Lietuvos Sveikatos Mokslų Universitetas Medicinos akademijos, Medicinos fakultetas
Baigiamasis mokslinis darbas
18F-FDG PET/KT tyrimo svarba nesmulkialąstelinio plaučių vėžio išplitimo
nustatymui ir standartizuotos kaupimo reikšmės priklausomybė nuo naviko
patomorfologinių savybių, ligos stadijos ir paciento rizikos veiksnių
Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Radiologijos klinika, Branduolinės medicinos skyriusDarbo autorius: Paulius Jaruševičius Darbo vadovė: Doc. dr. Nemira Jurkienė
Kaunas 2017
2
1 SANTRAUKA ... 3
2 SUMMARY ... 4
3 SANTRUMPOS ... 5
4 ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS... 5
5 INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
6 ĮVADAS ... 6
7 DARBO TIKSLAS ... 7
8 DARBO UŽDAVINIAI ... 7
9 LITERATŪROS APŽVALGA ... 8
9.1. Plaučių vėžio epidemiologija ... 8
9.2. 18F-FDG PET/KT plaučių vėžio diagnostikoje ... 8
9.3. 18F-FDG PET/KT atlikimo ypatumai ... 9
9.4. Standartizuota kaupimo vertė ... 10
9.5. Veiksniai darantys įtaką SUV ... 12
10 METODIKA ... 14
10.1. Tiriamųjų kontingentas ... 15
11 REZULTATAI IR APTARIMAS ... 18
11.1. 18F-FDG PET/KT reikšmė TNM stadijai ... 18
11.2. SUV analizė ... 20
12 IŠVADOS ... 25
13 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 26
14 PRIEDAI ... 30
14.1. Siuntimas atlikti 18F-FDG PET/KT tyrimą (priedas 1) ... 30
14.2. Pasiruošimas 18F-FDG PET/KT tyrimui (priedas 2) ... 32
3
SANTRAUKA
Paulius Jaruševičius 18F-FDG PET/KT tyrimo svarba nesmulkialąstelinio plaučių vėžio išplitimo nustatymui ir standartizuotos kaupimo reikšmės priklausomybė nuo naviko patomorfologinių savybių, ligos stadijos ir paciento rizikos veiksnių.
Darbo tikslas: Įvertinti 18F-FDG PET/KT tyrimo svarbą nesmulkialąstelinio plaučių vėžio
išplitimo nustatymui ir standartizuotos kaupimo reikšmės (SUV) priklausomybę nuo naviko patomorfologinių savybių, ligos stadijos ir paciento rizikos veiksnių.
Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti 18F-FDG PET/KT tyrimo svarbą nesmulkialąstelinio plaučių vėžio
išplitimo nustatymui, lyginant su krūtinės ląstos kompiuterine tomografija. 2. Įvertinti standartizuotos kaupimo vertės priklausomybę nuo naviko stadijos ir patomorfologinių sąvybių. 3. Įvertinti standartizuotos kaupimo vertės priklausomybę nuo paciento gretutinių ligų ir rūkymo.
Metodai: Atlikta retrospektyvi 209 (100%) plaučių vėžiu sergančių pacientų 18F-FDG PET/KT
tyrimų analizė. Papildomai vertinta 74 (35%) pacientų TNM stadija sudaryta iš KT duomenų. Lygintos pagal KT ir 18F-FDG PET/KT tyrimus sudarytos TNM stadijos. Vertinta SUVmax ir SUVvid priklausomybė nuo TNM stadijos, naviko histologinės formos, diferenciacijos laipsnio, rūkymo ir paciento gretutinių ligų.
Rezultatai: Po 18F-FDG PET/KT tyrimo stadija pasikeitė 54% pacientų, statistiškai reikšmingai
skyrėsi naviko dydžio įvertinimas (p=0.039), išplitimas į sritinius limfmazgius ir tolimąsias metastazes buvo artimas statistiškai reikšmingam (p=0.088 ir p=0.07). Plokščių ląstelių karcinomų SUVmax ir SUVvid buvo didesni negu adenokarcinomų (p=0.001 ir p=0.001). Taip pat plokščių ląstelių karcinomos pasižymėjo didesnėmis SUVmax ir SUVvid negu didelių ląstelių neuroendokrininės karcinomos (p=0.011 ir p=0.012). G3 navikai pasižymėjo didesnėmis SUVmax ir SUVvid negu G2 navikai (p=0.035 ir p=0.025), tarp šių diferenciacijos laipsnių navikų buvo statistiškai reikšmingas skirtumas adenokarcinomų tarpe (p=0.007 ir p=0.012). Statistiškai reikšmingas metabolinio aktyvumo skirtumas buvo tarp mažų (1a ir 1b) ir visų kitų dydžių grupių navikų, taip pat tarp mažos stadijos (IA ir IB) navikų ir bendros IIIA ir IIIB stadijų grupės navikų (p=0.024 ir p=0.014). Statistiškai reikšmingas skirtumas tarp SUVmax ir SUVvid nerastas nei tarp rūkančių ir nerūkančių pacientų, nei tarp skirtingas gretutines ligas turinčių pacientų navikų.
Išvados: 18F-FDG PET/KT tyrimas TNM stadiją pakeitė pusei tiriamųjų. Pagrindiniai darbe
4
SUMMARY
Paulius Jaruševičius. The influence of 18F-FDG PET/CT in assessing the spread of non-small cell lung cancer and Standardized Uptake Values in different tumor pathomorphologic features, comorbidities and risk factors.
Background: This study was conducted to evaluate the significance of 18F-FDG PET/CT on
non-small cell cancer’s TNM stage and to determine the differences of Stadardized Uptake Value (SUV) between tumor’s pathomorphologic features, comorbidities and risk factors.
Aim of the study: 1. To compare the TNM stage composed from 18F-FDG PET/CT data to the
stage composed from chest CT data. 2. To compare the SUV of different stage and morphologic type tumors. 3. To compare the SUV differences based on comorbidities and smoking history.
Methods: A retrospective analysis of 209 (100%) patients with lung cancer, who underwent
18F-FDG PET/CT. In addition, 74 (35%) patients’ lung cancer TNM stage, composed from chest CT data, was analyzed. TNM stages composed from chest CT and 18F-FDG PET/CT were compered. SUVmax and SUVmean differences according to tumor pathomorphologic features, patients’ smoking history and comorbidities were calculated.
Results: 54% of patients had a different TNM stage after 18F-FDG PET/CT. There was a
statistically significant difference in evaluation of the size of the primary tumor (p=0.039). No statistically significant difference was found evaluating the spread to regional lymph nodes and distant metastasis. Squamous cell carcinoma displayed a higher SUVmax and SUVmean than adenocarcinoma (p=0.001 and p=0.001) and neuroendocrine carcinoma (p=0.011 and p=0.012). Tumors with G3 differentiation had higher SUVmax and SUVmean than G2 tumors (p=0.035 and p=0.025) in addition G3 adenocarcinomas had a statistically significant higher SUVmax and SUVmean than G2 adenocarcinoma (p=0.007 and p=0.012). Small tumors (1a and 1b) SUVmax and SUVmean were statistically significant lower than every other size tumors. Low stage (IA and IB) tumors had a statistically significant SUVmax and SUVmean than IIIA and IIIB stage tumors. There was no statistically significant difference between different comorbidities and smokers and non-smokers.
Conclusion: 18F-FDG PET/CT altered the TNM stage for more than half of the analyzed patients.
5
SANTRUMPOS
PET – Pozitronų emisijos tomografija.
KT – Kompiuterinė tomografija su intraveniniu kontrastavimu.
PET/KT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija.
SUVmax – maksimali standartizuota kaupimo vertė (Standardized uptake value) matuojama kBq/ml.
SUVvid - vidutinė standartizuota kaupimo vertė (Standardized uptake value) matuojama kBq/ml. 18F-FDG - 18F-fluorodeoksigliukozė.
MBq – megabekerelis.
TNM – tarptautinė piktybinių navikų klasifikacija. T reiškia patį naviką (tumor), N – limfinius mazgus (node), M – metastazes (metastasis).
