1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
RADIOLOGIJOS KLINIKA
AIDA NORBUTAITĖ VI kursas, 2 grupė
Pozitronų emisijos tomografijos tyrimo reikšmė išplitusio krūties vėžio
diagnostikoje
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovas: Prof. Ilona Kulakienė
Kaunas, 2017
Lietuvos sveikatų mokslų universitetas Medicinos akademija
2
TURINYS
SANTRAUKA ... 3
SUMMARY ... 4
INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
SANTRUMPOS ... 6
ĮVADAS ... 7
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
Krūties vėžio epidemiologija, etiologija, patogenezė, klasifikacija, klinika. ... 10
Epidemiologija ... 10
Etiologija ... 10
Kancerogenezė ... 11
Pagrindiniai krūties vėžio žymenys ... 11
Krūties vėžio morfologija ... 12
Išplitusio krūties vėžio klinikiniai simptomai ... 13
Krūties vėžio diagnostikos metodai ... 14
TYRIMO METODIKA ... 18
REZULTATAI ... 20
REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
IŠVADOS ... 27
3
SANTRAUKA
Autorius: Aida Norbutaitė
Darbo pavadinimas: Pozitronų emisijos tomografijos tyrimo reikšmė išplitusio krūties vėžio diagnostikoje.
Darbo tikslas - Įvertinti PET tyrimo galimybes diagnozuojant krūties vėžio išplitimą ir PET duomenų svarbą tolimesnės gydymo taktikos pasirinkimui.
Darbo uždaviniai: 1. Palyginti PET tyrimo galimybes diagnozuojant išplitusį krūties vėžį su KT ir MRT. 2. Nustatyti išplitusio krūties vėžio atvejų skaičių, kai pavyko diagnozuoti metastazes tik atlikus PET tyrimą. 3. Įvertinti, kaip PET tyrimo rezultatai nulemia išplitusio krūties vėžio gydymo taktikos pasirinkimą.
Tyrimo dalyviai ir metodai: Atliktas retrospektyvinis tiriamasis darbas, kurio metu buvo tirtos 2015 – 2016 metų laikotarpiu gydytų LSMUL KK onkologijos klinikoje ir LSMUL KK filialo Onkologijos ligoninėje išplitusiu krūties vėžiu (TLK – C50) sergančių pacienčių asmens sveikatos ambulatorinės kortelės. Į tyrimą įtraukta 31 pacientė, kurioms dėl įtariamo krūties vėžio recidyvo buvo atlikti 18F-FDG PET/KT tyrimai, siekiant įvertinti naviko sisteminį išplitimą, kai gydymo eigoje atsirado sisteminio išplitimo simptomai, bet atlikus kitus radiologinius diagnostikos metodus (KT ir/ar MRT) metastazės buvo nerastos ar sunkiai išdiferencijuojamos. Vidutinis pacienčių amžius – 57±1,2 m., kai jauniausiai pacientei - 47 m., o vyriausiai – 71 m. Asmens sveikatos ambulatorinėse kortelėse buvo analizuojami laboratorinių, histologinių ir instrumentinių tyrimo duomenys (MRT, KT, 18F-FDG PET/KT tyrimų išvados) bei paskirta gydymo taktika po atlikto 18F-FDG PET/KT tyrimo.
Rezultatai ir išvados: Retrospektyviai patvirtinta, kad 18-FDG PET/KT tyrimas tiksliau ir jautriau diagnozuoja krūties vėžio atkrytį nei MRT ar KT. Atlikus 18-FDG PET/KT tyrimą pavyko aptikti krūties vėžio metastazes 80,6 proc. tiriamųjų, kai tuo tarpu KT ir MRT tyrimų metu metastazių rasta mažesniam pacientų skaičiui (KT - (64,5 proc.), MRT - (35,5 proc.)). 18-FDG PET/KT tyrimo metu organizme rastų metastazių skaičiaus koreliuoja su gydymo taktikos parinkimu: esant neaiškiam išplitimui taikyta chemoterapija (33 proc.), kai išplitimas lokalus – taikytas chirurginis ir radioterapinis gydymas (atitinkamai po 2,56 proc.), nustačius mažiau nei 3 metastazes buvo taikyta chemoterapija (20,51 proc.) ir radioterapija (2,56 proc.), kai buvo rasta daug metastazių (>3 metastazės) - taikyta chemoterapija (23,08 proc.), radioterapija (12,82 proc.) ir chirurginis gydymas (2,56 proc.).
4
SUMMARY
Author: Aida Norbutaitė
Title: The significance of Positron emission tomography in diagnostics of metastatic breast cancer.
Purpose: Estimate the PET examination value in diagnosing breast cancer reoccurrence and PET data importance in continuous treatments’ methods selection.
Objectives: 1. To compare PET examination possibilities diagnosing reoccurring breast cancer with CT and MRI examinations. 2. To estimate reoccurring breast cancers’ volume, when it was diagnosed only by PET examination. 3. To assess how PET examination results determine selection of breast cancers’ treatment plan.
