pazienti del Sud d’Italia 

. Uno studio americano 

condotto su 233 ragazze tra i 12 e i 24 anni con DMT1 diagnosticato prima del menarca ha evidenziato che l’età del menarca era di 12,69 ± 0,08 anni a confronto con un’età al menarca di 12,27 ± 0,04 anni di 3690 adolescenti sane del National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 2001-2006) 

. In queste pazienti diabetiche, l’HbA

media al momen- to del menarca era di 9.3%. Anche Samara-Boustani et al. 

, confrontando 96 adolescenti affette da obesità e 78 pazienti con DMT1 di origine polacca tra i 12 e i 18 anni, hanno evidenziato un’età al menarca nelle pazienti diabetiche di 12,8 ± 1,2 anni, senza un confronto con un gruppo di adolescenti sane. In queste pazienti diabeti- che l’HbA

media era di 9,6%.

Uno studio tedesco condotto su 643 ragazze diabeti- che con età inferiore ai 20 anni ha dimostrano un’età al menarca di 13,22 ± 1,31 anni con un’emoglobina glica- ta media di 7,94 ± 1,71% 

. Esiste una differenza geo- grafica nell’età del menarca. È noto che le adolescenti italiane sviluppano il menarca a un’età inferiore rispet- Uno studio tedesco che ha arruolato 643 soggetti di

sesso femminile con DMT1 ha dimostrato che il ritardo nell’età del menarca correla con lo scarso controllo gli- cemico e con la durata di malattia 

. Altri studi hanno invece messo in correlazione l’età del menarca e le ir- regolarità mestruali a un basso livello di BMI 

, ad alte dosi di insulina 

, oltre a uno scarso controllo glice- mico

.

Se in passato le anomalie riproduttive nei pazienti affetti da diabete con un quadro di ipogonadismo erano as- sociate a un deficit insulinico, più recentemente queste anomalie sono state associate a un eccesso di terapia insulinica sostitutiva. Sia l’ipoinsulinismo che l’iperinsu- linismo hanno infatti un’azione negativa sulla funzione ovarica. Il deficit di insulina provoca una riduzione della secrezione di GnRH e pertanto di LH/FSH inducendo un ipogonadismo ipogonadotropo, un ritardo puberale e irregolarità mestruali 

mentre l’insulina in eccesso interagisce invece sui recettori dell’IGF-1 presenti sulla sostanza reticolare surrenalica inducendo un incremen- to dei livelli di androgeni e sulle cellule follicolari della granulosa e sullo stroma ovarico modificando la morfo- logia ovarica (sviluppo della sindrome dell’ovaio polici- stico in vita adulta 

.

Un studio francese ha valutato e comparato lo sviluppo puberale, i profili ormonali, la presenza di irsutismo e di irregolarità mestruali, tra 96 adolescenti obese e 78 adolescenti affette da DMT1 

, dimostrando che irsu- tismo e irregolarità mestruali sono disordini comuni sia nelle adolescenti obese sia in quelle diabetiche. Seb- bene l’iperandrogenismo fosse presente in entrambi i gruppi, la causa scatenante sembra essere differente:

nelle pazienti obese l’iperandrogenismo sembra esse- re causato dalla diminuzione dei livelli sierici di SHBG (sex hormone binding globulin), mentre nelle diabetiche sembra essere causato da un incremento della produ- zione di androgeni, prodotti dalle cellule della reticolare surrenalica, sotto l’azione di insulina in eccesso (Fig. 2).

È noto che il DMT1 può incidere negativamente sullo sviluppo staturale e puberale. Questo è stato partico- larmente riscontrato nei soggetti con scarso controllo metabolico 

. Tuttavia, con i recenti regimi insulinici sostitutivi basati su multiple iniezioni giornaliere e l’u- so di sensori glicemici e microinfusori che consentono aggiustamenti della dose di insulina in base ai livelli di glucosio ematico, la crescita è migliorata e l’altezza nei bambini con DMT1 è oggi comparabile a quella dei co- etanei sani 

.

Un recente studio condotto dal nostro gruppo (Gaudino

et al. in corso di pubblicazione) per la prima volta a no-

stra conoscenza, evidenzia in una larga coorte di ado-

lescenti e giovani adulte con DMT1 (n = 107) un’età del

to alle adolescenti tedesche che hanno un’età media al menarca di 12,7 anni 

.

Pertanto, l’età del menarca e lo sviluppo puberale comprabile alle coetanee sane riscontrati nel nostro studio sono verosimilmente da imputare al buon con- trollo glicometabolico riportato nella nostra casistica.