ASCO – Amerikos klinikinės onkologijos bendrija (American Society of Clinical Oncology). EANM – Europos branduolinės medicinos asociacija (European association of Nuclear Medicine). EMA – Europos vaistų agentūra (European Medicines Agency)
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
2016-01-05 tyrimui suteiktas etikos komiteto leidimas nr. BEC-MF-171
INTERESŲ KONFLIKTAS
6
ĮVADAS
Radiologiniai tyrimai yra svarbūs onkologinių susirgimų diagnostikai. Šie tyrimai sudaro galimybę pamatyti audinių pokyčius, nustatyti ribas tarp sveikų ir pažeistų audinių, tai yra svarbu vertinant onkologinio proceso išplitimą. Nors tikslus naviko identifikavimas galimas tik atlikus darinio biopsiją ir histologinį tyrimą, tačiau vaizdiniais tyrimais galima nustatyti onkologinio proceso lokalizaciją ir išplitimą. Be radiologinių tyrimų neįmanoma parinkti individualaus gydymo pacientui, sekti gydymo efektyvumą. Daugumoje išsivysčiusių pasaulio šalių plaučių vėžys yra dažniausias arba vienas iš dažniausių onkologinių susirgimų. Vis dar nėra efektyvių ir visuotinai priimtų profilaktikos ir ankstyvos diagnostikos gairių, todėl didelė dalis naujai nustatomų plaučių vėžio atvejų yra pažengusios stadijos. Plaučių vėžiu sergantiems pacientams atliekama krūtinės ląstos kompiuterinė tomografija su intraveniniu kontrastavimu siekiant nustatyti naviko lokalizaciją, ribas, ryšį su gretutiniais organais, tarpuplaučio limfmazgių dydį. KT atspindi tik anatominius pokyčius pagal audinių tankio skirtumus. Branduolinės medicinos tyrimas pozitronų emisijos tomografija suteikia informaciją apie navikinio audinio funkcinius ypatumus. PET tyrimo metu vertinamos metaboliškai aktyvaus ir neaktyvaus audinio ribos. Šis tyrimas suteikia galimybę didesniu jautrumu ir specifiškumu diferencijuoti patologinius tarpuplaučio limfmazgius nuo sveikų. Taip pat PET tyrimo metu skenuojamas visas kūnas, todėl galima nustatyti atokiąsias metastazes. Dar viena PET sąvybė yra kiekybinių metabolinio aktyvumo parametrų įvertinimas, naudojantis standartizuoto kaupimo vienetais. PET tyrimo metu pateikiama skaitinė metabolinio aktyvumo išraiška, bet paprastai darinys vertinamas tik kokybiškai - metaboliškai aktyvus ar neaktyvus. Yra daug skirtingų faktorių, darančių įtaką navike vykstančioms fiziologinėms reakcijoms, susijusių tiek su pačiu naviku, tiek ir su paciento bendra būkle. Dabar plaučių vėžio diagnostikoje proceso išplitimo vertinimui naudojamas kombinuotas 18F-FDG PET/KT tyrimas, kurio dėka gydytojas radiologas gali įvertinti tiek anatominius, tiek fiziologinius pokyčius. Dvejopas naviko vertinimas svarbus nustatant tikslų naviko išplitimą, jo stadiją pagal TNM klasifikaciją. Tiksliai nustatyta stadija lemia optimaliausio, labiausiai pacientui tinkančio gydymo parinkimą – chirurginį, spindulinį, chemoterapinį ar kombinuotą. Individualus gydymo planas yra ekonomiškai efektyviausias, įgalina siekti ilgesnio išgyvenamumo. Šis darbas skirtas įvertinti, kaip skiriasi naviko TNM stadija sudaryta remiantis KT ir 18F-FDG PET/KT duomenimis ir 18F-FDG PET/KT tyrimo metu nustatytas 18F-FDG kaupimas skirtingos morfologijos plaučių navikuose, priklausomai nuo naviko patomorfologinių sąvybių, naviko stadijos, paciento gretutinių būklių ir rizikos veiksnių.
7
DARBO TIKSLAS
Įvertinti 18F-FDG PET/KT tyrimo svarbą nesmulkialąstelinio plaučių vėžio išplitimo nustatymui ir standartizuotos kaupimo reikšmės (SUV) priklausomybę nuo naviko patomorfologinių savybių, ligos stadijos ir paciento rizikos veiksnių.
DARBO UŽDAVINIAI
1. Įvertinti 18F-FDG PET/KT tyrimo svarbą nesmulkialąstelinio plaučių vėžio išplitimo nustatymui, lyginant su krūtinės ląstos kompiuterine tomografija.
2. Įvertinti standartizuotos kaupimo vertės priklausomybę nuo naviko stadijos ir patomorfologinių sąvybių.
8
LITERATŪROS APŽVALGA
Plaučių vėžio epidemiologijaPlaučių vėžys išlieka viena dažniausių Lietuvos vyrų onkologinių ligų. Higienos instituto duomenimis Lietuvoje 2015 metais užregistruoti 1526 (1121 vyrų ir 405 moterų) nauji plaučių ir bronchų vėžio atvejai. Tų pačių metų duomenimis, sergamumas plaučių vėžiu Lietuvoje buvo 124 atvejai 100 000 gyventojų. Sergamumas pastaruosius 10 metų lėtai augo. Vyrų tarpe plaučių vėžį lenkia tik prostatos vėžys, o plaučių vėžys yra 9 vietoje tarp moterų onkologinių susirgimų [1,2]. Dažniausia plaučių vėžio histologinė forma vyrų tarpe 2005 metų duomenimis buvo plokščių ląstelių karcinoma, adenokarcinomos atvejų registuota šiek tiek mažiau. Sergamumas abiejų histologinių tipų vėžiu stabiliai didėja [3]. Moterų tarpe dominuoja adenokarcinomos, antroje vietoje plokščių ląstelių karcinomos. Lietuvoje vyrų sergamumo plaučių rodikliai didesni negu Europos sąjungos vidurkis – Lietuva yra 11 vietoje. Baltijos šalių mastu vyrų sergamumas didesnis tik Latvijoje. Tačiau dėl nedidelio moterų sergamumo (38 vieta tarp Europos valstybių), bendras sergamumas Lietuvoje yra mažesnis nei Europos sąjungos šalių vidurkis [2]. Skirtingų histologinių plaučių vėžio formų pasiskirstymas Lietuvoje toks pat kaip ir pasaulyje – vyrų tarpe dominuoja plokščių ląstelių karcinoma, o moterų tarpe – adenokarcinoma [4].
18F-FDG PET/KT plaučių vėžio diagnostikoje
Plaučių vėžio diagnostikai naudojamas 18F-FDG PET/KT tyrimas suteikia informaciją apie anatominius ir fiziologinius audinių pokyčius. Skirtingai nei krūtinės ląstos KT metu, 18F-FDG PET/KT skenuojamas visas kūnas ir ieškoma tolimųjų metastazių. Lietuvoje 18F-FDG PET/KT tyrimas taikomas pacientams, kuriems atliktas plaučių vėžio histologinis ištyrimas, krūtinės ląstos KT ir yra galimybė taikyti radikalų vėžio gydymą. KT duomenis derinant su paciento nusiskundimais, anamneze ir klinikiniu ištyrimu gydytojas gali arba pativirtinti plaučių vėžio įtarimą, įvertinti darinio dydį, tarpuplaučio limfmazgių būklę, arba įtarti kitą diagnozę [5]. Pagrindinis KT trūkumas yra mažas tarpuplaučio limfmazgių vertintimo jautrumas ir specifiškumas. KT tyrimo metu tarpuplaučio limfmazgiai vertinami kaip patologiniai jei jų ilgoji ašis yra ilgesnė nei 1cm [7]. Literatūros duomenimis, maždaug 40% limfmazgių, kurie KT atrodo kaip patologiniai, iš tikrųjų nėra navikiniai [7]. Vertinant išplitimą į tarpuplautį 18F-FDG PET/KT yra tikslesnis dviem aspektais – nustatant, kad dideli (>1cm) limfmazgiai yra metaboliškai neaktyvūs ir maži limfmazgiai
9 yra metaboliškai aktyvūs. Limfmazgiai, kurių SUVmax yra didesnė nei 2.5 arba pasižymi didesniu nei fiziologiniu tarpuplaučio metaboliniu aktyvumu vertinami kaip metaboliškai aktyvūs. Vertinant plaučių vėžio išplitimą į tarpuplaučio limfmazgius 18F-FDG PET/KT tyrimo jautrumas 85%, o specifiškumas 89% [34]. Šiuo atžvilgiu 18F-FDG PET/KT yra tikslesnis nei krūtinės ląstos KT, kuri pasižymi 70% jautrumu ir 69% specifiškumu [6]. Tiksliai įvertinus tarpuplaučio limfmazgių būkle, užtikrinamas tikslesnis stadijavimas sąlygojantis optimalesnio gydymo pasirinkimą. Literatūros duomenimis po KT tyrimo atlikus 18F-FDG PET/KT, plaučių vėžio stadija pakoreguota nuo 32% iki 50% [8].
