LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Rima Minkutė
KLINIKINĖS FARMACIJOS PASLAUGOS
POREIKIO TYRIMAS STACIONARINIO
GYDYMO ĮSTAIGOSE OPTIMIZUOJANT
SIAURO TERAPINIO INDEKSO VAISTŲ
VARTOJIMĄ
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
Disertacija rengta 2009–2014 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Mokslinis vadovas
prof. dr. Vitalis Briedis (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, farmacija – 08 B)
Konsultantas
prof. dr. Romaldas Mačiulaitis (Lietuvos sveikatos mokslų universite-tas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06 B)
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5
ĮVADAS ... 7
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
1.1. Klinikinės farmacijos paslauga klinikinėje praktikoje ... 12
1.2. Tiriamųjų vaistų farmakokinetika ir farmakoterapinės problemos ... 14
1.2.1. Vankomicino, ciklosporino, digoksino ir gentamicino farmakokinetika ... 14
1.2.1.1. Padidinto inkstų klirenso pasireiškimo priežastys ir įtaka vankomicino farmakokinetikai ... 17
1.2.1.2. Inkstų funkcijos įvertinimo skirtumai vartojant per inkstus šalinamus vaistus ... 20
1.2.2. Nepageidaujamo poveikio problemos vartojant tiriamuosius vaistus ... 22
1.2.2.1. Vankomicino nefrotoksiškumas ... 22
1.2.2.2. Ligonių mirštamumo atvejai gydant vankomicinu ... 24
1.2.2.3. Ciklosporino toksiškumas ir organų atmetimo atvejai ... 25
1.2.2.4. Digoksino nepageidaujamas poveikis ... 26
1.2.2.5. Gentamicino toksiškumo problemos ... 27
1.2.3. Pagrindiniai vankomicino ir gentamicino dozavimo ypatumai ... 28
1.2.3.1. Vankomicino dozavimo rekomendacijos ... 28
1.2.3.2. Gentamicino dozavimas ... 33
1.2.4. Vankomicino, ciklosporino, digoksino farmakokinetikos tyrimai ... 34
1.2.4.1. Vankomicino farmakokinetikos tyrimų poreikis ... 34
1.2.4.2. Skirtingi vankomicino įsotinimo fazės apibūdinimai ... 35
1.2.4.3. Ciklosporino koncentracija kraujyje ... 36
1.2.4.4. Ciklosporino C0 ir C2 nustatymų palyginimas ... 37
1.2.4.5. Digoksino farmakokinetikos tyrimai ... 39
2. TYRIMO OBJEKTAS IR METODAI ... 42
2.1. Tyrimo objektas ... 42
2.2. Tyrimo metodai ... 42
2.2.1. Vankomicino koncentracijos serume tyrimų analizė ... 43
2.2.1.1. Vankomicino dozavimas ... 43
2.2.1.2. Kraujo ėminių paėmimo laiko atitiktis terapinio poveikio stebėsenos rekomendacijoms ... 44
2.2.1.3. Vankomicino farmakokinetikos tyrimų analizė ... 45
2.2.1.4. Padidinto inkstų klirenso įtakos vankomicino koncentracijai serume analizė ... 46
2.2.2. Ciklosporino farmakokinetikos tyrimų analizė ... 46
2.2.3. Digoksino farmakokinetikos tyrimų analizė ... 47
2.2.4. Gentamicino farmakokinetikos tyrimų analizė ... 48
2.2.5. Vaistų koncentracijų nustatymas ligoninės laboratorijoje ... 48
2.2.6. Vaistininko konsultacijos įtakos vankomicino koncentracijai serume įvertinimas ... 49
3. REZULTATAI ... 51
3.1. Vaistų farmakokinetikos tyrimai tiriamaisiais metais ... 51
3.1.1. Vankomicino koncentracijos serume tyrimai...51
3.1.2. Ciklosporino koncentracijos kraujyje tyrimai ...56
3.1.3. Digoksino koncentracijos serume tyrimai ...58
3.1.4. Gentamicino koncentracijos serume nustatymai ...58
3.2. Farmakoterapinių problemų nustatymas ... 62
3.2.1. Farmakokinetikos tyrimų atlikimo laiko atitiktis terapinės stebėsenos rekomendacijoms ...62
3.2.2. Vaistų koncentracijos serume atitiktis rekomenduojamam terapiniam intervalui ...68
3.3. Farmakoterapinių problemų rizikos veiksniai ... 92
3.3.1. Ligonių inkstų funkcijos įtaka vankomicino koncentracijai serume ...92
3.3.2. Ligonių amžiaus įtaka vankomicino farmakokinetikos tyrimams ...98
3.3.3. Vankomicino dozavimo koregavimo analizė ... 110
3.3.4. Padidinto inkstų klirenso įtaka vankomicino koncentracijai serume ... 111
3.3.5. Lyties įtaka ciklosporino koncentracijai kraujyje ... 127
3.3.6. Ligonių amžiaus ir lyties įtaka digoksino farmakokinetikos tyrimams ... 130
3.4. Farmakokinetikos stebėsenos praktika ligoninės skyriuose ... 140
3.5. Vaistininko konsultacijos įtaka vankomicino farmakokinetikos tyrimams ... 152
3.6. Tiriamųjų vaistų suvartojimo palyginimas ... 157
3.6.1. Vankomicino suvartojimo ir farmakokinetikos tyrimų dažnio palyginimas .... 157
3.6.2. Digoksino suvartojimo ir farmakokinetikos tyrimų dažnio palyginimas ... 162
3.6.3. Gentamicino suvartojimo ir farmakokinetikos tyrimų dažnio palyginimas ... 166
3.7. Rezultatų aptarimas ... 170
3.7.1. Nustatytų farmakoterapinių problemų apibendrinimas ... 171
3.7.2. Farmakoterapinių problemų rizikos veiksnių įvertinimas ... 174
3.7.3. Vankomicino farmakokinetikos stebėsenos praktikos apibendrinimas ... 178
3.7.4. Vaistininko konsultacijos įtakos vankomicino farmakokinetikos stebėsenai įvertinimas ... 179
IŠVADOS ... 181
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 183
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 185
DISERTACIJOS TEMA PASKELBTŲ PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 199
PRIEDAI ... 201
SANTRUMPOS
AKF inhibitoriai angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai APACHE II ūminių fiziologinių ir lėtinių ligų įvertinimo skalė
(angl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) AUC laiko ir vaisto koncentracijos plazmoje kreivės ribojamas plotas BKS bendras kūno svoris
C0 mažiausioji vaisto koncentracija plazmoje prieš sekančią dozę C2 vaisto koncentracija plazmoje po 2 val. po vaisto vartojimo CKD-EPI lėtinių inkstų ligų epidemiologijos bendarbiavimo formulė (angl. chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) CKK ciklosporino koncentracija kraujyje
Cl klirensas
Cmax didžiausia vaisto koncentracija plazmoje
Cvid. vidutinė prognozuojama vaisto koncentracija plazmoje DIG digitalio tyrinėjimo grupė (angl. Digitalis Investigation Group) DKS digoksino koncentracija serume
DPV dirbtinė plaučių ventiliacija eVd apskaičiuotas pasiskirstymo tūris
F per burną vartojamo vaisto bioprieinamumas
FVC stanginta gyvybinė plaučių talpa (angl. forced vital capacity) GFG glomerulų filtracijos greitis
GKS gentamicino koncentracija serume
IF inkstų funkcija
IFN inkstų funkcijos nepakankamumas IKS idealus kūno svoris
KK kreatinino klirensas Knr nerenalinis inkstų klirensas
MDRD dietos modifikavimo inkstų ligomis sergantiesiems skalė (angl. modification of diet in renal disease)
MRSA meticilinui atsparus S. aureus (angl. methicilin resistant S. aureus) MSK minimali slopinanti koncentracija
Na-K-ATFazė natrio ir kalio adenozintrifosfatazė NPD nustatytoji paros dozė
NVNU nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo NVP nepageidaujamas vaisto poveikis PI pasikliautinasis intervalas PIK padidintas inkstų klirensas
RADIANCE randomizuotas digoksino inhibavimo angiotenzino konvertuojantį fermentą įvertinimas (angl. Randomized Assessment of Digoxin on
Inhibition of Angiotensin-Converting Enzyme)
ROC kreivė, rodanti klasifikatoriaus jautrumo ir specifiškumo ryšį (angl.
SR santykinė rizika
STI siauras terapinis indeksas STIV siauro terapinio indekso vaistai T1/2 pusinės eliminacijos laikas
Tmax laikas, reikalingas didžiausiai koncentracijai plazmoje susidaryti TP tarpkvartilinis plotis
TPS terapinio poveikio stebėsena
V pasiskirstymo tūris
ĮVADAS
Vaistai turi būti skiriami tinkamai. Tik tinkamai parinkus konkrečiam ligoniui reikalingą vaisto dozę ir vartojimo dažnį, užtikrinama terapinė vais-to koncentracija kraujyje, išvengiama pašalinių reiškinių ir apsinuodijimų.
Klinikinėje praktikoje vaistus dažniausiai skiria gydytojas praktikas, atsižvelgdamas į patvirtintas klinikines rekomendacijas, vaistų charakteris-tikų santraukas, kurios sudarytos pagal populiacinius duomenis. Kiekvieno sergančio žmogaus fiziologija yra skirtinga, todėl standartinių dozavimo algoritmų taikymas klinikinėje praktikoje neretai nepasiteisina. Tai ypač aktualu skiriant siauro terapinio indekso vaistus (STIV). Neretai šių vaistų veiksmingumas nėra užtikrinamas, nes priklausomai nuo skirtingos farma-kokinetikos, vaistai yra perduozuojami arba nepasiekiama reikalinga vaisto koncentracija kraujyje. Taigi, vaistai, kurie turi siaurą terapinį indeksą (STI), reikalauja didesnės terapinio poveikio stebėsenos (TPS).