Methods: Retrospective study of medical documentation of patients with metastatic breast cancer treated in the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics Oncology clinic and in the Hospital of Oncology during the period of time between 2015 and 2016. In examination were included 31 patients with suspicion of a relapsed breast cancer and for that reason an 18F-FDG PET/CT examinations were performed in purpose to evaluate tumor systemic expanse, when in a treatment course systemic expansion symptoms occurred, but metastases were not detected by other radiological diagnostic methods (CT and/or MRI). Average age of patients was 57±1,2 years, the youngest being 47 and the oldest – 71 years old. Laboratory, histological and instrumental examinations’ results (MRI, CT, 18F-FDG PET/CT) in patients’ medical records were analyzed and which treatment plan was assigned after the 18F-FDG PET/CT examination.
Results: It is retrospectively confirmed, that an 18-FDG PET/CT examination is more accurate in diagnosing relapse of breast cancer then MRI or CT. By performing an 18-FDG PET/CT test, breast cancer metastases were diagnosed in 80,6% patients, while by means of CT and MRI the number of cases was significantly smaller (respectively 64,5% and 35,5%). The number of metastases detected on 18-FDG PET/CT scan correlates with the treatment method selection: when cancer’s reoccurrence is not clear a chemotherapy was selected (33%), when reoccurrence was local – surgery or radiotherapy was assigned (either 2,56%), when there were less than 3 metastases detected – chemotherapy and radiotherapy were assigned (20,51% and 2,56%), when there were more than 3 metastases diagnosed - chemotherapy (23,08%), radiotherapy (12,8%) or surgical treatment (2,56%) were assigned.
5
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto atliekant šį baigiamąjį mokslinį darbą nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimo protokolas buvo patvirtintas Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto posėdyje ir gautas komiteto leidimas atlikti minėtą tyrimą.
Leidimo numeris: BEC – MF – 464 Leidimo išdavimo data: 2016 – 05 - 05
6
SANTRUMPOS
18F-FDG PET – pozitronų emisijos tomografija naudojant fluor-2-deoksi-2-(18)fluor-D gliukozę.
CA 15 – 3 – karbohidratinis antigenas 15 – 3 ER – estrogenų receptorius
HER2 - žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius 2 HER2+ – neluminalinis HER2+ krūties vėžio tipas
Ki67 – ląstelių proliferacijos žymuo KT – kompiuterinė tomografija LA – luminalinis A krūties vėžio tipas LB – luminalinis B krūties vėžio tipas
LB HER2+ – luminalinis B HER2+ krūties vėžio tipas LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas MRT – magnetinio rezonanso tomografija
p53 – baltymas p53, vėžio supresorius PR – progesteronų receptorius
7
ĮVADAS
Krūties vėžys yra vienas iš dažniausiai pasitaikančių piktybinių susirgimų pasauliniu mastu ir apimantis didelius sergamumo ir mirtingumo rodiklius. Pasaulyje 2012 metais buvo užfiksuota apie 1,7 milijonų naujų krūties vėžio atvejų, kai mirtingumas siekia 571 000 atvejų per metus (29). Iš visų naujai diagnozuotų krūties vėžio atvejų apie 5-6 proc. pacienčių jau yra randamos tolimosios metastazės (30). Metastazių radimas labai pablogina ligos išeitis, todėl yra svarbus savalaikis instrumentinių diagnostinių metodų parinkimas, siekiant kuo anksčiau ir tiksliau aptikti krūties vėžio metastazes ir nedelsiant pritaikyti efektyviausią gydymo būdą.
Krūties vėžys yra polietiologinis navikinis susirgimas galintis sukelti įvairaus pobūdžio nusiskundimus (13,16). Nusiskundimų pobūdis priklauso nuo navikinio proceso išplitimo laipsnio organizme. Anksčiausiai atsirandantis ligos požymis yra darinio aptikimas krūtyje su ar be aplinkinių audinių peraugimu ir išvaizdos pokyčiais. Metastazavusio krūties vėžio klinika priklauso nuo metastazių lokalizacijos konkrečiame organe ar organų sistemoje. Pavyzdžiui, navikiniui procesui lokalizuojantis pleuroje ir plaučiuose pacientės skundžiasi kosuliu, dusuliu, greitai progresuojančiu kvėpavimo funkcijos nepakankamumu (17).
Naviko molekulinio tipo nustatymas gali būti laikomas prognostiniu faktoriumi. Molekulinio naviko tipo verifikavimas suteikia reikšmingos informacijos apie būsimą ligos eigą ir paskirto gydymo efektyvumą (22). Krūties vėžio potipiai (tipai) yra nustatomi imunohistocheminiu būdu nustačius estrogenų (ER), progesterono (PR), epidermio augimo faktoriaus receptorių 2 (HER2) ir ląstelių proliferacijos žymens (Ki67) raišką navikiniame audinyje (21,16).