Plaučių vėžio stadijos pasikeitimą lemia ne tik tikslus tarpuplaučio limfmazgių įvertinimas, bet ir galimybė įvertinti tolimąsias metastazes skenuojant visą kūną. 18F-FDG PET/KT tyrimo metu skenuojama nuo akiduobių iki viršutinio šlaunų trečdalio, tad gaunama informacija apie metabolinio aktyvumo pokyčius organuose, į kuriuos dažniausiai metastazuoja plaučių vėžys – kepenys, antinksčiai, kaulai. Amerikos klinikinės onkologijos draugija (American Society of Clinical Oncology, ASCO) rekomenduoja atlikti 18F-FDG PET/KT tyrimą stadijuojant galimai metastatinį plaučių vėžį, kai nėra metastazių požymių krūtinės ląstos KT [9]. Pakeitus stadiją, keičiasi ir gydymas – pagal S. Takeuchi su bendraautoriais, po 18F-FDG PET/KT tyrimo 29.7% pacientų pasikeitė gydymo tipas: iš chirurginio į chemospindulinį arba chirurginis gydymas taikytas su chemospinduliniu [10]. Taip pat S. Takeuchi su bendraautoriais nustatė, kad didesnė 18F-FDG PET/KT tyrimu nustatyta stadija turėjo neigiamą prognostinę vertę išgyvenamumui be ligos ir bendram išgyvenamumui [10].
18F-FDG PET/KT atlikimo ypatumai
Prieš procedūrą ir procedūros metu, pacientai turi laikytis specialių taisyklių. Jos skirtos tam, kad būtų sumažintas radiofarmacinio preparato patekimas potencialiai didesnį fiziologinį metabolinį aktyvumą turinčius organus (raumenis, inkstus, šlapimo pūslę, širdį) ir didžioji dalis patektų į navikinį audinį. Pacientai prieš procedūrą turi mažiausiai 6 valandas nevalgyti, riboti fizinį aktyvumą, nesušalti, rekomenduojama išgerti iki 1 litro vandens [19], kad šlapimo pūslėje susidarytų kuo mažesnė 18F-FDG koncentracija. Mažesnė koncentracija pūslėje lemia mažiau artefaktų ir mažesnę žalingą spinduliuotę. Tyrimą galima atlikti praėjus 55-75min po injekcijos [35]. Iki skenavimo pacientas turi ramiai sedėti arba gulėti, kad raumenyse nepadidėtų gliukozės poreikis. Taip pat prieš procedūrą kiekvienas pacientas užpildo klausimyną apie gretutines ligas, rūkymą, vartojamus medikamentus, esamą ar neseniai buvusį karščiavimą, alergijas,
10 išgerto vandens kiekį, prieš kiek valandų valgė. Prieš 18F-FDG injekciją pamatuojama glikemija. Pagal EMA pateiktą preparato charakteristikų santrauką, hiperglikemija gali sumažinti tyrimo jautrumą, ypač kai gliukozės kiekis kraujyje yra didesnis nei 8 mmol/l. Pagal EANM rekomendacijas, apie 18F-FDG PET/KT tyrimo atliktimą reikia individualiai spręsti pacientams, kurių gliukozės koncentracija kraujyje didesnė nei 7mmol/l, o 18F-FDG neinjekuojamas ir tyrimas neatliekamas, kai koncentracija kraujyje didesnė nei 11mmol/l. Pacientai sergantys cukriniu diabetu, gydomu peroraliniais hipoglikemizuojančiais vaistais, iki tyrimo taip pat nevalgo 6 valandas, tyrimo dieną vaistus vartoja po 18F-FDG PET/KT tyrimo. Pacientai sergantys nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu 4 valandas iki tyrimo insulino turėtų nevartoti [19].
Standartizuota kaupimo vertė
18F-FDG PET suteikia informacijos apie funkcinę, metabolinę plaučių navikų būklę. PET tyrimas paremtas skirtingu sveikų ir navikinių audinių metaboliniu aktyvumu. Plačiausiai naudojamas radiofarmacinis preparatas yra 18F-FDG. Tai yra gliukozės analogas, kuriame deguonis prie antrojo anglies atomo yra pakeistas fluoru. 18F-FDG kaip ir gliukozė aktyviosios pernašos būdu patenka į ląstelę, kur yra fosforilinama. Fosforilinta gliukozė toliau keliauja glikolizės ciklu ir iš jos gaunama energija, o 18F-FDG fosfatas nėra apdirbamas ir kaupiasi ląstelėje. Taigi audiniuose, kuriuose vyksta intensyvi glikolizė, pavyzdžiui navikuose, uždegiminiuose židiniuose, gyjančiuose audiniuose nustatomi aukšti 18F-FDG fosfato kiekiai. [28]
KT turi galimybę suteikiti kiekybinę informaciją apie audinio tankį naudojant Hounsfieldo vienetus. PET tyrimo metu taip pat galima kiekybinių plaučių vėžio parametrų analizė naudojant standartizuotą kaupimo vertę (SUV), kuriai pastaruoju metu skiriama daug dėmesio [29]. SUV apibrėžiama formule:
SUV= (a′𝑟/w) ,
kur r yra radiofarmacinio preparato koncentracija (kBq/ml) dėmesio zonoje (region of interest, ROI), kurią apskaičiuoja PET/KT esanti programinė įranga. Dydis a’ – suleisto radiofarmacinio preparato doze, koreguota pagal skilimo greitį. Dydis w – paciento kūno masė gramais [29]. Pagrindiniai SUV apskaičiavimo būdai yra vidurkis ir maksimali reikšmė (SUVvid ir SUVmax). SUVvid atspindi informaciją iš visų vokselių esančių apibrėžtame regione, o SUVmax parodo apsibrėžtame regione, didžiausią 18F-FDG
11 kiekį sukauptą viename vokselyje. Vidutinė reikšmė geriau atspindi viso naviko metabolinę būklę, tačiau labai priklauso nuo subjektyviai vertintojo pažymėtų metaboliškai aktyvaus audinio ploto ribų. Kuo daugiau sveiko audinio įtraukiama į skaičiavimą, tuo SUVvid yra mažesnis. Maksimali SUV reikšmė mažai priklauso nuo vertintojo, pastebėta, kad tokį patį ar panašų SUVmax skirtingi tyrėjai tam pačiam pacientui išgauna dažniau nei SUVvid. [30]. SUVmax pasižymi mažesne skaičiavimo paklaida, todėl yra vartojamas dažniau [16].
Klinikinėje praktikoje, PET vaizdai analizuojami kokybiškai, lyginant patologinį darinio kaupimą su fiziologiniu aplinkinių audinių kaupimu ir kiekybiškai, naudojant standartizuotas kaupimo reikšmes. Plaučių vėžys yra palankus 18F-FDG kaupimo tyrimams. Oringame plautyje tik trečdalį tūrio sudaro plaučių audinys, likusią dalį užima oras, kuriame nevyksta glikolizė, todėl patogu vertinti naviko ir normalaus plaučių audinio ribas. Patogu darinio plaučiuose aktyvumą vertinti vizualiai lyginant kaupimo aktyvumą su kitais organais, dažniausiai tarpuplaučio minkštaisiais audiniais, kepenų parenchima, aorta. Galimybė PET vaizduose pritaikyti kiekybinius parametrus yra viena patraukliausių PET sąvybių, nors dar praeitame tūkstantmetyje mokslininkai kiekybinius PET parametrus vadino prakeiksmu [11] ir SUV laikė kvaila nereikalinga verte (Silly useless value) [12]. John W. Keyes teigimu pagrindinė SUV problema buvo per didelė priklausomybė nuo daugybės kintamųjų, kurių gydytojai negalėjo kontroliuoti arba nepaisydavo tyrimų metu [12]. Tęsiant studijas ir atliekant daugiau tyrimų, nustatant standartizuotas 18F-FDG PET/KT tyrimo atlikimo gaires ir techninius vaizdų gavimo bei apdorojimo metodus, SUV atsikratė kvailos nereikalingos vertės pravardės ir įgavo gudrios kaupimo vertės (Smart Uptake Value) pravardę. [13] Šiuo metu nustatyta SUV koreliacija su naviko dydžiu, išplitimu į tarpuplaučio limfmazgius, tolimosiomis metastazėmis, TNM stadija, naviko histologine forma ir diferenciacijos laipsniu, išgyvenamumo be ligos ir bendro išgyvenamumo prognoze, mirtingumu. [14]
Pagrindinės nesmulkialąstelinio plaučių vėžio histologinės formos yra plokščių ląstelių karcinoma ir adenokarcinoma. Plokščių ląstelių karcinoma labiau paplitusi tarp vyrų ir siejama su rūkymu. H. Vesselle su bendraautoriais atlikto tyrimo duomenimis, plokščių ląstelių karcinomos pasižymi didesne maksimalia SUV reikšme nei adenokarcinomos. Plaučių vėžio patomorfologinio tyrimo metu nustatoma naviko histologinė forma bei diferianciacijos laipsnis. Diferenciacijos laipsnis atspindi navikinės ląstelės struktūrų skirtumus nuo tos pačios rūšies sveiko audinio ląstelių ir yra išreiškiamas kokybiškai – darinys gerai (G1), vidutiniškai (G2), blogai (G3) diferencijuotas ir nediferencijuotas (G4). H. Vesselle su bendraautoriais tyrimo metu nustatyta, kad prastėjant naviko diferenciacijai, didėja maksimali SUV. To paties tyrimo metu nustatyta statistiškai reikšminga koreliacija tarp maksimalios SUV ir ląstelių proliferacijos baltymo Ki-67 buvimo [15].