Vakarų pasaulio šalyse dozuojant vaistus, dalyvauja ir klinikinis vaisti-ninkas. Danijoje vaistininkai aktyviai dalyvauja parengiant vaistų vartojimo istorijas skubios pagalbos skyriuose. Nustatytos ir duomenų bazėje užregist-ruotos farmakoterapinės problemos palengvina jų valdymą [98, 146]. Vaistininkai peržiūri gydytojų paskyrimus ir dalyvauja išrašytų iš ligoninės ligonių priežiūroje Belgijoje ir Olandijoje [6, 85, 94]. JAV klinikiniai vaistininkai vizituoja lėtinėmis ligomis sergančius ligonius namuose ir, peržiūrėję paskirtus ir vartojamus vaistus, konsultuoja ligonį ar nukreipia pas gydytoją dėl dozės ar vaisto koregavimo [99]. Kalifornijoje, Jungtinėje Karalystėje, Kanadoje, Australijoje plėtojama klinikinė farmacija ir toliau vystomas pasiteisinęs modelis, kuomet klinikiniai vaistininkai bendradar-biauja su gydytojais praktikais. Klinikinikiai vaistininkai dalyvauja skiriant vaistus, o taip pat prižiūri tinkamą jų dozavimą klinikoje ir ligoniui besigy-dant ambulatoriškai [37, 103, 129]. Klinikinių farmacininkų suteikiamos konsultacijos (angl. intervention) padeda valdyti farmakoterapines proble-mas. Pastebėta, jog gydymo procese dalyvaujant vaistininkams, sumažėja neteisingo vaistų vartojimo atvejų – vaistų vartojimas yra optimizuojamas [106, 214]. Lietuvoje panašios vaistininkų veiklos nėra, tačiau tai nereiškia, kad vaistų vartojimas yra racionalus ir nėra farmakoterapinių problemų.
Klinikinėje praktikoje neretai vartojami STIV, tokie kaip vankomicinas, ciklosporinas, digoksinas ir gentamicinas dėl siauro terapinio indekso pasirinkti šio tyrimo atlikimui. Vankomicinas klinikinėje praktikoje vartoja-mas Gram-teigiamų mikroorganizmų sukeltoms infekcijoms gydyti, kai kiti antibiotikai neveiksmingi [111, 181]. Dozavimo netikslumai ir nepakan-kama vaisto TPS lemia nepilnai išgydytas infekcijas ir vystosi vankomicinui atsparūs mikroorganizmai [75, 140, 213]. Didesnės vaisto dozės garantuotų priešinfekcinį veiksmingumą, tačiau tuo pačiu padidintų ir nepageidaujamo poveikio – nefrotoksiškumo ir ototoksiškumo – riziką [44, 158]. Padidėjus vaisto koncentracijai serume nustatoma iki 36,9 proc. inkstų pažeidimo atvejų [114, 163].
Ciklosporinas yra vienas pagrindinių vaistų, vartojamų po organų trans-plantacijos. Jis slopina imunitetą ir apsaugo nuo persodinto organo atmeti-mo, tačiau turi daug šalutinių poveikių, susijusių su vaisto koncentracija kraujyje. Dažniausias nepageidaujamas poveikis – nefrotoksiškumas [230].
Digoksinas skiriamas prieširdžių virpėjimui ir širdies nepakankamumui gydyti. Vartojant vaistą namuose pasitaiko digoksino perdozavimo arba vais-to nevarvais-tojimo atvejų. Nustatyta iki 26,5 proc. perdozavimo ir nuo 22 proc. iki 43 proc. gydymo nurodymų nesilaikymo atvejų [135, 136, 141].
Klinikinėje praktikoje Gram-neigiamų mikroorganizmų sukeltoms in-fekcijoms gydyti greta naujos kartos antibiotikų vartojamas ir gentamicinas [62, 70]. Ilgas vaisto vartojimas didina nepageidaujamo poveikio – nefro-toksiškumo tikimybę. Priklausomai nuo vartojimo dažnio – gentamicino toksiškumas gali būti nustatomas nuo 12,4 proc. iki 58 proc. ligonių [7, 150, 155].
Siauro terapinio indekso vaistų (STIV) vartojimas ir farmakokinetikos tyrimų interpretavimas reikalauja specialių farmakokinetikos žinių. Tyrimui pasirinktų STIV farmakokinetikos tyrimų analizė atskleidė klinikinės farma-cijos paslaugos poreikį optimizuojant STIV vartojimą Lietuvos ligoninėse.
Nustatytų farmakoterapinių problemų rizikos veiksnių analizė identi-fikavo praktikoje dar visuotinai nepripažintą padidintą inkstų klirensą ir jo reikšmingą įtaką vaistų veiksmingumui.
Darbo tikslas: įvertinti siauro terapinio indekso vaistų vartojimo racionalumą ir nustatyti klinikinės farmacijos paslaugos poreikį staciona-rinio gydymo įstaigoje.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti ir įvertinti farmakoterapinių problemų, siejamų su siauro terapinio indekso vaistų (vankomicino, ciklosporino, digoksino, gentamicino) vartojimu, paplitimą tretinio lygio ligoninėje.
2. Kiekybiškai ir kokybiškai įvertinti nustatytų farmakoterapinių problemų rizikos veiksnius.
3. Įvertinti vankomicino farmakokinetikos stebėsenos praktiką ligo-ninės skyriuose.
4. Įvertinti farmacininko konsultacijos įtaką vankomicino farmako-kinetikos stebėsenai.
Mokslinio darbo naujumas. Nustatyta, kad pankreatitas gali būti nau-jas rizikos veiksnys pagreitėjusiai inkstų filtracijai vertinti. Pirmą kartą siūlomas originalus metodas, leidžiantis prognozuoti galimus padidinto klirenso atvejus. Panašių duomenų mums prieinamose duomenu bazėse iki šiol neptikome.
Mokslinėse publikacijose aprašomi PIK atvejai intensyvios terapijos skyriuose ir sunkiai sergantiems ligoniams, tačiau nėra duomenų apie PIK tyrimus kituose skyriuose. Atlikus tyrimą nustatyta, kad PIK atvejų tikimy-bė terapiniuose skyriuose gydomiems ligoniams yra tokia pati kaip ir inten-syvios terapijos ligoniams.
Apskaičiuota santykinė rizika nustatyti mažesnę negu terapinė vanko-micino koncentraciją serume esant PIK. Mokslinės literatūros duomenys apie PIK teigia, kad dažniausiai šis fenomenas nustatomas vyrams. Tyrimo metu palygintas PIK atvejų dažnis ir jo įtaka VKS vyrams ir moterims ir nustatyta, kad PIK atvejų dažnis yra vienodas vyrams ir moterims.
Nors šiame darbe pasirinkti siauro terapinio indekso vaistai vartojami kasdieninėje klinikinėje praktikoje daugelyje Lietuvos ligoninių, nėra žino-ma kokio mąsto stebėsena vykdožino-ma, nėra skelbtų duomenų apie STIV far-makokinetikos tyrimus Lietuvoje.
Pirmą kartą Lietuvoje nustatytos farmakoterapinės problemos vartojant STIV ir įvertinti šių problemų rizikos veiksniai. Nustatytų problemų valdy-mui parengta konsultacija apie vankomicino farmakokinetiką. Nėra duomenų, kad tokios konsultacijos yra vykdomos Lietuvos ligoninėse. Laikotarpio po konsultacijos duomenų analizės rezultatai patvirtino, kad informacijos apie farmakokinetiką perteikimas gydytojams yra veiksmingas
fenomeną, nėra aiškiai įvardintos mokslinėse publikacijose ir nėra jokių duomenų kada galima tikėtis inkstų funkcijos pagreitėjimo. Gauti tyrimo rezultatai patvirtino teiginius, kad dirbtinė plaučių ventiliacija, vazopresorių vartojimas ir ligonių būklė po operacijos yra reikšmingi veiksniai PIK pasireiškimui.
Praktinė reikšmė. Atliktas tyrimas patvirtino, kad vartojant STIV yra didelė rizika, jog gydymas bus nesaugus ar neveiksmingas. Tokių vaistų vartojimo racionalumas gali būti optimizuojamas vykdant vaistų farmakoki-netikos tyrimus. Nustatytos farmakoterapinės problemos rodo, kad atliekami STIV farmakokinetiniai tyrimai daugeliu atvejų yra sunkiai interpretuojami ir yra konsultacijos apie vaistų farmakokinetiką poreikis.
Pagal tyrimo metu gautus rezultatus gydytojams praktikams rekomen-duojama atkreipti dėmesį į rizikos veiksnius, galinčius turėti įtakos padi-dinto inkstų klirenso pasireiškimui: ligonių amžius iki 53,5 m.; sumažėjusi kreatinino koncentracija serume (mažiau 69 mol/l vyrams ir mažiau 48 mol/l moterims), dirbtinė plaučių ventiliacija ir būklė po operacijos. Kasdieninėje klinikinėje praktikoje vankomicino stebėsenos atveju ir esant minėtiems rizikos veiksniams, PIK reiškinio patvirtinimui siūloma naudoti Cockcroft-Gault formulę ir apskaičiuoti kreatinino klirensą (KK): (i) esant apskaičiuotam KK didesniam kaip 150 ml/min., rekomenduojama atidžiai stebėti VKS, nes kiekvienas KK padidėjimas 40 ml/min. gali sumažinti van-komicino koncentraciją serume 1 mol/l; (ii) esant apskaičiuotam KK dau-giau kaip 200 ml/min. kad palaikyti įsotintą vankomicino koncentraciją kraujyje rekomenduojama vaistą skirti kas 6–8 val.
Vankomicino farmakokinetikos stebėsenos metu esant nestabiliai inkstų funkcijai siūloma apskaičiuoti KK (Cockcroft-Gault formulė). Pirmąjį krau-jo ėminį paėmus iš karto pasiekus įsotinimo fazę, būtų galima optimizuoti vankomicino vartojimą.
Darbo rezultatų aprobavimas. Tyrimų rezultatai pristatyti 6 moksli-nėse konferencijose: Tarptautinė Farmacijos mokslo ir praktinės veiklos konferencija skirta 225-sioms Farmacijos studijų Lietuvoje metinėms (2010 m. spalio 15–17 d. Kaunas, Lietuva); Tarptautinė farmakognozijos ir kitų farmacijos mokslų konferencija skirta prof. K. Grybausko 125-ųjų ir doc. E. Kanopkos 100-ųjų gimimo metinių paminėjimui (2011 m. lapkričio
development perspectives of pharmaceutical chemistry and other sciences: the international conference on pharmaceutical sciences and pharmacy practice dedicated to 125th Birth Anniversary of prof. Benediktas Šiaulis
(2012 m. lapkričio 24 d., Kaunas, Lietuva); The 4th international conference on pharmaceutical sciences and pharmacy practice dedicated to the 75th anniversary of Lithuanian Pharmacopoeia (2013 m. lapkričio 23 d.,
Kau-nas, Lietuva).
Tyrimų tematika paskelbtos 2 mokslinės publikacijos, iš kurių 1 iš-spausdinta leidinyje, referuojamame Mokslinės informacijos instituto duo-menų bazėje.