L’emoglobina glicata al momento del menarca del- le nostre pazienti è di 8,3 ± 1,1%, e HbA

media di 8,2 ± 0,9%, pertanto inferiori rispetto ai valori rilevati nei sopracitati studi. Sembra quindi che raggiungere un buon compenso metabolico permetta alle adole- scenti con DMT1 di raggiungere le tappe puberali co- me le coetanee sane.

Un’interessante correlazione significativa è stata in- dividuata tra HbA

al menarca e HbA

media; que- sto aspetto evidenzia sempre di più l’importanza della tappa età del menarca per un’adolescente sana. Infat- ti avere un valore ottimale di emoglobina glicata all’età del menarca si ripercuote sulle successive età della vita

permettendo il mantenimento di un buon compenso me- tabolico in età adulta.

Inoltre, il 36,2% delle pazienti con malattia cronica (dia- bete mellito o celiachia od entrambe) e con età me- narcale maggiore di 2 anni riferisce irregolarità me- struali confermando 

che le malattie croniche predispongono in età giovane adulta ad anomalie del ciclo mestruale.

Conclusioni

I meccanismi biomolecolari coinvolti nell’iniziazione e progressione dello sviluppo puberale non sono comple- tamente noti. Il DMT1 causa perturbazioni del metabo- lismo glucidico ed endocrino che possono ritardare e influenzare negativamente il processo puberale.

Questo sottolinea l’estrema rilevanza del raggiungimen- to e mantenimento di un adeguato controllo del diabete durante tutta l’età evolutiva.

Figura 2. Fisiopatologia delle anormalità della funzione ovarica nel diabete mellito tipo 1

. Diabete mellito tipo 1

Deficit insulinico

Iperinsulinemia

Insulina ovarica e IGF-1 recettori

Cellule della teca Adrenali Reticolari

Morfologia dell’ovaio policistico

#Livelli androgeni

Cellule della granulosa Recrutamenrto

follicolare

Stroma ovarico

$Secrezione GH

$Kisspeptina

$Secrezione LH/FSH

Ipogonadismo Ritardo puberale Irregolarità mestruali

Iniezione sottocutanea di insulina evita la clearance

di primo passaggio epatico

Iperglicemia

AGE e RAGE nell’ovaio

Tossicità del glucosio

Resistenza insulinica Anormalità

nella follicologenesi

Apoptosi

dei follicoli Esposizione dell’ovaio a #insulina

AGE: advanced glycation end-products; RAGE: receptor of advanced glycation end-products.

Bibliografia

1

Tanner J. Growth at adolescence.

2° edn. Oxford: Blackwell scientif- ic, 1962.

2

Rigon F, De Sanctis V, Bernasconi S, et al. Menstrual pattern and menstrual disorders among ado- lescents: an update of the Italian data. Ital J Pediatr 2012;38:38.

3

Rigon F, Bernasconi S, Bona G, et al. Update on age at menarche in Italy: toward the leveling off of the secular trend. J Adolesc Health 2010;46:238-44.

4

ACOG Committee on Adolescent Health Care. Menstruation in girls and adolescents using the men- strual cycle as a vital sign. 2006.

5

Palmert MR DL. Delayed puberty.

N Engl J Med 2012;366:443-53.

6

Liu YZ, Li J, Pan R, et al. Ge- nome-wide copy number variation association analyses for age at menarche. J Clin Endocrinol Me- tab 2012;97:E2133-9.

7

Guo Y, Xiong D, Yang TL, et al.

Polymorphisms of estrogen-bio- synthesis genes CYP17 and CYP19 may influence age at men- arche: a genetic association study in Caucasian females. Hum Mol Genet 2006;15:2401-8.

8

Bianco SD, Kaiser U. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism.

Nat Rev Endocrinol 2009;5:569-76.

9

Pozo J, Argente J. Delayed puberty in chronic illness. Best Pracr Res Clin Endocrinol Metab 2002;16:73-90.

10

Argente J, Barrios V, Chowen JA, et al. Leptin plasma levels in healty Spanish children and adolescent, children with obesity and children with anorexia nervosa and bulimia nervosa. J Pediatr 1997;131:833-8.

11

Leenstra T, Petersen TL, Kariuki SK, et al. Prevalence and severity of malnutrition and age at menarche;

cross-sectional studies in adoles- cent school girls in western Kenya.

Eur J Clin Nutr 2005;59:41-8.

12

Newfield R, Cohen D, Capparelli E, et al. Rapid weight gain in children

soon after diagnosis of type 1 di- abetes: is there room for concern.

Pediatr Diabetes 2008;10:310-5.

13

Mozzillo E, Salzano G, Barbetti F, et al. Survey on etiological diagnosis of diabetes in 1244 Italian diabetic children and adolescents: impact of access to genetic testing. Diabe- tes Res Clin Pract 2015;107:e15-8.