12
Veiksniai darantys įtaką SUV
Standartizuota kaupimo vertė nurodo radiofarmacinio preparato koncentraciją audinyje, koreguotą pagal paciento svorį arba kūno paviršiaus plotą, suleisto radiofarmacinio preparato kiekį ir skenavimo trukmę. Pagrindinius veiksnius įtakojančius šį dydį galima suskirstyti į biologinius ir techninius. Pagrindiniai literatūroje minimi techniniai parametrai yra mažų darinių skirtingi rekonstrukcijos parametrai ir kvėpavimo judesiai, kurie šiame darbe nagrinėjami nebus. Pagrindiniai biologiniai veiksniai darantys įtaką SUV yra paciento kūno masė ir gliukozės kiekis kraujyje.
Paciento svoris lemia radiofarmacinio preparato dozės pasirinkimą. Suleidus tą patį FDG kiekį didelės ir mažos kūno masės pacientui, tikėtina, kad didelės kūno masės paciento navikas turės mažesnę SUV, nes radiofarmacinis preparatas turės pasiskirstyti po didesnį audinių tūrį. Nepaisant to, navikinio ir sveiko audinio FDG kaupimo santykis turėtų būti vienodas nepriklausomai nuo paciento svorio [16]. Tačiau tik teoriškai SUV priklauso nuo paciento svorio. Nustatyta, kad riebalinis audinys prasčiau už raumeninį kaupia FDG ir dėl to apkūnesnių pacientų navikai pasižymi didesne standartizuota kaupimo verte [17]. Raumenys su naviku konkuruoja dėl to paties gliukozės šaltinio, tad į naviką FDG patenka mažiau. Pagrindinis svorio įtakos tyrimo rezultatui mažinimas yra radiofarmacinio preparato dozės pritaikymas konkretaus paciento svoriui. Taip pat kai kurie autoriai rekomenduoja perskaičiuoti standartizuotą kaupimo vertę atsižvelgiant į idealią kūno masę arba kūno paviršiaus plotą, tačiau tiriant plaučių navikus pakanka SUV koreguoti pagal paciento kūno masę [18].
18F-FDG yra gliukozės analogas, patekęs į ląstelę, konkuruoja su gliukoze dėl fermentų, atsakingų už gliukozės fosforilinimą. Todėl esant didelei endogeninės gliukozės koncentracijai, mažiau 18F-FDG pateks į ląstelę ir SUV bus mažesni. Pacientų su aukšta glikemija PET tyrimai mažiau informatyvūs dėl aukšto foninio metabolinio aktyvumo sveikuose audiniuose. Antro tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemija turi neviršyti 18F-FDG PET/KT tyrimo normų. Šie pacientai yra supažindinami su hipoglikemizuojančių vaistų naudojimu prieš tyrimą. Vieningo sprendimo dėl SUV skaičiavimo korekcijos pagal glikemiją nepateikta – vieni tyrimai siūlo į SUV skaičiavimo formulę įtraukti glikemiją, kiti ne [16]. Seniai žinoma, kad tabako rūkymas yra vėžio rizikos veiksnys. Rūkymas siejamas su padidėjusia plaučių plokščialąstelinės karcinomos atsiradimo rizika. Bandymų su gyvūnais metu nustatyta, kad rūkymo sukeltas plaučių neutrofilinis uždegimas siejamas su padidėjusiu plaučių 18F-FDG kaupimu [20,21]. Lyginant rūkančių ir nerūkančių pacientų pirminius plaučių navikus, pastebėta, kad nerūkančių žmonių
13 navikai mažesni, pasižymi mažesniu metaboliniu aktyvumu [22]. Ilgailaikio rūkymo sukeliami metabolinio aktyvumo pakitimai neturi didelės reikšmės 18F-FDG PET/KT tyrimo jautrumui ir specifiškumui, norint išvengti ūmaus kvėpavimo funkcijos sutrikimo dėl rūkymo, tyrimo atlikimo dieną pacientams rūkyti neleidžiama.
Dažnai onkologiniai susirgimai vystosi gretutinių ligų fone. Lėtinės ligos keičia organizme vykstančius procesus, taip pat ir gliukozės apykaitą. Labiausiai gliukozės apykaita sutrinka cukrinio diabeto metu. Atlikus cukriniu diabetu sergančių pacientų analizę nenustatyta jokia reikšminga diagnostinė paklaida lyginant su diabetu nesergančiais pacientais, taip pat nepastebėta, kad cukriniu diabetu sergančių pacientų navikai pasižymėtų didesne SUV [23]. PET tyrimo tikslumui įtakos gali turėti ir inkstų funkcija. Skirtingai nei gliukozė, kuri yra rezorbuojama inkstų kanalėliuose, 18F-FDG nėra rezorbuojama iš pirminio šlapimo ir pirmo patekimo į inkstus metu pereina į šlapimą. Nors EANM gairėse nėra nurodoma ištirti kretinino kiekį prieš 18F-FDG PET/KT tyrimą, tačiau teoriškai sutrikusi inkstų funkcija gali ilginti 18F-FDG eliminacijos periodą. Japonijos mokslininkai lygino sveikų ir inkstų nepakankamumą turinčių pacientų fiziologinį įvairių audinių metabolinį aktyvumą, tikėdamiesi, kad sutrikusi inkstų funkcija didins foninį 18F-FDG kaupimą. Tyrimo metu nustatyta, kad sveikų žmonių SUV didesnė tik smegenyse ir kairiajame inkste. Kitose tirtose zonose SUV buvo didesnis inkstų nepakankamumą turintiems pacientams [24].
14
METODIKA
Darbo metu atlikta retrospektyvi 209 pacientų 18F-FDG PET/KT tyrimų, klinikinių bei anamnestinių duomenų analizė. Nagrinėti pacientai, kuriems nuo 2013 sausio iki 2015 spalio mėnesių LSMUL KK Radiologijos klinikos, branduolinės medicinos skyriuje atliktas 18F-FDG PET/KT tyrimas, prieš numatomą radikalų plaučių vežio gydymą. Pacientai, kuriems 18F-FDG PET/KT atliktas įvertinti plaučių vėžio recidyvo išplitimą, chemospindulinio gydymo efektyvumą arba tirti dėl vidutinės piktybiškumo tikimybės solitarinių plaučių mazgų į tyrimą nebuvo įtraukti. Iš siuntimo atlikti 18F-FDG PET/KT tyrimą (priedas 1) surinkti paciento duomenys – amžius, lytis ūgis, svoris, gretutinės ligos, naviko histologinė forma ir diferenciacijos laipsnis, rūkymas. Iš šių 209 pacientų, 74 (35%) pacientams buvo įvertinta TNM stadija, sudaryta remiantis anksčiau atlikto krūtinės ląstos KT tyrimo duomenimis. Pacientai likus mažiausiai dviem dienom iki tyrimo buvo supažindinti su procedūros atlikimu ir reikalavimais (priedas 2). Kiekvienam pacientui 18F-FDG PET/KT tyrimo dieną buvo išmatuota gliukozės koncentracija kraujyje. Tyrimui naudotas radiofarmacinis preparatas Fluordeoksigliukozė (18FDG) Eckert & Ziegler injekcinis tirpalas. Radiofarmacinio preparato dozė parinkta kiekvienam pacientui individualiai pagal tiriamojo svorį.
Skenavimas atliktas GE Discovery VCL aparatu, praėjus 60min po radiofarmacinio preparato injekcijos. Skenavimo apimtis – nuo akiduobių iki viršutinių šlaunų trečdalių. Tyrimo metu įvertintas naviko išplitimas, klinikinė stadija, remiantis septintąja piktybinių navikų išplitimo klasifikacija, ir naviko metabolinis aktyvumas. Naviko dydis (T) atitinka metaboliškai aktyvaus audinio plotą. Sritiniai limfmazgiai (N) vertinti kaip patologiniai, jei jų SUVmax vertė didesnė nei 2,5.Viso kūno vaizduose vertintas už plaučių ribų esančios metaboliškai aktyvios zonos, atitinkančios tolimąsias metastazes. Metabolinis aktyvumas vertintas naudojantis standartizuoto kaupimo dydžiu, SUV, nurodant maksimalų ir vidutinį radiofarmacinio preparato kaupimą (SUVmax ir SUVvid). Slenkstinė SUVmax riba, kai darinys laikomas piktybiniu pasirinkta 2.5 [26, 27].