Darbo apimtis ir struktūra. Daktaro disertaciją sudaro įvadas, litera-tūros apžvalga, tyrimų objektas ir metodai, tyrimų rezultatai ir jų aptarimas, išvados, praktinės rekomendacijos, bibliografijos sąrašas (233 literatūros šaltiniai), disertacijos tema paskelbtų publikacijų sąrašas, priedai. Darbe pateikta 59 lentelės ir 64 paveikslai. Disertacijos apimtis 204 puslapiai.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Klinikinės farmacijos paslauga klinikinėje praktikoje
Daugelyje pasaulio šalių (Europoje – Jungtinė Karalystė, Airija, Suo-mija, Vengrija, Ispanija, Belgija, Austrija; Australijoje; Pietų ir Šiaurės ame-rikos, Azijos šalyse) vaistų vartojimo priežiūroje šalia gydančių gydytojų dalyvauja ir klinikiniai farmacininkai [93, 96, 106, 129, 144]. Šalyse, kuriose klinikiniai farmacininkai dalyvauja peržiūrint vaistų paskyrimus arba tiesiogiai klinikiniame darbe, mažėja vaistų išrašymo klaidų, mirtin-gumo atvejų tarp sunkiai sergančių ligonių bei mažėja gydymo išlaidos [68, 95, 121, 184]. Kanados mokslininkų atlikta tarptautinė apklausa parodė, kad ligoninėje atliekamas klinikinio vaistininko funkcijas galima suskirstyti į 4 grupes, iš kurių pagrindinės yra vaistininkų dalyvavimas intensyvios tera-pijos ligonių priežiūroje, bei vaistų vartojimo įvertinimas. Daugiausiai vaistininkų (74,4 proc.) dalyvavo intensyvios terapijos ligonių vizitacijose – vidutiniškai 9,6 ± 6 val. per savaitę. 72,6 proc. vaistininkų mažiausiai 3–4 kartus per mėnesį dalyvavo terapinėje vaistų poveikio stebėsenoje. Daugiau-siai stebimi vaistai buvo aminoglikozidai (96,6 proc.), vankomicinas (86,4 proc.), fenitoinas ir digoksinas (po 76,3 proc.) [106].
Pagrindinės klinikinių farmacininkų rekomendacijos dalyvaujant sku-bios pagalbos skyriuje buvo susijusios su vaistų dozavimu (53 proc.), empi-riniu tinkamo antibiotiko parinkimu (22 proc.). Vaistų grupės, kada dažniau-siai buvo reikalinga vaistininko konsultacija – tai antibiotikai (83 proc., iš jų vankomicinas (28 proc.), piperacilinas/tazobaktamas (20 proc.)) ir vazopre-soriai (8 proc., iš jų norepinefrinas (48 proc.)) [222].
Po klinikinių farmacininkų atlikto nuolatinio sveikatos priežiūros spe-cialistų konsultavimo vankomicino mažiausios koncentracijos serume prieš sekančią dozę tyrimų padaugėjo 32,7 proc. ir pasikeitė vankomicino pasky-rimų tikslingumas (nuo 65 proc. iki 91 proc., p = 0,004) [48]. Reguliariai gydytojams primenant apie vankomicino skyrimo rekomendacijas empirinis vankomicino skyrimas pagerėjo nuo 47 proc. iki 73 proc. (p = 0,016), vankomicino suvartojimas sumažėjo nuo 96,9 NPD/1000 gydymo dienų iki 70,8 NPD/1000 gydymo dienų [74].
[129]. Kiti autoriai pateikia klinikinių vaistininkų nustatytą iki 70 proc. netinkamą vankomicino paskyrimą (92 proc. netinkamų paskyrimo širdies chirurgijos ligoniams). Po pokalbio su skyriaus vadovu ir antibiotikų pasky-rimų peržiūros – netinkamų paskypasky-rimų sumažėjo iki 40 proc. (p = 0,003) [116].
Teigiamai gydytojų priimta vaistininkų vykdoma 12-os žingsnių prog-rama mikroorganizmų rezistentiškumui mažinti parodė pagrindinius veiks-mus, reikalingus antimikrobinių vaistų vartojimo gerinimui: 39 proc. reko-mendacijų buvo „patogeno nustatymui“, 30 proc. – „gydyti infekciją, bet ne kolonizaciją ar kontaminaciją“, 26 proc. – „baigti gydymą, kai nebėra infekcijos“, 18 proc. – „pasakyti „ne“ vankomicinui“ [38].
Vartojant antibiotikus svarbus tinkamo antibiotikų spektro pasirinki-mas. Klinikinių vaistininkų suteikta konsultacija intensyvios terapijos sky-riuje susiaurino antibiotikų vartojimo spektrą pagal nustatytą mikroorga-nizmų aktyvumą (p = 0,031) [152].
Pastoviai dalyvaujant klinikiniams farmacininkams intensyvios terapi-jos skyriuose nustatytos pagrindinės farmakoterapinės problemos: maitini-mo stebėsenoje (14 proc.), vaistas reikalingas, bet nepaskirtas; reikalingas vaistų dozavimo koregavimas (po 12 proc.), reikalingas gentamicino/vanko-micino vartojimo režimo vertinimas (11 proc.). Klinikiniams vaistininkams prižiūrint nepageidaujamo vaistų poveikio (NVP) sumažėjo nuo 28 NVP/1000 gydymo dienų iki 10 NVP/1000 gydymo dienų (p = 0,03). Gydytojai pritarė 99 proc. klinikinių vaistininkų rekomendacijų [103].
Po klinikinių vaistininkų priešmikrobinių vaistų paskyrimų peržiūros intensyvios terapijos ligoniams, kuriems dignozuotas sepsis ir taikoma pastovi pakaitinė inkstų terapija, sutrumpėjo ligonių buvimo laikas intensy-vios terapijos skyriuje (p = 0,037), sumažėjo intensyintensy-vios terapijos skyriaus išlaidos (p = 0,038) ir sumažėjo priešmikrobinių vaistų nepageidaujamas poveikis (p = 0,048) [92]. Antibiotikų vartojimo sumažėjimas (per burną vartojamo levofloksacino – 60 proc., karbapenemų – 57 proc., intraveninio levofloksacino – 36 proc., ertapenemo – 38 proc., vankomicino – 26 proc.), tuo pačiu ir išlaidų jiems įsigyti sumažėjimas bei gydymo laiko sutrumpė-jimas nustatytas ir kitų autorių tyrime [214].
Pagrindinės konsultacijos – klinikinės farmakokinetikos paslauga, vais-tų dozavimo koregavimas, parenteralinio maitinimo konsultacijos – labiau-siai reikalingos intensyvios terapijos skyriuje esant inkstų funkcijos nepa-kankamumui. Gydytojai dažniausiai (96,8 proc.) pritarė šioms
konsultaci-Po klinikinių vaistininkų konsultacijos ligonių grupėje po inkstų trans-plantacijos ciklosporino ir takrolimuzo terapinių koncentracijų kraujyje pa-daugėjo apie 20 proc. (p < 0,05) [31]. Vaistininkai peržiūrėję 37 ligonių po inkstų transplantacijos vaistų paskyrimus pasiūlė gydytojams 55 farmakoterapines rekomendacijas, iš kurių 81,8 proc. buvo pripažintos kaip reikšmingos. Pagrindinės rekomendacijos farmakoterapinių problemų valdymui: vaisto parinkimas (34,5 proc.), dozės koregavimas (14,5 proc.) ir laboratorinių tyrimų tinkamumas (12,7 proc.) – gydytojai pritarė atitinkamai 94,7 proc., 87,5 proc. ir 85,7 proc. atvejų vaistininkų rekomendacijoms [221].
Apžvelgtos literatūros duomenys rodo, kad klinikinio farmacininko bendradarbiavimas su kitais sveikatos priežiūros specialistais yra svarbus optimizuojant ligonių priežiūrą. Vaistininkų pasiūlytos rekomendacijos vais-tų paskyrimui ar dozavimo koregavimui, nepageidaujamo vaisvais-tų poveikio stebėsena ir konsultacijos apie vaistų farmakokinetiką yra reikalingos gy-dytojams.
Klinikinių farmacininkų veikla gali būti sėkmingai pritaikoma ir pasi-rinktų siauro terapinio indekso vaistų vankomicino, ciklosporino, digoksino ir gentamicino farmakoterapinių problemų sprendimui bei vartojimo opti-mizavimui.
1.2. Tiriamųjų vaistų farmakokinetika ir farmakoterapinės problemos
Vartojant siauro terapinio indekso vaistus yra dažnos farmakoterapinės problemos. Pagrindinės iš jų yra susijusios su dozavimu – perdozavimas arba nepakankama dozė tyrimuose nustatyta iki 35,1 proc. atvejų; ne-pageidaujamu vaistų poveikiu, kuris dažnai atsiranda perdozavus vaistus – iki 32 proc. atvejų; vaistų sąveikomis – iki 14 proc. [22, 23, 171]; terapinės stebėsenos poreikis mokslinėse publikacijose aprašomas iki 23 proc. atvejų [22]. Viena iš svarbiausių farmakoterapinų problemų nustatymo priemonių yra vaistų farmakokinetikos tyrimai. Tinkamu laiku atlikti tyrimai ir teisin-gai interpretuoti jų rezultatai padėtų spręsti farmakoterapines problemas bei identifikuoti galimas priežastis.
pasiskirstymo tūrio skaitinė reikšmė [229]. Tam tikromis sąlygomis – sep-sis, uždegimas, onkologiniai susirgimai – pasiskirstymo tūris gali pakisti dėl padidėjusios glomerulų filtracijos, pagreitėjusio metabolizmo kepenyse bei didelio skysčių kiekio organizme [9].
Vankomicinas iš organizmo yra šalinamas per inkstus, jo pusinės eliminacijos laikas ligoniams su normalia inkstų funkcija yra 6–7 val., o ligoniams su galutiniu inkstų funkcijos nepakankamumu gali pailgėti iki 3–5 dienų [17, 229].
Vankomicino klirensas gali būti prilyginamas kreatinino klirensui, todėl kreatinino koncentracija serume laikoma žymeniu vankomicino vartojimo metu. Vankomicino farmakokinetika kinta visą vaisto vartojimo laiką ir po 10 gydymo vankomicinu dienų, mažėja jo klirensas, eliminacijos greičio konstanta, o pusinės eliminacijos laikas ilgėja [161]. Tokiu atveju yra svar-bus inkstų funkcijos stebėjimas visą vaisto vartojimo laikotarpį ir reikalin-gas savalaikis dozavimo koregavimas.