14

Marigliano M, Tadiotto E, Moran- di A, et al. Epidemiology of type1 diabetes mellitus in the pediat- ric populetion in Veneto Region, Italy. Diabetes Res Clin Pract 2015;107:e19-21.

15

Lombardo F, Salzano G, Crisafulli G, et al. Menarcheal timing in in- tensively treated girls with type 1 diabetes mellitus. Nutr Metab Car- diovasc Dis 2009;19:35-8.

16

Rohrer T, Stierkorb E, Grabert M, et al. Delayed menarche in young German women with type 1 diabe- tes mellitus: recent results from the DPV diabetes documentation and quality management system. Eur J Pediatr 2008;167:793-9.

17

Roher T, Stierkorb E, Heger S, et al. Delayed pubertal onset and development in German children and adolescent with type 1 diabe- tes: cross sectional analysis of re- cent data from the DVP diabetes documentation and quality man- agement system. Eur J Endocrinol 2007;157:647-53.

18

Picardi A, Cipponeri E, Bizzarri C, et al. Menarche in type 1 diabe- tes is still delayed despite good metabolic control. Fertil Steril 2008;90:1875-7.

19

Deltsidou A. Age at menarche and menstrual irregularities of ad- olescents with Type 1 diabetes.

J Pediatr and Adolesc Gynecol 2010;23:162-7.

20

Schriock EA, Winter RJ, Traisman HS. Diabetes mellitus and its ef- fects on menarche. J Adolesc Health Care 1984;5:101-4.

21

Kjaer K, Hagen C, Sando SH, et al. Epidemiology of menarche and menstrual disturbances in an un-

selected group of women with in- sulin-dependent diabetes mellitus compared to controls. J Clin Endo- crinol Metab 1992;75:524-9.

22

Deltisidou A, Lemonidou C, Zari- kas V. Oligomenorrhoea in adoles- cents with type 1 diabetes mellitus:

relationship to glycemic control.

Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;153:62-6.

23

Garcia-Garcia E, Galera R, Vàzquez MA, et al. Age of onset of puberty and menarche in type 1 diabetic girls. Endocrinol Nutr 2011;58:224-8.

24

Codner E, Eyzaguirre F, Iniguez G, et al. Ovulation rate in adolescent with type 1 diabetes mellitus. Fert Steril 2011;95:197-202.

25

Codner E, Cassoria F. Puberty and ovarian function in girls with type 1 diabetes mellitus. Horm Res 2009;71:12-21.

26

Codner E, Barrera A, Mook-Kana- mori D, et al. Ponderal gain, waist-to-hip ratio, and pubertal development in girls with type-1 di- abetes mellitus. Pediatr Diabetes 2004;5:182-9.

27

Schweiger BM, Snell-Bergeon J, Roman R, et al. Menarche delay and menstrual irregularities per- sist in adolescents with type 1 di- abetes. Reprod Biol Endocrinol 2011;9:61.

28

Djursing H, Hagen C, Nyboe An- dersen A, et al. Serum hormone concentration in insulin dependent diabetic women with and with- out amenorrhoea. Clin Endocrinol (Oxf) 1985;23:147-54.

29

Samara-Boustani D, Colmenares

A, Elie C, et al. High prevalence

of hirsutism and mestrual disor-

ders in obese adolescent girls and

adolescent girl with type 1 diabe-

tes mellitus despite different hor-

monal profiles. Eur J Endocrinol

2012;166:307-16.

30

Griffin ML, South S, Yankov VI, et al. Insulin dependent diabetes mellitus and menstrual dysfunc- tion. Ann Med 1994;26:331-40.

31

Salardi S, Toniolo S, Tassoni P, et al. Growth and growth factors in diabetes mellitus. Arch Dis Child 1987;62:57-62.

32

Penfold J, Chase HP, Marshall G, et al. Final adult height and its re- lationship to blood glucose control and microvascular complications in

IDDM. Diabet Med 1995;12:129-33.

33

Donaghue KC, Kordonouri O, Chan A, et al. Secular trends in growth in diabetes: are we inning? Arch Dis Child 2003;88:151-4.

34

Vercauteren M, Susanne C. The secular trend of height and men- arche in Belgium: are there any signs of a future stop? Eur J Pedi- atr 1985;144:306-9.

35

Centers for Disease Control and Prevetion (CDC) - National Center

for Health Statistic (NCHS). Nation- al Health and Nutrition Examina- tion Survey Data. Hyattsvilles, MD:

US Department of Health and Hu- man Services, Center for Disease Control and Prevention. Accessed march 28/2010.

36

Greil H, Kahl H. Assessment of

developmental age: cross-sec-

tional analysis of secondary sex-

ual characteristics. Anthropol Anz

2005;63:63-75.