Duomenys rinkti Microsoft Excel 2013 ir Microsoft Access 2013 programomis, statistinė analizė atlikta naudojantis IBM SPSS 20 statistikos paketu, TNM pokyčiai tarp 18F-FDG PET/KT ir KT tyrimų vertinti naudojantis McNemar‘o kriterijumi, rūkymo paplitimas vertintas naudojantis Pearson-Χ2 testu,
SUV vidurkiai lyginti naudojantis Stjudento t kriterijumi. Visais atvejais pasirinktas 95% pasikliautinasis intervalas.
15
Tiriamųjų kontingentas
Duomenys apie pacientų amžių, ūgį ir svorį pateikti 1 lentelėje. 1 lentelė. Pacientų pagrindiniai duomenys
Vyrai Moterys
Skaičius 176 33
Amžius 66.73±0.64 65.94±1.3
Ūgis (cm) 172.55±0.57 161.55±1.21
Svoris (kg) 73.98±1.06 71.03±1.72
Visiems pacientams 18F-FDG PET/KT tyrimas atliktas laikantis to paties protokolo. Tyrimo dieną pacientams pamatuota gliukozės koncentracija kapiliariniame kraujyje. Pacientų gliukozės koncentracijos vidurkis – 4.86±0.83mmol/l (nuo 3.2mmol/l iki 8.1mmol/l). Tyrimo dieną hiperglikemija (>7mmol/l) buvo nustatyta penkiems pacientams, tačiau dėl hiperglikemijos tyrimas nei vienam pacientui atidėtas nebuvo. Priklausomai nuo svorio pacientams suleista 319.99±35.13MBq 18F-FDG dozė (mažiausiai suleista 215MBq, daugiausiai 499MBq). Tarp radiofarmacinio preparato injekcijos ir skenavimo laukta apie valandą (59.75±3.36min).
Visiems analizuotiems pacientams atliktas plaučių vėžio histologinis tyrimas – nustatytas histologinis tipas (2 lentelė) ir diferenciacijos laipsnis (3 lentelė).
2 lentelė. Histologinis tipas
Vyrai skaičius (%) Moterų skaičius (%) Viso (%) Adenokarcinoma
Plokščių ląstelių karcinoma Neuroendokrininė Nėra duomenų 52 (24.9) 109 (52.2) 5 (2.4) 10 (4.8) 20 (9.6) 9 (4.3) 1 (0.5) 3 (1.4) 72 (34.4) 118 (56.5) 6 (2.9) 13 (6.2)
Pagal 18F-FDG PET/KT tyrimo duomenis navikas stadijuotas naudojantis 7-tąja TNM klasifikacija. Duomenys apie pacientų TNM stadiją pateikiami priede 3.
16 3 lentelė. Naviko diferenciacijos laipsnis )
Diferenciacijos laipsnis Vyrai (%) Moterys (%) Viso (%)
G1 G2 G3 G4 Nėra duomenų 2 (1) 86 (41.1) 76 (36.4) 0 (0) 12 (5.7) 3 (1.4) 16 (7.7) 11 (5.3) 0 (0) 3 (1.4) 5 (2.4) 102 (48.8) 87 (41.6) 0 (0) 15 (7.2)
Iš visų pacientų rūkančių buvo 40.2%. Rūkančių vyrų buvo žymiai daugiau nei moterų. Rūkymo pasiskirstymai pagal lytį ir pagrindines patomorfologines naviko formas pateikti 1 ir 2 paveiksluose.
Pacientai be plaučių vėžio sirgo ir kitomis, lėtinėmis ligomis. Ligos suskirstytos pagal pažeistą organų sistemą - kardiologines (arterinė hipertenzija, buvęs miokardo infarktas, širdies funkcijos nepakankamumas), endokrinologines (skydliaukės ligos, cukrinis diabetas), pulmonologines (lėtinė obstrukcinė plaučių liga, bronchinė astma, plaučių tuberkuliozė), onkologines (kitos lokalizacijos navikai). Esant kelioms skirtingoms gretutinėms ligoms vertinta tik viena, dominuojanti liga. Rezultatai pateikti 4 lentelėje.
Rūkantys Nerūkantys Rūkantys Nerūkantys
1 pav. Rūkymo pasiskirstymas pagal histologinę formą
(paveikslas 1)
17 4 lentelė. Gretutinės ligos
Vyrų skaičius (%) Moterų skaičius (%) Viso (%) Kardiologinės
Endokrinologinės Pulmonologinės Onkologinės
Gretutinės ligos nenurodytos
61 (29.2) 13 (6.2) 32 (15.3) 3 (1.4) 67 (32.1) 19 (9.1) 1 (0.5) 2 (1) 0 11 (5.3) 80 (38.4) 14 (6.2) 34 (16.1) 3 (1.4) 78 (37.8)
18
REZULTATAI IR APTARIMAS
18F-FDG PET/KT reikšmė TNM stadijai
74 (100%) pacientams TNM stadija sudaryta po ištyrimo KT ir po 18F-FDG PET/KT. Po 18F-FDG PET/KT tyrimo 24 (32.4%) pacientams metaboliškai aktyvios zonos, atitinkančios KT matomą konsolidacijos zoną (T), dydis nepakito, 7 (9.5%) padidėjo, 37 (50%) sumažėjo (p = 0.039) paveikslas 3. Naviko dydžio pokyčio nepavyko įvertinti 6 (8.1%) tiriamiesiems, dažniausiai, kai navikinės konsolidacijos neįmanoma atskirti nuo atelektuoto audinio ploto. Tyrimuose, kuriuose duomenys apie plaučių vėžio dydį iš 18F-FDG PET/KT ir KT lyginti su chirurgiškai šalinto naviko dydžiu nustatyta, kad 18F-FDG PET/KT naviko dydį nustato su mažesne paklaida nei KT [31]. Pagrindiniai 18F-FDG PET/KT pranašumai vertinant naviko dydį yra galimybė diferencijuoti navikinį procesą nuo aplinkinių nepiktybinių pakitimų – atelektazės, fibrozės ar nekrozės. Taip pat esant skysčiui pleuros ertmėje 18F-FDG PET/KT padeda atskirti, ar skystis kaupiasi dėl navikinio proceso [40]. Šio tyrimo metu nebuvo atsižvelgta į laiko tarpą tarp krūtinės ląstos KT ir 18F-FDG PET/KT tyrimų atlikimo. Laiko tarpas tarp šių tyrimų nebuvo apibrėžtas iš anksto, pacientams po KT tyrimo reikdavo laukti nuo 2 iki 6 savaičių, taigi nebuvo sudarytos vienodos sąlygos visiems tiriamiesiems. Tai ypač svarbu plokščių ląstelių navikams, nes jie pasižymi greitesniu augimu [36].
3 pav. Naviko dydžio pokytis po 18F-FDGPET/KT
Iš 74 (100%) pacientų 18F-FDG PET/KT tyrimo metu metaboliškai aktyvių limfmazgių grupių, lyginant su KT vertintų kaip patologinių, buvo daugiau 17 (23%) atvejų, mažiau 12 (16.2%) atvejų, tiek pat 44 (59.5%) atvejų (p = 0.088). Vienam pacientui (1.4%), kurio centrinio tipo navikas buvo konglomerate su tarpuplaučio limfmazgiais, metaboliškai aktyvių limfmazgių grupių įvertinti nebuvo galima. Nors darbo metu nenustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas, panašiuose tyrimuose 18F-FDG PET/KT laikomas
19 jautresniu ir specifiškesniu vertinant tarpuplaučio limfmazgius nei KT [7, 8]. Sudarant TNM stadiją, limfmazgių būklė (N) turi didesnę reikšmę negu naviko dydis (T). Nedidelis N pokytis pakeičia TNM stadiją ir tuo pačiu gydymo planą. Tikslus pažeistų limfmazgių grupių nustatymas svarbus prognozuojant išgyvenamumą [37]. Literatūros duomenimis, derinti informaciją apie tarpuplaučio limfmazgius iš krūtinės ląstos KT ir 18F-FDG PET/KT tyrimų yra ekonomiškai naudingiau nei remtis vien KT ar 18F-FDG PET/KT rezultatais [38].
Po 18F-FDG PET/KT tyrimo 8 (10.8%) pacientams nustatytos tolimosios metastazės (p = 0.07). Šie duomenys nors ir nėra statistiškai reikšmingi, bet svarbu paminėti, kad į 18F-FDG PET/KT tyrimą siunčiami pacientai, kuriems kitais radiologiniais metodais tolimosios metastazės nenustatytos. Nustačius metastatinę ligą pacientams, kuriems buvo planuojamas radikalus gydymas, tenka ženkliai keisti gydymo strategiją. Metastazių buvimas nepriklauso nuo pirminio naviko dydžio, tad net ir smulkiems, radikaliai išgydomiems navikams po 18F-FDG PET/KT tyrimo tenka taikyti paliatyvų gydymą [39].