Yra siūlomi ir kiti žymenys vankomicino klirensui įvertinti. Optimalios vankomicino dozės paieškoje ligoniams su normalia kreatinino koncent-racija serume rekomenduojama vietoj kreatinino koncentracijos serume naudoti cistatiną C, kuris geriau atspindi vankomicino klirensą. Pagrindiniai vankomicino farmakokinetikos rodikliai – klirensas ir pasiskirstymo tūris – gali būti apskaičiuojami panaudojant formules [33]:
Cl (l/val.) = 4,9 × (1 – 0,0042 × [amžius – 57]) × (1 + 0,00997 × × [BKS – 60,8]) × (1 – 0,322 × [Kser - 0,8]) × (cistatinas C/0,91)-0,78,
Pastaba: Moterims taikomas 0,85 koeficientas.
V (l) = 46,2 × (1 + 0,0058 × [amžius – 57]) × × (1 + 0,00661 × [BKS – 60,8]),
Pastaba: Moterims taikomas 0,881 koeficientas.
Autoriai teigia, kad naudojant tokį apskaičiavimą 53,4 proc. ligonių buvo pasiektas AUC24/MSK santykis daugiau kaip 400 g×val./ml ir 68,6
proc. mažiausių vankomicino koncentracijų prieš dozę atitiko terapinį intervalą 5–20 mg/l. Kitose publikacijose teigiama, kad cistatino C koncent-racija serume geriausiai koreliavo su vankomicino klirensu ir siūloma naudoti paprastesnę formulę vankomicino klirensui apskaičiuoti [30]:
[130], Rodvold [177], Birt [21], Ambrose [229], Burton [29], Bauer [17]). Autoriaus teigimu, nė vienas metodas nebuvo universalus, juos panaudojus gauti panašūs rezultatai prognozuojant vankomicino koncentraciją.
Tyrėjai teigia, kad prognostiniai skaičiavimai gali būti tik apytikslūs – jie negali pakeisti farmakokinetikos tyrimų konkrečiam ligoniui, tačiau gali padėti parenkant pirminę vaisto dozę pagal norimą pasiekti koncentraciją kraujyje.
Ciklosporinas yra siauro terapinio indekso vaistas veikiantis imuno-supresiškai ir daugiau kaip 30 m. vartojamas daugiausiai po organų ar kaulų čiulpų transplantacijos. Dažniausiai praktikoje ciklosporinas vartojamas per burną ir didžiausia koncentracija kraujyje susidaro po 3–4 val. po vaisto pavartojimo [228, 230]. Ciklosporino pusinės eliminacijos laikas yra nuo 6 val. iki 12 val., dažniausiai klinikinėje praktikoje naudojamas 7 val. pusi-nės eliminacijos laikas [228].
Ciklosporinas absorbuojamas iš plonojo žarnyno. Veikiant citochromo P450 šeimos fermentams metabolizuojamas kepenyse. P450 šeima daly-vauja daugelio ksenobiotikų metabolizme, kuriuos vartojant kartu su ciklo-sporinu, mažėja vaisto veiksmingumas arba didėja toksiškumas [148]. Nu-statyta, kad pakitus fermento CYP3A5 aktyvumui reikiama ciklosporino koncentracija kraujyje gali susidaryti ir vartojant mažesnes ciklosporino dozes [192, 198, 233].
Siauro terapinio indekso vaistas digoksinas nuo seno vartojamas simp-tominiam širdies nepakankamumui ir prieširdžių virpėjimui gydyti [66, 195].
Dažniausiai digoksinas skiriamas vyresnio amžiaus ligoniams, kuriems daugeliu atveju farmakokinetika yra sutrikusi. Vienas iš tokių pokyčių, galintis turėti įtakos digoksino farmakokinetikai, yra ligonio inkstų funkci-ja – inkstų funkcijos nepakankamumas arba fiziologinis funkcijos sumažėji-mas priklausomai nuo amžiaus [45, 88, 126]. Digoksinas iš organizmo šalinamas per inkstus, todėl esant sulėtėjusiai inkstų funkcijai ilgėja vaisto pusinės eliminacijos laikas, kuris gali pailgėti iki 3,5–5 dienų (esant normaliai inkstų funkcijai pusinės eliminacijos laikas yra 1,5–2 dienos) [219, 227].
Digoksino dozavimui svarbūs ligonio kūno svoris bei raumenų masė, kuriuose pasiskirsto apie pusė vaisto kiekio. Nustatyta ligonių maitinimosi įtaka digoksino farmakokinetikai – mažas ligonių svoris turėjo reikšmingos
galimi gydymo nurodymų nesilaikymo atvejai, kada sunku atskirti tarp gydymo neveiksmingumo ar vaisto nevartojimo.
Gentamicinas yra plataus spektro aminoglikozidų grupės antibiotikas priskiriamas siauro terapinio indekso vaistų grupei ir vartojamas įvairioms gram-neigiamų mikroorganizmų, aerobų sukeltoms infekcijoms gydyti [226].
Aminoglikozidai yra greitai pašalinami iš organizmo per inkstus – ligoniams su normalia inkstų funkcija pusinės eliminacijos laikas yra apie 2 valandas, o ligoniams, kurių inkstai nefunkcionuoja, pusinės eliminacijos laikas gali pailgėti iki 30–60 val.
1.2.1.1. Padidinto inkstų klirenso pasireiškimo priežastys ir įtaka vankomicino farmakokinetikai
Padidinto inkstų klirenso (PIK) priežastys dar nėra pilnai aiškios ir daugeliu atveju šis fenomenas gali būti nepastebėtas. Iki šiol nėra vieningai priimtos KK skaitinės reikšmės, kuri būtų laikoma slenkstine PIK riba – dažniausiai publikacijose aprašoma KK reikšmė yra 130 ml/min. [15, 16, 34]. Imed Helal savo apžvalginiame straipsnyje pateikia apibendrintą padi-dėjusios glomerulų filtracijos mechanizmą (1.2.1.1.1 pav.) [77]. Glomerulų filtracijos padidėjimą sveikiems žmonėms autorius aiškina padidėjusiu baltymų kiekiu ir dėl to padidėjusiu inkstų kalikreinų ir kitų kraujagysles plečiančių kininų kiekiu, dėl ko panaudojamas inkstų funkcijos rezervas, dažnai turintis įtakos ir vėlesniam inkstų funkcijos pablogėjimui, kuris pasireiškia po kurio laiko.
1.2.1.1.1 pav. Padidėjusios glomerulų filtracijos mechanizmas [77]
↑ – padidėjimas, ↓ – sumažėjimas. Nėštumo ir diabeto metu glomerulų filtracija padidėja visame inkste, židininės segmentinės glomerulosklerozės ir autosominių dominantinių policistinių inkstų ligų atveju – filtracija didėja atskirame nefrone.
Labai dažnai gydymas antibiotikais skiriamas ligoniams, kuriems diag-nozuotas sepsis. Tai yra viena iš mokslinėse publikacijose minimų situacijų, kurioms esant tikėtinas didesnis kreatinino klirensas bei padidėjęs pasiskirs-tymo tūris ligoniams be kitų organų disfunkcijos [173].
Publikacijose teigiama, kad padidėjęs inkstų klirensas dažnai gali būti nustatytas intensyvios terapijos skyriuose sunkiai sergantiems ligoniams [16, 34, 49, 120, 147, 207, 209]. Tačiau ne visiems ligoniams yra stebima pagreitėjusi inkstų veikla ir nėra galutinai nustatyta kiek intensyvios tera-pijos ypatumai turi įtakos tokiam inkstų funkcijos pagerėjimui. Daugelyje publikacijų dažniau PIK minimas vyrams ir jaunesnio amžiaus ligoniams
Aprašyti atvejai, kai intensyvios terapijos skyriuje esantiems ligoniams buvo nustatytas padidintas inkstų klirensas. Vienas ligonis buvo po smegenų traumos ir pagal Cockcroft-Gault formulę apskaičiuotas KK buvo 210 ml/min. (skaičiavimui naudotas idealus kūno svoris), išmatuotas KK surin-kus 8 val. šlapimą – 224 ml/min. Nors ir buvo dvigubai padidinta gydymui vartotų antibiotikų (meropenemo) dozė, jos nepakako terapinei koncentra-cijai serume pasiekti. Kito ligonio po gastrektomijos būklė intensyvios terapijos skyriuje komplikavosi intraabdominaliniu sepsiu. Ligonio apskai-čiuotas KK pagal Cockcroft-Gault formulę buvo 177 ml/min, išmatuotas KK surinkus 8 val. šlapimą – 206 ml/min. Pradinė vankomicino dozė padi-dinta iki 1,5 g 2 kartus dienoje, kurios nepakako ir skirta nuolatinė infuzija (paros vankomicino dozė 4,5 g). Trečiajam ligoniui nudegus 23 proc. kūno apskaičiuotas KK pagal Cockcroft-Gault formulę buvo 152 ml/min, išma-tuotas KK surinkus 8 val. šlapimą – 151 ml/min. Ligonio gydymo veiksmin-gumui užtikrinti didintos vartojamų antibiotikų dozės (amikacino, ciproflok-sacino). Autoriaus aprašomi visi ligoniai buvo vyrai ir jauno amžiaus – 19 m., 32 m., ir 41 m. atitinkamai [209]. Pateiktų atvejų analizė rodo, kad PIK nustatomas esant skirtingiems susirgimams ir yra svarbus veiksnys per inkstus šalinamų vaistų veiksmingumui.
Vankomicino koncentracija reikšmingai neigiamai koreliavo su KK intensyvios terapijos skyriuje gydomiems ligoniams. Ligonių KK mediana surinkus 24 val. šlapimą buvo 158,9 ml/min. (TP 140,9–193,6 ml/min.). Šiame tyrime daugiau kaip pusė ligonių buvo patyrę traumas, penktadaliui ligonių buvo nustatytas sepsis. PIK grupėje 78,4 proc. ligonių buvo vyrai, tačiau nėra aišku ar tai turėjo įtakos PIK pasireiškimui, nes kontrolinėje gru-pėje vyrai taip pat sudarė daugumą (71,4 proc.). Ligoniai, kuriems nusta-tytas PIK, buvo jaunesni – apskaičiuota amžiaus mediana (TP) buvo 41 (32– 56) m. (p < 0,05) [16].
Nustatyta, kad esant PIK (apskaičiuoto KK vidurkis 142 ml/min./ 1,73 m2 (nuo 121 iki 195 ml/min./1,73m2)) ligoniams nustatyta didesnė
diu-rezė ir didesnis diastolinis kraujospūdis (vidutinio kraujospūdžio didėjimo tendencija), mažesnis APACHE II balas, ligoniai buvo jaunesni ir jiems apskaičiuotas didesnis kūno paviršiaus plotas [61].