Remiantis 18F-FDG PET/KT tyrimo duomenimis sudaryta nauja naviko TNM stadija ir lyginta su ankstesnių tyrimų duomenimis sudaryta stadija. Iš 74 (100%) tiriamųjų stadija pasikeitė 40 (54%). 20 (27%) padidėjo ir 20 (27%) sumažėjo. Stadija nepasikeitė 27 (36.5%) pacientų, stadijos pokytis vaizduojamas paveiksle 4. Darbo metu gauti rezultatai panašūs kaip ir užsienio tyrimų metu [8]. Randomizuotų tyrimų metu patvirtinta, kad 18F-FDG PET/KT yra naudingesnis negu KT nustatant plaučių vėžio TNM stadiją [41]. Taip pat po 18F-FDG PET/KT dėl stadijos pokyčių ženkliai sumažėja chirurginio ir spindulinio gydymo, padaugėja chemoterapija gydomų pacientų skaičius [41].
20
SUV analizė
Maksimali ir vidutinė SUV vertinta 209 (100%) tiriamiesiems. Pacientų SUVmax svyravo nuo 1.9 iki 44.9, vidurkis – 15.35±6.9. Tarp tiriamųjų buvo du pacientai, kuriems nustatyti metaboliškai neaktyvūs dariniai plaučiuose - SUVmax buvo mažesnis už 2.5. Vienas iš metaboliškai neaktyvių vėžių buvo IA stadijos plokščių ląstelių karcinoma. Kitas buvo IV stadijos adenokarcinoma, metastazavusi į inkstus. SUVvid svyravo nuo 1.1 iki 29.5, vidurkis – 9.35±4.24.
Naviko SUVmax ir SUVvid vidurkiai pagal histologinį tipą pateikti 5 lentelėje. Iš visų histologinių tipų didžiausiu SUVmax ir SUVvid pasižymėjo plokščių ląstelių karcinoma. Skirtumas tarp plokščių ląstelių karcinomos ir adenokarcinomos buvo statistiškai reikšmingas tiek tarp SUVmax, tiek tarp SUVvid (p=0.001 abiem atvejais). Taip pat nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp plokščių ląstelių karcinomos SUVmax ir SUVvid bei neuroendokrininių ląstelių karcinomos (p=0.011 ir p=0.012). Tarpusavyje lyginant adenokarcinomų ir didelių ląstelių neuroendokrininių karcinomų SUVmax ir SUVvid statistiškai reikšmingas skirtumas nerastas (p=0.357 ir p=0.39). Dėl didesnių plokščių ląstelių karcinomų SUVmax ir SUVvid reikšmių yra lengviau vizualiai įvertinti metaboliškai aktyvias zonas. Tai ypač svarbu vertinant mažus (<1cm) tarpuplaučio limfmazgius, kurie neskaitomi kaip patologiniai KT tyrimo metu. Reikėtų skirti didesnį dėmesį vertinant smulkius limfmazgius adenokarcinomų ar neuroendokrininių ląstelių karcinomų atvejais, ypač jeigu yra padidėjęs fiziologinis 18F-FDG kaupimas (pvz. cukriniu diabetu sergantiems pacientams su ilgalaikėmis hiperglikemijomis). Taip pat sunkiau atskirti šių histologinių tipų navikų ribas, kai aplink naviką yra didesniu nei fiziologiniu metaboliniu aktyvumu pasižyminčios fibrozės ar atelektazės zonos.
5 lentelė. Skirtingų histologinių tipų SUVmax ir SUVvid
Tipas SUVmax SUVvid
Plokščių ląstelių karcinoma Adenokarcinoma
Neuroendokrininių ląstelių karcinoma
16.98±6.34 12.94±7.06 10.23±3.39 10.29±3.77 7.95±4.53 6.33±2.06
SUVmax ir SUVvid skirtumas tarp naviko diferenciacijos laipsnio statistiškai įvertintas tik tarp dažniausiai pasitaikiusių, vidutinės (G2) ir blogos (G3) diferenciacijos laipsnių navikų. SUVmax ir SUVvid vidurkiai pagal naviko diferenciacijos laipsnį pateikiami 6 lentelėje. Blogos diferenciacijos navikai pasižymėjo statistiškai reikšmingai didesne SUVmax ir SUVvid nei vidutinės diferenciacijos navikai
21 (p=0.035 ir p=0.025). Blogai diferencijuotų adenokarcinomų SUVmax vidurkis buvo 15.67±8.13, SUVvid vidurkis 9.58±5.25. Vidutiniškai diferencijuotų adenokarcinomų SUVmax ir SUVvid vidurkiai atitinkamai buvo 11.26±4.43 ir 6.9±2.88. Blogai diferencijuotų adenokarcinomų SUVmax ir SUVvid buvo statistiškai reikšmingai didesni (p=0.007 ir p=0.012). Tarpusavyje lyginant blogai diferencijuotų ir vidutiniškai diferencijuotų plokščių ląstelių karcinomų SUVmax ir SUVvid nerasta statistinio reikšmingumo (p=0.247 ir p=0.166). Diferenciacijos laipsnis yra vienas iš plaučių vėžio prognostinių faktorių – vidutinės diferenciacijos navikai siejami su geresniu išgyvenamumu nei blogos diferenciacijos [42]. Darbo metu nustatyta, kad kai kuriais atvejais viduniškai diferencijuoti navikai pasižymėjo didesne SUV reikšme nei blogai diferencijuoti navikai. Literatūros duomenimis didesnės SUV reikšmės navikai siejami su trumpesniu išgyvenamumu [43], taigi 18F-FDG PET/KT tyrimas gali pakeisti pagal histologinius požymius nustatytą išgyvenamumo prognozę.
6 lentelė. Skirtingų diferenciacijos navikų SUVmax ir SUVvid
Diferenciacijos laipsnis SUVmax SUVvid
Gerai diferencijuotas (G1) Vidutiniškai diferencijuotas (G2) Blogai diferencijuotas (G3) 5±5.23 14.6±6.89 16.67±6.41 3±3.23 8.84±4.11 10.18±4.02
Vertinant maksimalios ir vidutinės SUV skirtumus priklausančius nuo naviko TNM klasifikacijos ir stadijos, atskirai skaičiuoti SUV skirtumai vienodos dydžio kategorijos (T), vienodo išplitimo į sritinius limfmazgius (N), metastatinių ir nemetastatinių (M) navikų grupėse, taip pat vienodos TNM stadijos navikams. Dėl mažos pacientų su nedideliais navikais imties, navikai, kurių dydis atitinka TNM 1a ir 1b bei 2a ir 2b kategorijas, sujungti į dvi atskiras kategorijas. SUVmax ir SUVvid pasiskirstymas pagal naviko dydį pateiktas 5 paveiksle. Tarpusavyje lyginant skirtingų dydžių navikų makslimalias ir vidutines SUV matomas tiek maksimalios, tiek vidutinės SUV augimas, didėjant naviko dydžiui. Tačiau statistiškai reikšmingai SUVmax ir SUVvid skyrėsi tik lyginant 1 grupės dydžio navikus su didesniais navikais – p=0.038 ir p=0.057 lyginant su 2 grupe, p=0.002 ir p=0.005 su 3 grupe, p=0.026 ir p=0.062 su 4 grupe.
22 Išplitimas į sritinius limfmazgius vertintas kaip lokalus (N0 arba N1) ir pažengęs (N2 arba N3). SUVmax ir SUVvid pasiskirstymas pagal išplitimą į sritinius limfmazgius pateikiamas 6 paveiksle. Statistiškai reikšmingo SUVmax ir SUVvid skirtumo tarp lokalaus ir pažengusio plitimo į sritinius limfmazgius nestebėta (p=0.889 ir p=0.665).
SUVmax ir SUVvid pasiskirstymas pagal tolimąsias metastazes pateikiamas 7 paveiksle. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp metastatinių ir nemetastatinių plaučių navikų maksimalios ir vidutinės SUV (p=0.389 ir p=0.367). Skirtumo tarp metastatinių ir nemetastatinių navikų SUV nebuvimas parodo, jog ir navikai pasižymintys didelius 18F-FDG kaupimu gali metastazuoti.
7 pav. SUV vidurkiai pagal tolimąsias metastazes
5 pav. SUV vidurkiai pagal naviko dydį
6 pav. SUV pagal naviko plitimą į sritinius limfmazgius
23 Dėl nedidelių pacientų skaičiaus atskirose stadijose, stadijos sugrupuotos į poras – IA su IB, IIA su IIB, IIIA su IIIB. SUVmax ir SUVvid pasiskirstymas pagal TNM stadiją pateikiamas 8 paveiksle. Didesnės stadijos navikai pasižymėjo didesniu metaboliniu aktyvumu, tačiau SUVmax ir SUVvid statistiškai reikšmingai skyrėsi tik tarp IA+IB ir IIIA+IIIB stadijų (p=0.024 ir p=0.014).