Lyginant su kontroline grupe ligoniams po nudegimo nustatyta reikš-mingai per maža vankomicino koncentracija serume. Vankomicino klirensas koreliavo su kreatinino klirensu (r2 = 0,64), tačiau nenustatyta reikšmingo
Intensyvios terapijos skyriuose gydomų ligonių, kuriems skiriami per inkstus šalinami vaistai, TPS yra sudėtinga dėl nepastovios inkstų funkci-jos – nuo dializės iki PIK. Vaistų skyrimas ligoniams turi būti individuali-zuotas, nes kiekvieno ligonio fiziologiją papildomai veikia ir intensyvios terapijos metu atsiradę veiksniai: dirbtinė plaučių ventiliacija, slopinimas, parenteralinė mityba.
1.2.1.2. Inkstų funkcijos įvertinimo skirtumai vartojant per inkstus šalinamus vaistus
Vartojant per inkstus šalinamus vaistus – vankomiciną, digoksiną, gentamiciną – yra labai svarbi inkstų funkcija. Laiku identifikavus inkstų nepakankamumo ar padidinto inkstų klirenso atvejus bei pasirinkus tinkamą dozavimą būtų galima išvengti kai kurių farmakoterapinių problemų.
Teigiama, kad tiksliausias inkstų funkcijos nustatymo būdas yra išmatuotas kreatinino klirensas surenkant paros šlapimą, tačiau tai yra gana nepatogu ir užima nemažai laiko. Klinikinėje praktikoje panaudojamos matematinės formulės, kurios leidžia apytiksliai įvertinti ligonio inkstų funkciją pagal apskaičiuotą kreatinino klirensą. Formulių yra keletas, tačiau nėra vieningos nuomonės kuri iš jų tiksliausiai atspindi kreatinino klirensą.
Palyginus Cockcroft-Gault ir MDRD formules, nustatyta, kad rezultatai, gauti inkstų funkciją vertinant matematinėmis formulėmis, silpnai koreliavo su išmatuotu kreatinino klirensu, tačiau Cockcroft-Gault formule apskai-čiuotas rezultatas buvo tikslesnis nei MDRD (paklaida 11,2 ml/min. ir 19,9 ml/min. atitinkamai) [14, 15, 71]. Šiuose tyrimuose inkstų funkciją vertinant pagal gautus rezultatus pastebėtas skirtumas – inkstų funkcija, vertinama pagal apskaičiuotą KK naudojant Cockcroft-Gault formulę, buvo blogesnė, t. y. KK buvo mažesnis negu pagal surinktą paros šlapimą. Kitame tyrime Baptista palygino išmatuotą KK surinkus 8 val. šlapimą su apskaičiuotu pagal Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI formules ir nenustatė skirtumo tarp vidutinio KK surinkus šlapimą ir apskaičiavus pagal Cockcroft-Gault formulę [14]. Autorius teigia, kad matematinės formulės nepakankamai įvertina sunkiai sergančius ligonius, kurių KK virš 120 ml/min./1,73 m2 ir
pervertina, kai KK < 120 ml/min./1,73 m2. Kiti autoriai teigia, kad esant vidutiniam ir sunkiam inkstų funkcijos nepakankamumui Cockcroft-Gault ir MDRD formulės inkstų funkciją įvertino tiksliai [105].
tikslumas negu naudojant CKD-EPI formulę. Tyrėjai rekomenduoja atsar-giai naudoti Cockcroft-Gault ir MDRD formules dozuojant vankomiciną intensyvios terapijos skyriuose gydomiems ligoniams [36]. Panašūs rezulta-tai gauti ir kitų autorių, kurie teigia, kad pirmą savaitę intensyvios terapijos skyriuje esantiems sunkios būklės ligoniams įvertinti inkstų funkciją yra gana sudėtinga net ir vertinant KK pagal surinktą šlapimą [83]. Ligoniams, kuriems nustatyta normali kreatinino koncentracija serume, buvo apskai-čiuotas per mažas KK. Autoriai mano, kad viena iš priežasčių galėjo būti sumažėjusi 24 val. kreatino ekskrecija, be to tyrime rinktas tik 1 val. šlapi-mas, kas taip pat galėjo turėti įtakos rezultatams. Bet kokiu atveju, gauti rezultatai buvo tikslesni negu naudotos MDRD, supaprastinta MDRD ir Cockcroft-Gault formulės, kurių autoriai nerekomeduoja inkstų funkcijos įvertinimui intensyvios terapijos skyriuje gydomiems ligoniams.
Esant sutrikusiai inkstų fukcijai (padidėjusiam ar sumažėjusiam inkstų klirensui) ir apskaičiavus KK pagal paprasčiausią ir dažniausiai klinikinėje praktikoje taikomą Cockcroft-Gault formulę daugeliu atvejų gauti rezultatai neatspindi realybės, tačiau matematinis KK apskaičiavimas gali būti orien-tacinis rodiklis parenkant pradinę vaisto dozę, kurią būtina pakoreguoti pagal gautus farmakokinetikos tyrimų rezultatus. Apskaičiavus padidintą KK iš tikrųjų galima tikėtis dar didesnio inkstų klirenso, o tuo pačiu ir mažesnės per inkstus šalinamų vaistų koncentracijos.
Naudojant kreatinino koncentraciją inkstų funkcijos vertinimui skaičiuojant matematinėmis formulėmis arba surenkant paros šlapimą reikėtų įvertinti veiksnius, galinčus turėti įtakos kreatinino koncentracijai (1.2.1.2.1 lentelė). Todėl yra siūloma inkstų fukciją vertinti pagal kitą žymenį cistatiną C, kurio koncentracija serume mažiau skiriasi tarp ligonių [193].
1.2.1.2.1 lentelė. Veiksniai, turintys įtakos kreatinino koncentracijai kraujo
serume
Veiksnys Kreatinino koncentracija serume
Senėjimas Mažėja
Moterys Mažėja
Rasė ar etninė grupėa
Juodaodžiai Didėja
Ispanai (lotynų amerikiečiai) Mažėja
Azijiečiai Mažėja
Kūno sandara
Didelė kūno raumenų masė Didėja
Ligoniai po amputacijos operacijos Mažėja
Nutukimas Nesikeičia
Lėtinės ligos
Ilgalaikis badavimas, uždegimas, pablogėjusi organizmo būklė (onkologinės ligos, sunkios širdies kraujagyslių ligos, ligoninėje gydomi ligoniai)
Mažėja
Nervų-raumenų ligos Mažėja
Dieta
Vegetarai Mažėja
Mėsos valgymas Didėja
alyginant su baltaodžiais.
1.2.2. Nepageidaujamo poveikio problemos vartojant tiriamuosius vaistus
1.2.2.1. Vankomicino nefrotoksiškumas
Nefrotoksiškumas yra pagrindinis nepageidaujamas vankomicino po-veikis [3, 54, 114, 166]. Dažniausiai jis pasireiškia dėl per didelės vaisto koncentracijos serume, ilgalaikio gydymo, kartu vartojamų kitų nefrotok-siškai veikiančių vaistų. Nustatyta, kad aminoglikozidai, NVNU, kilpiniai diuretikai, AKF inhibitoriai, kontrastinės medžiagos, vazopresoriai didina nefrotoksiškumo riziką [134].
ligoniams po traumos [114]. Nefrotoksiškumo atvejai esant didesnei kaip 20 mg/l vankomicino koncentracijai (vaisto dozė daugiau kaip 30 mg/kg) nu-statyti intensyvios terapijos ligoniams, kartu vartojantiems kitus nefrotok-siškai veikiančius vaistus; toksinis vaisto poveikis nustatytas vidutiniškai po 7 dienų [166]. Kitų autorių duomenimis nefrotoksiškumo veiksniai gali būti vankomicino koncentracija didesnė arba lygi 14 mg/l ir gydymo trukmė, ilgesnė kaip 7 dienos [163]. Yra atvejų kai esant didesnei kaip 20 mg/l vankomicino koncentracijai nefrotoksiškumas pasireiškė per 48 ar 96 val. nuo gydymo vankomicinu pradžios [206]. Tačiau šio tyrimo autoriai neana-lizavo kitų galimų rizikos veiksnių įtakos toksiškumo pasireiškimui.
Nustatyta, kad skiriant vankomiciną didesnėmis kaip 4 g/d dozėmis nefrotoksiškumas identifikuotas 34,6 proc. intensyvios terapijos ligonių, o vankomiciną vartojant mažesnėmis kaip 4 g/d – 10,9 proc. nefrotoksiškumo atvejų. Autoriai teigia, kad nefrotoksiškumas nustatytas po 7 dienų (TP 4– 11 d.), greitesniam toksiškumo pasireiškimui įtakos turėjo rizikos veiksniai: kūno svoris ≥ 101,4 kg, apskaičiuotas KK ≤ 86,6 ml/min. [117].
Didesnė kaip 15 mg/l vankomicino koncentracija ir ligonio rasė (juoda-odžiai) – tai nefrotoksiškumo veiksniai nustatyti daugiacentriame tyrime. Autoriai patvirtina, kad didėjanti vankomicino koncentracija prieš dozę teigiamai koreliuoja su nefrotoksiškumu – esant koncentracijai ≥ 20 mg/l, ≥ 25 mg/ml ir ≥ 30 mg/l nustatyta atitinkamai 32, 45 ir 50 proc. nefrotok-siškumo atvejų [24].
Kiti tyrėjai nepatvirtino, kad vaisto koncentracija prieš sekančią dozę, didesnė negu 15 mg/l ir ilgesnis kaip 5 dienos vaisto vartojimas gali būti susiję su nefrotoksiškumu [12, 162].
Sunki hipoalbuminemija nustatyta kaip nefrotoksiškumo atsiradimo veiksnys. Jai esant toksiškumo atvejai reikšmingai skyrėsi (26 proc. esant hipoalbuminemijai ir 8 proc. kai hipoalbuminemija nenustatyta, p < 0,001). Šiame tyrime autoriai nurodo ne vankomicino koncentraciją serume, ta- čiau AUC/MSK – daugiausiai toksiškumo atvejų esant AUC/MSK > 450 g×val./ml (prie šio santykio apie 30 proc. daugiau nefrotoksiškumo atvejų esant sunkiai hipoalbuminemijai) [138]. Nefrotoksiškumas esant hipoalbuminemijai gali būti paaiškinamas sumažėjusiu vankomicino prisi-jungimu prie albuminų ir dėl to padidėjusia koncentracija serume. Įdomu tai, kad tyrėjai nurodo daugiau kaip 20 proc. nefrotoksiškumoatvejų esant < 250 g×val./ml ir nesant sunkios hipoalbuminemijos [138].
koncentracija yra terapiniame intervale, skiriant vaistą reikia atsižvelgti į subjektyvius bei kitus objektyvius tyrimus.
Kaip rodo mokslinės literatūros analizė, nėra vienos koncentracijos kraujyje ar vartojimo trukmės, kad būtų galima nuspėti nefrotoksiškumo atvejus. Daugelis veiksnių gali turėti įtakos nepageidaujamam vankomicino poveikiui, todėl tais atvejais, kai esant sunkioms infekcijoms rekomenduo-jama didesnė vankomicino koncentracija serume, yra labai svarbi terapinė vaisto stebėsena bei ligonio inkstų funkcijos įvertinimas, kad ligonio gydy-mas būtų veiksmingas ir saugus.
1.2.2.2. Ligonių mirštamumo atvejai gydant vankomicinu
Vankomicinas dažniausiai skiriamas sunkioms infekcijoms gydyti, be to daugeliu atvejų ligoniai yra sunkiai sergantys ir gydomi intensyvios terapijos skyriuose. Ypač svarbus tinkamas enterokokinių infekcijų, sukeltų
Enteroccus faecalis ir Enterococcus faecium bakterijų arba meticilinui
atsparaus Staphylococcus aureus (MRSA), gydymas. Nepilnai išgydyta infekcija ar atsiradęs šių sukėlėjų atsparumas vankomicinui [65, 107, 140, 172, 183, 197] gali tapti mirties priežastimi [75, 137, 213]. Ne visi autoriai savo tyrimuose galimu rizikos veiksniu mirtingumui įvardija vankomicino koncentraciją ir vaisto poveikį, nors ligoniai ir yra gydomi šiuo vaistu.
Nustatytas 19 proc. mirtingumas 14-os dienų laikotarpyje nuo enteroko-kinės infekcijos pradžios esant polimikrobinei infekcijai ir 16 proc. mirtin-gumas esant tik enterokokinei bakteremijai. Mikrobų atsparumas vanko-micinui patvirtintas kaip nepriklausomas rizikos veiksnys mirties atvejams (64 proc. sukėlėjų buvo atsparūs vankomicinui esant poliinfekcijai ir 76 proc. – esant enterokokinei bakteremijai), todėl yra labai svarbi kuo anks-tesnė gydymo vankomicinu pradžia. Vaisto skyrimas per 48 val. nuo infek-cijos pradžios gali reikšmingai pagerinti išgyvenamumą [213]. Reikšmingo 7, 28 ir 60 dienų mirtingumo skirtumo nenustatyta pradedant gydymą vankomicinu mažiau kaip 72 val. ir daugiau kaip 72 val. nuo enterokokinės baktereminės infekcijos pradžios. Šiame tyrime sepsinis šokas ir didesnis APACHE II balas buvo pagrindiniai rizikos veiksniai mirtingumui [75]. Kiti autoriai kaip pagrindinį rizikos veiksnį 30 dienų mirtingumui esant MRSA įvardija APACHE II nepriklausomai nuo vankomicino MSK [122].
buvo vankomicino nefrotoksiškumas (28 proc. atvejų) bei Charlsono gre-tutinių ligų indeksas, tačiau tyrėjai nenurodo prie kokios vankomicino kon-centracijos arba AUC/MSK nustatytas nefrotoksiškumas. Kadangi, nefro-toksiškumas yra siejamas su didesne vankomicino koncentracija prieš dozę, o šioje studijoje mirtingumo procentas buvo didesnis esant AUC/MSK < 250 g×val./ml bei esant 10–15 g /ml vankomicino koncetracijai prieš dozę, tai gali būti, kad nefrotoksiškumui įtakos turėjo ir kiti veiksniai, kurie taip pat galėjo būti susiję su mirtingumu. Panašiai nustatyta ir kitame tyri-me – esant vankomicino AUC/MSK nuo 250 g×val./ml iki 450 g×val./ml ligonių gydytų dėl MRSA mirtingumas 28 dienų laikotarpyje buvo mažiau-sias, tačiau mirtingumui reikšmingos įtakos turėjo sunki hipoalbuminemija [138].
Teigiama, kad 30 dienų mirtingumas nuo S. aureus infekcijos pradžios yra didesnis esant vankomicino AUC/MSK ≤ 373 [82], tačiau tyrėjai nenu-rodo vankomicino koncentracijos serume. Šiame tyrime kaip reikšmingi veiksniai mirtingumui minimi ligonio amžius (≥ 70 m.), sepsis, Pitsburgo bakteremijos laipsnis. Panašiai teigia ir kiti autoriai analizavę ligonių mirtingumą per 30 dienų nuo MRSA infekcijos pradžios [189]. Nustatyta, kad onkologiniai susirgimai ir parenteralinė mityba turėjo reikšmingą įtaką ligonių mirtingumui, tačiau nepastebėta ryšio su vankomicino koncentracija. Publikacijose pateikiama įvairių veiksnių, galinčių turėti įtakos ligonių mirties atvejams esant enterokokinei infekcijai. Nors skelbiami tyrimų rezultatai dėl vankomicino koncentracijos serume ir mirtingumo dažnio yra prieštaringi, tačiau greitesnis infekcijos išgydymas galėtų pagerinti ligonių išgyvenamumą.
1.2.2.3. Ciklosporino toksiškumas ir organų atmetimo atvejai
Ciklosporino vartojimo atveju svarbi optimali vaisto dozė, kad būtų išvengta transplantuoto organo atmetimo ir sumažintas galimas nepagei-daujamas vaisto poveikis: nefrotoksiškumas, poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai, piktybinių navikų rizika. Randomizuotame kontroliuojamame tyrime nustatyta, kad vartojant ciklosporino dozę po 2 mg/kg du kartus dienoje nepastebėta reikšmingo veiksmingumo skirtumo lyginant su 4 mg/kg du kartus dienoje dozavimu. Transplantuotų inkstų atmetimo atvejų skaičius ir nepageidaujamas vaisto poveikis buvo panašus abiem atvejais, tačiau citomegalo infekcija statistiškai reikšmingai rečiau pasireiškė
ciklo-tyrimas, kurio metu nustatytas intervalas tarp veiksmingos ir toksiškos dozės ligoniams po inkstų transplantacijos. Tyrėjai rekomenduoja saugų ciklosporino komentracijos kraujyje intervalą: 182–204 ng/ml – 1 mėn. po transplantacijos, 175–208 ng/ml – 3 mėn. po transplantacijos ir 135–204 ng/ml – 12 mėn. po tranplantacijos [133].
Lietuvoje atliktame ciklosporino nefrotoksinio poveikio tyrime patvirtinta, kad nepageidaujamas poveikis pasireiškia dažniau esant didesnei kaip 200 ng/ml vaisto koncentracijai kraujyje [165].
Minimalus toksinis poveikis ir nepadidėjusi inksto atmetimo rizika nustatyta esant ciklosporino koncentracijai kraujyje nuo 150 ng/ml iki 200 ng/ml. Nefrotoksiškumas didėjo esant ciklosporino koncentracijai kraujyje virš 300 ng/ml [73, 164].
Analizuojant galimas komplikacijas po inkstų transplantacijos nustatyta, kad ankstyvame laikotarpyje (iki 30 dienų po transplantacijos) vyravo atmetimo atvejai (23,22 proc.) ir šlapimo takų infekcijos (6,96 proc.), vėlyvame laikotarpyje – komplikacijos, susijusios su ciklosporino vartojimu (diabetas, eritrocitozė). Tyrime nustatyta, kad dažniausios infekcijos buvo citomegalio infekcija (9,3 proc.) ir tuberkuliozė (11,6 proc.), ligonių išgyvenamumas per du metus siekė 75 proc. [176].
Apžvelgtose publikacijose aprašomų problemų priežastis – siauras ciklosporino terapinis indeksas, todėl laiku atliekami vaisto farmakokine-tikos tyrimai gali padėti optimizuoti ciklosporino vartojimą.
1.2.2.4. Digoksino nepageidaujamas poveikis
Vartojant digoksiną nustatyta daug nepageidaujamo poveikio, ypatingai vyresniame amžiuje ir dažniau moterims, taip pat toksiškumo atvejų – įvairiuose tyrimuose mirštamumas nustatytas iki 30 proc. [1, 97, 127, 186]. Nustatyta 78,8 proc. stacionarizavimo atvejų iš 5156 registruotų digoksino toksiškumo atvejų skubios pagalbos skyriuje JAV. Ligonių virš 85 m. apsi-lankymai šiame skyriuje buvo dvigubai dažnesni lyginant su 40–84 m. amžiaus ligoniais [186].
Klinikinių tyrimų DIG ir RADIANCE duomenimis įrodyta, kad digoksino vartojimas neprailgina gyvenimo trukmės, tačiau gali sumažinti hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo skaičių, pagerinti gyvenimo kokybę ir padidinti fizinio krūvio toleravimą [51, 153, 211]. Yra duomenų,
moterims. Panašiai teigia ir kiti autoriai, kad vidutinė dozė buvo didesnė vyrams negu moterims (p < 0,001), koncentracija serume taip pat skyrėsi tarp lyčių (moterims buvo didesnė, p < 0,007) [168].
1.2.2.5. Gentamicino toksiškumo problemos
Svarbiausias nepageidaujamas gentamicino poveikis yra nefrotoksiš-kumas (dažniausiai grįžtamas) ir ototoksišnefrotoksiš-kumas (dažnai negrįžtamas), retai neuroraumeninė blokada ir padidėjęs jautrumas [59]. Ototoksiškumas gali būti 0–3 proc. ligonių, o nefrotoksiškumas – 12–40 proc. ligonių. Genta-micinas toksiškai veikia proksimalinių inkstų kanalėlių ląsteles sukeldamas jų nekrozę ir pasireiškia neoligoanuriniu inkstų funkcijos nepakankamumu [108]. Dažniau nefrotoksiškumas nustatytas dozuojant vaistą kelis kartus paroje.