Tirtų pacientų navikų histologinių formų pasiskirstymas panašus kaip kitų Lietuvoje ir Europoje atliktų vėžio epidemiologinių tyrimų – tarp vyrų dominuoja plokščių ląstelių karcinomos, o tarp moterų daugiausiai adenokarcinomos [3,4]. Pagrindinis plaučių vėžio rizikos veiksnys, rūkymas, paplitęs tarp daugumos pacientų. Didelė dalis nerūkančių, anksčiau yra rūkę.
Rūkančių ir nerūkančių pacientų navikų maksimalios ir vidutinės SUV pateikiamos 7 lentelėje. Nors rūkančiųjų SUVmax ir SUVvid buvo šiek tiek didesnės, tačiau skirtumas nėra statistiškai reikšmingas (p=0.831 ir p=0.741).
7 lentelė. Rūkančių ir nerūkančių pacientų SUVmax ir SUVvid
SUVmax SUVvid Rūkantys Nerūkantys 15.43±6.56 15.22±7.3 9.45±4.03 9.24±4.45 8 pav. SUV vidurkiai pagal TNM stadiją
24 Vyrai statistiškai reikšmingai dažniau rūkė negu moterys (p=0.02). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp rūkymo ir naviko histologinės formos tyrimo metu nenustatyta (p=0.279). Rūkančių ir nerūkančių vyrų SUVmax ir SUVvid buvo panašios, statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (p=0.607 ir p=0.682). Rūkančių ir nerūkančių moterų SUVmax ir SUVvid reikšmės taip pat buvo panašios ir statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta (p=0.712 ir p=0.786). Adenokarcinomų ir plokščių ląstelių karcinomų SUVmax ir SUVvid buvo didesnis tarp rūkančių pacientų, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas: p=0.444 ir p=0.445 tarp adenokarcinomų ir p=0.195 ir p=0.199 plokščių ląstelių karcinomų.
Gretutinėmis ligomis sergančių pacientų plaučių navikų SUV pateikiamos 8 lentelėje. Visų nagrinėtų ligų grupių atveju maksimali ir vidutinė SUV reikšmė buvo panaši. Tarpusavyje lyginant SUV vidurkius statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta nei vienoje ligų kategorijų poroje. Šiek tiek mažesnėmis SUV pasižymėjo endokrinologinės ligos, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas.
8 lentelė. Plaučių navikų SUVmax ir SUVvid esant skirtingoms ligų grupėms
SUVmax SUVvid
Kardiologinės Endokrinologinės Onkologinės Pulmonologinės Nėra gretutinių ligų
15.07±6.82 13.43±5.2 15.53±9.14 15.29±6.63 15.87±7.64 9.21±4.01 7.96±2.87 9.57±5.71 9.41±4.22 9.32±4.29
Tyrimo metu vertinti įvairūs veiksniai galimai turėję įtakos naviko metabolinio aktyvumo kiekybiniams rodikliams SUVmax ir SUVvid. Esant labiau pažengusiam navikiniam procesui – didelis navikas, išplitimas į tarpuplaučio limfmazgius, bloga diferenciacija – stebėtas metabolinio aktyvumo didėjimas. Nors ne visose lygintose kategorijose gautas statistinis reikšmingumas, didesnių imčių prospektyviniuose užsienio tyrimuose aprašomos šių naviko sąvybių įtaka metaboliniam aktyvumui [14]. Tyrimo metu nustatyti SUV reikšmių pokyčiai tarp skirtingos diferenciacijos navikų, ypač tarp vidutiniškai ir blogai diferencijuotų navikų, taip pat statistiškai reikšmingai didesnis plokščių ląstelių karcinomos metabolinis aktyvumas, neprieštarauja atliktų užsienio tyrimų rezultatams [32, 33]. Tiriant paciento rizikos veiksnių įtaką naviko metaboliniam aktyvumui nerasta statistiškai reikšmingų skirtumų tarp rūkančių ir nerūkančių pacientų ir skirtingomis gretutinėmis ligomis sergančių pacientų.
25
IŠVADOS
1. Po 18F-FDG PET/KT tyrimo TNM stadija pasikeitė 54% tiriamųjų. Nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp plaučių naviko anatominio dydžio įvertinimo KT ir metaboliškai aktyvios zonos 18F-FDG PET/KT (p=0.039). Skirtumas tarp KT ir 18F-FDG PET/KT vertinant naviko išplitimą į sritinius limfmazgius ir tolimąsias metastazes buvo artimas statistiškai reikšmingam (p=0.088 ir p=0.07).
2. Plokščių ląstelių karcinomų SUVmax ir SUVvid buvo didesni negu adenokarcinomų (p=0.001 ir p=0.001). Plokščių ląstelių karcinomos pasižymėjo didesnėmis SUVmax ir SUVvid negu didelių ląstelių neuroendokrininės karcinomos (p=0.011 ir p=0.012). Blogai diferencijuotų (G3) navikų SUVmax ir SUVvid reikšmės statistiškai reikšmingai didesnės negu vidutiniškai diferencijuotų (G2) navikų (p=0.035 ir p=0.025), tarp G2 ir G3 diferenciacijos laipsnių navikų buvo statistiškai reikšmingas skirtumas adenokarcinomų tarpe (p=0.007 ir p=0.012). Statistiškai reikšmingo SUVmax ir SUVvid skirtumo tarp G2 ir G3 diferencijuotų plokščių ląstelių karcinomų nerasta (p=0.247 ir p=0.166).
3. Didelių navikų SUVmax ir SUVvid buvo statistiškai reikšmingai didesni nei mažų navikų. Didesnės stadijos navikų SUVmax ir SUVvid buvo statistiškai reikšmingai didesni nei mažos stadijos. Taip pat metabolinis aktyvumas statistiškai reikšmingai skyrėsi mažos stadijos (IA ir IB) navikų ir didelės stadijos (IIIA ir IIIB) navikų (p=0.024 ir p=0.014).
4. Skirtingos gretutinės ligos įtakos SUVmax ir SUVvid reikšmėms neturėjo. Rūkantiems pacientams statistiškai nereikšmingai dažniau buvo nustatytos plokščių ląstelių karcinomos. Rūkymas neturėjo įtakos SUVmax ir SUVvid dydžiams.
26
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Sveikatos statistika - sergančių asmenų skaičius pagal diagnozių grupes. Vilnius: Higienos institutas; 2015. Prieiga per: http://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=168
2. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JWW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries in 2012. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1374–403.
3. Everatt R, Kuzmickienė I, Senulis A. Cigarette Smoking and Trends in Lung Cancer Incidence. Med ( Kaunas ) PubliC Heal Med ( Kaunas ). 2011;47(4):12–4.
4. Lortet-Tieulent J, Soerjomataram I, Ferlay J, Rutherford M, Weiderpass E, Bray F. International trends in lung cancer incidence by histological subtype: Adenocarcinoma stabilizing in men but still increasing in women. Lung Cancer. 2014 Apr;84(1):13–22.
5. Silvestri GA, Gonzalez A V., Jantz MA, Margolis ML, Gould MK, Tanoue LT, et al. Methods for Staging Non-small Cell Lung Cancer. Chest. 2013 May;143(5):e211S–e250S.
6. Shim SS, Lee KS, Kim B-T, Chung MJ, Lee EJ, Han J, et al. Non–Small Cell Lung Cancer: Prospective Comparison of Integrated FDG PET/CT and CT Alone for Preoperative Staging. Radiology. 2005 Sep;236(3):1011–9.
7. De Leyn P, Dooms C, Kuzdzal J, Lardinois D, Passlick B, Rami-Porta R, et al. Revised ESTS guidelines for preoperative mediastinal lymph node staging for non-small-cell lung cancer. Eur J Cardio-Thoracic Surg [Internet]. 2014 May 1;45(5):787–98.
8. V. Mikalauskas, N. Jurkienė, J. Kiudelis, G. Kuprionis, I. Kulakienė, A. Jankauskas, et al. Branduolinės medicinos galimybės diagnozuoti plaučių vėžį. Literatūros apžvalga. Sveikatos mokslai. - T. 15, Nr. 4 (2005), p. 126-132
9. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, Sause W, Smith TJ, Baker S, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol. 2004 Jan 15;22(2):330–53.
10. Takeuchi S, Khiewvan B, Fox PS, Swisher SG, Rohren EM, Bassett RL, et al. Impact of initial PET/CT staging in terms of clinical stage, management plan, and prognosis in 592 patients with non-small-cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014 May 18;41(5):906–14.
11. Chiro G Di, Brooks RA. PET Quantitation: Blessing and Curse. J Nucl Med 1989 Jan;30(1):129. 12. Keyes JW. SUV: Standard Uptake or Silly Useless Value? J Nucl Med. 1995;36(36).