Skiriant gentamiciną vieną kartą paroje nefrotoksiškumas nustatytas 12,4 proc. ligonių ir buvo susijęs su ilgesniu vartojimo laiku ir ligonių amžiumi [169]. Kiti autoriai patvirtina, kad toksiškumas susijęs su ilgesniu vaisto vartojimu, tačiau kaip rizikos veiksnys išskiriama ir inkstų funkcija: 12 proc. nefrotoksiškmo atvejų ligoniams, kurių serumo kreatinino koncent-racija iki 1,7 mg/dL (150,28 mol/l) ir 26 proc. kai serumo kreatinino koncentracija lygi arba didesnė negu1,7 mg/dL (150,28 mol/l) [155]. Kiti tyrėjai taip pat nustatė panašų (24,4 proc.) toksiškumą (vaisto vartojimo režimas nenurodytas), nustatyti rizikos veiksniai – vyresnis ligonių amžius bei didesnė pradinė serumo kreatinino koncentracija (105,9 mol/l ir 92,1
mol/l, kai toksiškumo nenustatyta) [187]. Nustatytas 25 proc. dažnesnis nefrotoksiškumas esant didesnei kaip 2 mg/l gentamicino koncentracijai prieš sekančią vaisto dozę.
Palyginus nefrotoksiškumo pasireiškimo atvejus vartojant gentamiciną po 160 mg/d ir 240 mg/d, ir skiriant vieną ar kelis kartus paroje nustatytas 35,6 proc. inkstų funkcijos pažeidimas. Toksiškumas nustatytas vaistą varto-jant po 240 mg/d ir dažnesni nefrotoksiškumo atvejai nustatyti skiriant vaistą kelis kartus paroje. Gentamicino toksiškumas nenustatytas skiriant po 160 mg/d nepriklausomai nuo vartojimo da˛nio [196]. Šiame tyrime nemi-nima gentamicino koncentracija serume, kuri galėtų būti susijusi su vaisto toksiškumu.
Nenustatyta nefrotoksiškumo pasireiškimo skirtumo skiriant gentami-ciną vieną ar du kartus dienoje infekciniu endokarditu sergantiems
ligo-kimu [7]. Ototoksiškumas nepriklausė nuo dozės, vartojimo dažnio, nei nuo vaisto koncentracijos serume.
Skiriant gentamiciną svarbu atsižvelgti į gydymo gentamicinu trukmę bei veiksnius, galinčius didinti gentamicino toksiškumo riziką. Nustatyta, kad ilgesnis kaip 6 dienų vaisto vartojimas gali būti reikšmingas veiksnys vaisto toksikumui [60, 150, 155, 169, 187, 196]. Atlikus logistinę regresinę analizę nustatyta, kad tokie veiksniai kaip: pradinis apskaičiuotas GFG < 60 ml/min./1,73 m2, cukrinis diabetas, kitų nefrotoksiškai veikiančių vaistų ar kontrastinių medžiagų vartojimas, hipotenzija turėjo statistiškai reikšmingą įtaką gentamicino nefrotoksiškumui intensyvios terapijos skyriuje gydomiems ligoniams. Šio tyrimo metu nustatytas 58 proc. atvejų nefrotoksiškumas ir 44,5 proc. mirtingumas tarp ligonių, kuriems buvo pažeista inkstų funkcija (29,1 proc. mirtingumas tarp ligonių, kuriems nefrotoksiškumo nenustatyta, p = 0,031), tačiau nenustatyta skirtumo tarp vaisto dozės (0,22 ± 0,01 g esant nefrotoksiškumui ir 0,21 ± 0,01 g be toksiškumo) [150].
Pagal literatūros duomenis ilgesnė gydymo gentamicinu trukmė didina nefrotoksiškumo riziką, tačiau skirtingi autoriai pateikia skirtingus veiksnius, galinčius turėti įtakos nefrotoksiškumo pasireiškimui. Pastoviai atliekami farmakokinetikos tyrimai padėtų kuo anksčiau nustatyti vaisto nefrotoksinį poveikį ir atitinkai koreguoti dozavimą.
1.2.3. Pagrindiniai vankomicino ir gentamicino dozavimo ypatumai 1.2.3.1. Vankomicino dozavimo rekomendacijos
Vankomicinas yra glikopeptidinis antibiotikas nuo seno vartojamas Gram-teigiamų mikroorganizmų sukeltoms infekcijoms gydyti. Nors šiuolaikinėje praktikoje skiriami nauji antibiotikai, tačiau vankomicinas išlieka svarbus ir vartojamas tais atvejais, kai kiti antibiotikai neveiksmingi, pvz., sunki infekcija, mikroorganizmų atsparumas. Dėl vankomicino nuo laiko priklausančio veikimo, visą vartojimo laikotarpį svarbu palaikyti rei-kiamą vaisto koncentraciją serume, viršijančią minimalią slopinančią kon-centraciją (MSK). Veiksmingam baktericidiniam poveikiui užtikrinti reko-menduojama palaikyti AUC0-24/MSK santykį didesnį už 400 g×val./ml
terapijos skyriuje gydomiems ligoniams, kuriems taikoma ilgalaikė dializė, terapinei vankomicino koncentracijai serume pasiekti rekomenduojama ne-pertraukiama vankomicino infuzija. Tyrėjai nustatė kad, pastovi veno-veni-nė hemofiltracija neturėjo įtakos vankomicino koncentracijai serume, tačiau skiriant vankomiciną atskiromis infuzijomis, dėl pastovios veno-veninės hemofiltracijos vankomicino koncentracija sumažėjo. Nepertraukiamos infuzijos metu nustatytos didesnės vaisto koncentracijos serume, tačiau ženklesnio nefrotoksiškumo nepastebėta [8, 185].
Pagal Lietuvoje galiojančias racionalaus vaistų vartojimo rekomenda-cijas, vankomicinas yra skiriamas atsižvelgiant į ligonio inkstų funkciją [123]. Ligoniams, kuriems atliekama hemodializė, vankomicino skiriama po 1 g kas 7–10 dienų.
Esant komplikuotoms infekcijoms, sukeltoms Staphyloccus aureus, įskaitant ir meticilinui atsparų S. aureus (MRSA), būtina pasiekti reikiamą koncentraciją. Tuo tikslu Amerikos ligoninės vaistininkų draugija, Ameri-kos infekcinių ligų draugija, Infekcinių ligų vaistininkų draugija siūlo dides-nes vankomicino dozes ir didesdides-nes koncentracijas serume [119, 181]. Zele-nitsky ir kt. atliktame tyrime ligoniams, kuriems atliekama greito tekėjimo dializė, buvo validuotas vankomicino dozavimas pagal ligonių svorį. Do-zuojant vaistą šiuo būdu, buvo pasiektas didesnis terapinių koncentracijų skaičius [231]. Ligoniams, kuriems netaikoma hemodializė komplikuotų infekcijų gydymui taip pat rekomenduojamos didesnės koncentracijos [181]. Geresnis ligonių, kuriems nustatytas sepsinis šokas ir meticilinui atsparaus
S. aureus infekcija, išgyvenamumas nustatytas esant didesnei kaip 15 mg/L
vankomicino koncentracijai serume ir AUC24/MSK didesniam kaip 400 [80,
232].
Dabartiniu metu nėra vieningos vankomicino dozavimo rekomendaci-jos, todėl egzistuoja daug skirtingų rekomendacijų, tačiau beveik visos skirtos pasiekti tą pačią terapinę koncentraciją (1.2.3.1.1 lentelė). Tokia re-komendacijų įvairovė patvirtina teiginius, kad kiekvienam ligoniui gydymas turi būti pritaikytas individualiai ir būtina atsižvelgti į ligonio amžių, svorį, inkstų funkciją. Tinkamai parinktas dozavimas sumažintų farmakoterapinių problemų skaičių ir palengvintų jų valdymą.
1.2.3.1.1 lentelė. Vankomicino dozavimo rekomendacijos
Koncentracija
prieš dozę Dozavimas Komentaras Autorius
15–20 mg/L Pradinė dozė 25 mg/kg, palaikomoji – 15 mg/kg iki didžiausios 2500 mg/d, dozavimo dažnis pagal ligonių amžių ir pradinę kreatinio koncentraciją serume
Į tyrimą įtraukti ligoniai po nudegimų bei intensyvios terapijos ligoniai. Į tyrimą neįtraukti ligoniai esant ūmiam ar lėtiniam IFN, kai GFG < 10 ml/min. (apskaičiavus pagal Cockcroft-Gault formulę)
[200] Thalakada, R.
10–20 mg/L (optimali koncentracija 15–20 mg/L)
Pradinė dozė 1000 mg, palaikomoji – 500 mg ligoniams iki 70 kg;
Pradinė dozė 1250 mg, palaikomoji – 750 mg ligoniams, kurių svoris 70–100 kg;
Pradinė dozė 1500 mg, palaikomoji – 1000 mg ligoniams, kurių svoris virš 100 kg
Ligoniams, kuriems atliekama greito tekėjimo
dializė [231] Zelenitsky, S.A.
15–20 mg/L 1000 mg kas 8 val. KK > 70 ml/min., ligoninėje įgyta
pneumonija, kritiškai sergantys ligoniai po traumos
[154] Patanwala, A.E. 15–20 mg/L Pradinė dozė 2000 mg, palaikomoji dozė pagal
gydytojų sprendimą, (straipsnyje aprašoma nuo 1,45 ± 0,52 g/d iki 1,87 ± 0,5 g/d)
Sunkiai sergantys intensyvios terapijos
ligoniai, KK > 60 ml. [206] Truong J. 10–20 mg/l 1 g/d ligoniams, kurių KK ≥ 30 ml/min. – < 50
1.2.3.1.1 lentelės tęsinys
Koncentracija
prieš dozę Dozavimas Komentaras Autorius
5–15 mg/l
15–20 mg/l Nomograma pagal ligonio inkstų funkciją ir svorį [110] Wuan-Jin Leu, nenurodyta KK 60 ml/min. – 10–15 mg/kg kas 12 val.;
KK 40–60 ml/min. –10–15 mg/kg kas 12–24 val.; KK 20–40 ml/min. – 5–10 mg/kg kas 24 val.; KK 10–20 ml/min. 5–10 mg/kg kas 24–48 val.
[194] Maria Swartling,
15–25 mg/l Pradinė dozė 1000 mg ligoniams, kurių svoris < 65 kg ir 1500 mg ligoniams, kurių svoris > 65 kg. Tolesnė nepertraukiama infuzija 2000 mg/24 val.
Intensyvios terapijos ligoniams [42], J.J. De Waele 15–20 mg/l 1000–1500 mg du kartus dienoje; ligoniams virš
65 m. dozė mažinama iki 500–1000 mg du kartus dienoje.
Publikacijoje nieko nenurodoma apie ligonių
inkstų funkciją. [149], Se Jin Oh
AUC/MSK ≥
400 1500 mg/d, 3000 mg/d ir 4000 mg/d ligoniams, kurių KK < 60 ml/min., 60–120 ml/min. ir > 120 ml/min. atitinkamai
Onkologinėmis ligomis sergantiems
ligoniams [55], Fernandez de Gatta
Didžiausia VKS – 25–40 g/ml, mažiausia VKS – 5–15 g/ml
1000 mg vankomicino dozė skiriama pagal Maeda nomogramą – dozavimo intervalai dienomis atsižvelgiant į KK, ligonio svorį, lytį ir kreatinino koncentraciją serume
[124], Yorinobu Maeda
1.2.3.1.1 lentelės tęsinys
Koncentracija
prieš dozę Dozavimas Komentaras Autorius
10–15 g/ml arba 15–20 g/ml priklausomai nuo gydymo indikacijos
Nomograma pagal idealų kūno svorį (nutukusiems ligoniams svoris perskaičiuojamas) ir KK
(Cockcroft- Gault formulė). Pradinė ir palaikomoji dozė bei dozavimo dažnis pagal lentelę
Nomograma tinka nenutukusiems ir
nutukusiems ligoniams iki 120 kg [223], Wesner
Pagal gydytojų sprendimą DS
1 = IKS2 + 0,3 × (BKS3 – IKS)
mg/d = 0,0222 × Cvid.4 × (7 + 0,59 × KK) × DS
Ūmia mieloidine leukemija sergantiems
ligoniams [87], Anthony Jarkowski
KK – kreatinino klirensas; VKS – vankomicino koncentracija serume; 1dozė pagal svorį; 2idealus kūno svoris; 3bendras kūno svoris; 4vidutinė prognozuojama vankomicino koncentracija.
1.2.3.2. Gentamicino dozavimas
Aminoglikozidų veikimas vadinamas nuo koncentracijos priklausančiu veikimu, todėl labai svarbu pasiekti reikiamą vaisto koncentraciją serume, viršijančią minimalią slopinančią koncentraciją (MSK) [5, 170]. Amino-glikozidų savybė išlaikyti veikimą tam tikrą laiko tarpą neskiriant vaisto, leidžia dozuoti vaistą prailgintais intervalais [5, 43]. Gentamicino pusinės eliminacijos laikas inkstų žievėje apytiksliai yra lygus 100 val., todėl daugkartinio dozavimo atveju galimas gentamicino susikaupimas inkstuose gali sukelti toksiškumą [69].
Šalia įprastinio gentamicino dozavimo du ar tris kartus paroje daugeliu atveju vaistas skiriamas prailginais intervalais – 1 kartą paroje. Tačiau vienu ir kitu būdu vaistas skiriamas atsižvelgiant į ligonio kūno svorį – po 1–2 mg/kg dozuojant įprastiniu būdu ir nuo 5 mg/kg iki 10 mg/kg – vieną kartą paroje. Dozuojant pagal kūno svorį, svarbus faktorius yra nutukę ligoniai arba ligoniai, kurių svoris mažesnis už idealų. Skirtingų autorių duomenimis dozę pagal idealų kūno svorį rekomenduojama koreguoti 38–58 proc. [18, 205]. Kiti tyrėjai teigia, kad naudojant 40 proc. koeficientą gentamicino dozės skaičiavimui nutukusiems ligoniams 71 proc. atvejų buvo pasiekta terapinė koncentracija [178].
Laurent Bourguignon po atlikto modeliavimo teigia, kad gentamicino dozavimas vieną kartą paroje senyviems ligoniams yra tinkamesnis nei įprastinis dozavimas. Skiriant vaistą tokiu būdu yra didesnė tikimybė pa-siekti reikiamą koncentraciją serume ir sumažinti toksiškumo atvejus, tačiau autoriai nesiūlo prailginto dozavimo ligoniams, kurių KK mažiau kaip 60 ml/min. [25].
Egzistuoja daug gentamicino skyrimo rekomendacijų ir nomogramų, pagrįstų įvairiais dozės apskaičiavimo būdais [84, 109, 123, 131, 145, 201, 202]. Yousef Al-Lanqawi ir kt. palygino gentamicino koncentracijos serume atitikimą terapinėms koncentracijoms dozuojant vaistą pagal Thomson reko-mendaciją [201], Mawer monogramą [131], Dettli metodą [46], „aštuonių taisyklę“ [109] ir Hull-Sarubi lentelę [84]. Autoriai nustatė, kad tiksliausiai koncentraciją po vaisto dozės ir prieš dozę galima nuspėti pagal Thomson rekomendaciją skiriant vaistą pagal ligonio inkstų funkciją, tačiau, autorių teigimu tai nepakeičia farmakokinetikos tyrimų [10].
Pagal didelės apimties tyrimo rezultatus yra siūlomas gentamicino prailginto dozavimo būdas atsižvelgiant į apskaičiuotą ligonio kreatinino
mas nustatytas 2 proc. ligonių, vartojusių vaistą ilgiau kaip 6 dienas ir 3,3 proc. – ilgiau kaip 11 dienų. Tokią rekomendaciją patvirtino ir kitas gen-tamicino vartojimo atvejis endokarditui gydyti [11]. Tačiau toks gentami-cino dozavimas neužtikrino vaisto veiksmingumo pjautuvine anemija ser-gantiems ligoniams, kuriems nustatytas padidintas inkstų klirensas. Atlikus logistinę regresiją autoriai identifikavo per mažos gentamicino koncentra-cijos serume rizikos veiksnius: ligoniams iki 23 m. apskaičiuota du kartus didesnė rizika nustatyti per mažą gentamicino koncentraciją, o ligoniams, kurių KK ≥ 200 ml/min. nustatyta 5,2 didesnė per mažos vaisto koncentra-cijos serume rizika [2]. Farmakokinetikos tyrimų reikalingumą patvirtino dar vienas tyrimas, įvertinantis keturias skirtingas nomogramas prailginto gentamicino dozavimui, kuriame apskaičiuotas reikšmingas skirtumas tarp veiksmingų didžiausių gentamicino koncentracijų ir nustatytų pagal doza-vimo nomogramas [220].
Skiriant aminoglikozidus sunkiai sergantiems ligoniams intensyvios terapijos skyriuje dėl pakitusių fiziologinių funkcijų ir pasiskirstymo tūrio, pradinę gentamicino dozę reikėtų skirti 7 mg/kg, nustatyti infekcijos sukėlė-jų MSK ir ištirti gentamicino koncentraciją po pirmos dozės [28, 170].
Tokie publikacijose aprašomi atvejai įrodo farmakokinetikos įvairovę tarp ligonių, o tam tikrais atvejais ir farmakokinetikos nepastovumą tam pa-čiam ligoniui. Veiksmingam ir saugiam gentamicino vartojimui yra tikslingi farmakokinetikos tyrimai, leidžiantys kuo anksčiau nustatyti koreguotiną dozavimą.
1.2.4. Vankomicino, ciklosporino, digoksino farmakokinetikos tyrimai
1.2.4.1. Vankomicino farmakokinetikos tyrimų poreikis
Farmakokinetiniai vaistų tyrimai yra būtini, nes ir dozuojant pagal reko-mendacijas nevisada pavyksta pasiekti reikiamą koncentraciją serume. Dau-gelis tyrėjų tvirtina, kad yra būtinas vankomicino dozavimo koregavimas po atliktų vankomicino koncentracijos tyrimų. Analizuojant vankomicino veiksmingumą po 48 val. skiriant vaistą nepertraukiama infuzija nustatyta, kad daugumoje atvejų reikiama vankomicino koncentracija serume nebuvo pasiekta. Pagrindiniai veiksniai, kurie turėjo įtakos per mažai vankomicino
pagal įprastas ir atnaujintas dozavimo rekomendacijas. Pateikti rezultatai rodo, kad dozuojant pagal vienas ir pagal kitas rekomendacijas koncent-racijų, atitinkančių terapinį intervalą nebuvo daugiau kaip pusė atvejų. Tai rodo, kad dozavimo rekomendacijų koregavimas neužtikrina optimalaus gydymo ir būtinas vaisto koncentracijos kraujyje nustatymas.
Dozavimo pagal rekomendacijas dažnai nepakanka onkologinėmis ligo-mis sergantiems ligoniams [9, 27, 56, 81, 157, 182]. Apie 32 proc. atvejų buvo pasiekta reikiama vankomicino koncentracija serume skiriant vaistą febriline neutropenija sergantiems ligoniams [81]. Pagrindinė per mažos koncentracijos priežastis buvo padidėjęs pasiskirstymo tūris leukemija ser-gantiems ligoniams. Ligonių kūno svoris ir pasiskirstymo tūrio pokytis, inkstų funkcija bei mieloblastinė leukemija nustatyti kaip veiksniai turintys įtakos vankomicino koncentracijai, todėl vankomicino dozė gali būti didi-nama iki 60 mg/kg/d [9, 27].
Prieštaringi rezultatai pateikiami kitame tyrime. Tyrėjai nenustatė skir-tumo tarp vankomicino koncentracijos serume bei dozavimo koregavimo tarp onkologinių (įvairūs onkologiniai susirgimai) ir neonkologinių tiria-mųjų [151]. Tokie rezultatai patvirtina teiginius, kad vaisto farmakokinetika yra skirtinga kiekvienam ligoniui ir gali būti lemiama daugelio veiksnių.
Vankomicino dozavimas atsižvelgiant į KK nevisada garantuoja rei-kiamą koncentraciją serume. Vaisto koncentracijai įtakos gali turėti ir kiti kartu vartojami vaistai. Buvo nustatyta, kad dopaminas ir/ar dobutaminas ir/ar furozemidas turėjo įtakos vankomicino klirensui intensyvios terapijos skyriuje po širdies chirurginių operacijų gydomiems ligoniams [158]. Dopa-minas stimuliuodamas adrenerginius receptorius didina širdies pajėgumą bei plečia inkstų kraujagysles; furozemidas didina inkstų kraujotaką, o tuo pačiu ir glomerulų filtraciją – todėl vankomicino klirensas gali padidėti ir gali būti reikalingas dozavimo koregavimas. Šie vaistai dažniausiai skiriami inten-syvios terapijos skyriuje gydomiems ligoniams, kurie yra specifinė ligonių grupė ir skiriant vaistus būtina atsižvelgti į daugelį veiksnių, galinčių turėti įtakos farmakokinetikai.
1.2.4.2. Skirtingi vankomicino įsotinimo fazės apibūdinimai
Patekus bet kokiam vaistui į ligonio organizmą, vyksta įvairūs proce-sai – nuo absorbcijos iki eliminacijos, todėl vaisto kiekis kraujyje pastoviai kinta. Kadangi, šie procesai vyksta nuolat, būtina nustatyti laiką, kada vaisto