27 13. Visser EP, Boerman OC, Oyen WJG. SUV: from silly useless value to smart uptake value. J Nucl
Med. 2010 Feb;51(2):173–5.
14. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, Bartolucci AA. The maximum standardized uptake values on positron emission tomography of a non-small cell lung cancer predict stage, recurrence, and survival. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005 Jul;130(1):151–9.
15. Vesselle H, Salskov A, Turcotte E, Wiens L, Schmidt R, Jordan CD, et al. Relationship Between Non-small Cell Lung Cancer FDG Uptake at PET, Tumor Histology, and Ki-67 Proliferation Index. J Thorac Oncol. 2008 Sep;3(9):971–8.
16. Adams MC, Turkington TG, Wilson JM, Wong TZ. A Systematic Review of the Factors Affecting Accuracy of SUV Measurements. Am J Roentgenol. 2010 Aug;195(2):310–20.
17. Zasadny KR, Wahl RL. Standardized uptake values of normal tissues at PET with 2-[fluorine-18]-fluoro-2-deoxy-D-glucose: variations with body weight and a method for correction. Radiology. 1993 Dec;189(3):847–50.
18. Hallett WA, Marsden PK, Cronin BF, O’Doherty MJ. Effect of corrections for blood glucose and body size on [18F]FDG PET standardised uptake values in lung cancer. Eur J Nucl Med. 2001 Jul 6;28(7):919–22.
19. Boellaard R, O’Doherty MJ, Weber WA, Mottaghy FM, Lonsdale MN, Stroobants SG, et al. FDG PET and PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour PET imaging: version 1.0. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010 Jan;37(1):181–200.
20. Willey-Courand DB, Harris RS, Galletti GG, Hales CA, Fischman A, Venegas JG. Alterations in regional ventilation, perfusion, and shunt after smoke inhalation measured by PET. J Appl Physiol. 2002;93(3).
21. Schroeder T, Vidal Melo MF, Musch G, Harris RS, Winkler T, Venegas JG. PET imaging of regional 18F-FDG uptake and lung function after cigarette smoke inhalation. J Nucl Med. 2007 Mar;48(3):413–9.
22. Na II, Park JY, Kim KM, Cheon GJ, Choe DH, Koh JS, et al. Significance of smoking history and FDG uptake for pathological N2 staging in clinical N2-negative non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2011 Sep 1;22(9):2068–72.
23. Mirpour S, Meteesatien P, Khandani AH. Does hyperglycemia affect the diagnostic value of 18F-FDG PET/CT? Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2012 Mar;31(2):71–7.
24. Minamimoto R, Takahashi N, Inoue T. FDG-PET of patients with suspected renal failure: standardized uptake values in normal tissues. Ann Nucl Med. 2007 Jun 25;21(4):217–22.
28 25. Lung Cancer Staging 7th Edition. American Joint Committee on Cancer. 2009. Prieiga per:
http://cancerstaging.org/references-tools/quickreferences/documents/lungmedium.pdf
26. Kapoor V, McCook BM, Torok FS. An Introduction to PET-CT Imaging. RadioGraphics. 2004 Mar;24(2):523–43.
27. Hellwig D, Graeter TP, Ukena D, Groeschel A, Sybrecht GW, Schaefers H-J, et al. 18F-FDG PET for mediastinal staging of lung cancer: which SUV threshold makes sense? J Nucl Med. 2007 Nov;48(11):1761–6.
28. Weiss GJ, Korn RL. Interpretation of PET Scans: Do Not Take SUVs at Face Value. Vol. 7, Journal of Thoracic Oncology. 2012. p. 1744–6.
29. Kinahan PE, Fletcher JW. Positron emission tomography-computed tomography standardized uptake values in clinical practice and assessing response to therapy. Semin Ultrasound CT MR. 2010 Dec;31(6):496–505.
30. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med. 2009 May;50 Suppl 1(Suppl 1):122S–50S. 31. Aydin F, Dertsiz L, Budak ES, Yildiz A, Ozbilim G, Gungor F. Measurements of tumor size using
CT and PET compared to histopathological size in non-small cell lung cancer. Diagnostic Interv Radiol. 2013 Mar 11;19(4):271–8.
32. Iwano S, Ito S, Tsuchiya K, Kato K, Naganawa S. What causes false-negative PET findings for solid-type lung cancer? Lung Cancer. 2013 Feb;79(2):132–6.
33. Iwano S, Kishimoto M, Ito S, Kato K, Ito R, Naganawa S. Prediction of pathologic prognostic factors in patients with lung adenocarcinomas: comparison of thin-section computed tomography and positron emission tomography/computed tomography. Cancer Imaging [Internet]. 2014 Apr 22 14(1):3.
34. Schmidt-Hansen M, Baldwin DR, Hasler E, Zamora J, Abraira V, Roqué i Figuls M. PET-CT for assessing mediastinal lymph node involvement in patients with suspected resectable non-small cell lung cancer. In: Schmidt-Hansen M, editor. Cochrane Database of Systematic Reviews [Internet]. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2014.
35. Quantitative Imaging Biomarkers Alliance. Quantitative FDG-PET Technical Committee. UPICT oncology FDG-PET CT protocol. 2013 http://qibawiki.rsna.org/index.php?title=FDG-PET_tech_ctte.
29 36. Winer-Muram HT, Jennings SG, Tarver RD, Aisen AM, Tann M, Conces DJ, et al. Volumetric growth rate of stage I lung cancer prior to treatment: serial CT scanning. Radiology [Internet]. 2002;223(3):798–805.
37. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh) Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours. J Thorac Oncol. 2007;2(8):706–14.
38. Han Y, Xiao H, Zhou Z, Yuan M, Zeng Y, Wu H, et al. Cost-effectiveness analysis of strategies introducing integrated 18F-FDG PET/CT into the mediastinal lymph node staging of non-small-cell lung cancer. Nucl Med Commun [Internet]. 2015 Mar;36(3):234–41.
39. Eberhardt W, Mitchell A, Crowley J, Kondo H, Kim Y, Turrisi A 3rd, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for the Revision of the M Descriptors in the Forthcoming Eighth Edition of the TNM Classification of Lung Cancer. J Thorac Oncol [Internet]. 2015;11(1):1515–22.
40. Konomi K, , Satoru I, Kazuo K, Eriko T, Haruna M, Manabu S, et al. Combination of Thoracoscopy Under Local Anesthesia and FDG-PET/CT for Pleural Effusion of Unknown Etiology. Am J Respir Crit Care Med [Internet] 2015 May; 191;2015:A6387.
41. Fischer BM, Siegel BA, Weber WA, von Bremen K, Beyer T, Kalemis A. PET/CT is a cost-effective tool against cancer: synergy supersedes singularity. Eur J Nucl Med Mol Imaging [Internet]. 2016 Sep ;43(10):1749–52.
42. Ichinose Y, Yano T, Asoh H, Yokoyama H, Yoshino I, Katsuda Y. Prognostic factors obtained by a pathologic examination in completely resected non-small-cell lung cancer: An analysis in each pathologic stage. J Thorac Cardiovasc Surg 1995 Sep;110(3):601–5.
43. Abelson JA, Murphy JD, Trakul N, Bazan JG, Maxim PG, Graves EE, et al. Metabolic imaging metrics correlate with survival in early stage lung cancer treated with stereotactic ablative radiotherapy. Lung Cancer [Internet]. 2012 Dec;78(3):219–24.
30
PRIEDAI
32
34
Tiriamųjų TNM stadijos (priedas 3)
TNM duomenys (lentelė 4)
Vyrų skaičius (%) Moterų skaičius (%) Viso (%) T 1A 1B 2A 2B 3 4 8 (3.8) 12 (5.7) 68 (32.5) 36 (17.2) 34 (16.3) 18 (8.6) 6 (2.9) 5 (2.4) 13 (6.2) 6 (2.9) 3 (1.4) 0 (0) 14 (6.7) 17 (8.1) 81 (38.8) 42 (20.1) 37 (17.7) 18 (8.6) N 0 1 2 3 46 (22) 45 (21.5) 56 (26.8) 29 (13.9) 9 (4.3) 2 (1) 13 (6.2) 9 (4.3) 55 (26.3) 47 (22.5) 69 (33) 38 (18.2) M 0 1 151 (72.2) 25 (12) 27 (12.9) 6 (2.9) 178 (85.2) 31 (14.8) Stadija IA IB IIA IIB IIIA IIIB IV 7 (3.3) 24 (11.5) 28 (13.4) 11 (5.3) 52 (24.9) 29 (13.9) 25 (12) 1 (0.5) 1 (0.5) 5 (2.4) 2 (1) 10 (4.8) 8 (3.8) 6 (2.9) 8 (3.8) 25 (12) 33 (15.8) 13 (6.2) 62 (29.7) 37 (17.7) 31 (14.8)