Profilaktinės patikros taikymas padeda diagnozuoti krūties vėžį dar ankstyvoje stadijoje. Remiantis Valstybinės ligonių kasos duomenimis, Lietuvoje yra patikrinama tik apie 30 proc. 50 – 69 metų moterų, kas sąlygoja netikslių gautų duomenų interpretavimą. Dėl nepakankamo visuomenes informavimo moterys kreipiasi į specialistus jau su pažengusiu navikiniu procesu (31). Todėl navikinio proceso išplitimo laipsniui įvertinti atliekami papildomi instrumentiniai diagnostiniai metodai, kurių metu ne visada pavyksta tiksliai nustatyti vėžio išplitimą (1).
Remiantis literatūros duomenimis, 18F-FDG PET tyrimas gali padėti aptikti mažus metastazinius židinius, kai tuo tarpu, kitais vizualiniais metodais jie yra neišdiferencijuojami (3, 26). Galimybė 18F-FDG PET tyrimo metu aptikti metastazes sritiniuose pažastų limfmazgiuose, kai navikas diagnozuojamas pirmą kartą, padeda nustatyti tikslią krūties vėžio stadiją (10, 8).
Pastarąjį dešimtmetį buvo atliktos intensyvios mokslinės studijos, siekiančios nustatyti 18F-FDG PET tyrimo reikšmę diagnozuojant išplitusį krūties vėžį. 18F-18F-FDG PET yra ne invazinis molekulinis vizualizacijos metodas galintis greitai ir patikimai aptikti ir įvertinti neoplazijas bei jų
8 skaičių organizme (32). Tyrimų metu buvo vertintas 18F-FDG PET jautrumas ir specifiškumas (atitinkamai nustatytas jautrumas siekė iki 96 proc., o specifiškumas – iki 90 proc.) (28). Didelis 18F-FDG PET tyrimo jautrumas ir specifiškumas gali būti kaip prognostinis faktorius diagnozuojant simptominį ar besimptominį krūties vėžio recidyvą. Laiku diagnozuotos metastazės gali pagerinti pacientų ligos išeitis ar net prailginti pacientų išgyvenamumą (4,5).
9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Įvertinti PET tyrimo galimybes diagnozuojant krūties vėžio išplitimą ir PET duomenų svarbą tolimesnės gydymo taktikos pasirinkimui.
Tyrimo uždaviniai:
1. Palyginti PET tyrimo galimybes diagnozuojant išplitusį krūties vėžį su KT ir MRT. 2. Nustatyti išplitusio krūties vėžio atvejų skaičių, kai pavyko diagnozuoti metastazes tik
atlikus PET tyrimą.
3. Įvertinti, kaip PET tyrimo rezultatai nulemia išplitusio krūties vėžio gydymo taktikos pasirinkimą.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
KRŪTIES VĖŽIO EPIDEMIOLOGIJA, ETIOLOGIJA,
PATOGENEZĖ, KLASIFIKACIJA, KLINIKA.
Epidemiologija
Krūties vėžys moterų tarpe yra dažniausiai pasitaikantis onkologinis susirgimas ne tik Lietuvoje, bet ir daugelyje išsivysčiusių valstybių. Vidutiniškai kasmet Lietuvoje krūties vėžiu suserga apie 1500 gyventojų (15). Centrinėje ir rytų Europoje sergamumas krūties vėžiu siekia apie 115000 naujų atvejų per metus (14). Jungtinėse valstijose kasmet yra diagnozuojama apie 182460 naujų vėžio atvejų . Remiantis PSO (pasaulinė sveikatos organizacija) duomenimis, visame pasaulyje 2014 metais buvo užfiksuota 1,7 mln. naujų krūties vėžio atvejų (29). Krūties vėžiu moterys vidutiniškai suserga vyresnės nei 50 metų, tačiau dėl paveldimų veiksnių bei genetinių mutacijų suserga vis jaunesnės moterys.
Etiologija
Krūties vėžio išsivystymą sąlygoja daugelis veiksnių. Iki šiol dar nėra galutinai išsiaiškinta, kokie rizikos veiksniai yra neatsiejamai susiję su skirtingų krūties vėžio tipų išsivystymu. Mokslinės literatūros pateiktuose duomenyse galima išskirti rizikos veiksnius į dvi grupes: modifikuojamus ir nemodifikuojamus. Nemodifikuojamams veiksniams priskiriamas vyresnis amžius, šeiminė anamnezė, BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos, ankstyva menarchė (<11 m.), vėlyva menopauzė (>54 m.), modifikuojamams veiksniams priklauso geografinė vietovė (JAV ir Vakarų šalys), jonizuojanti spinduliuotė, vyresnis amžius pirmojo gimdymo metu (>30 m.), negimdymas, pakaitinė hormonų terapija (> 10 m.), peroraliniai kontraceptikai (pradėti vartoti anksčiau nei 20 m. ir ilgiau nei 5 m.), nutukimas pomenopauziniu laikotarpiu, piktnaudžiavimas alkoholiu (16). Pirmasis reikšmingas rizikos faktorius lemiantis moterų sergamumą krūties vėžiu yra amžius (13). Dažniausiai krūties vėžys yra diagnozuojamas 55 – 74 m. moterims, tik vėliau, didėjant amžiui, sergamumas vėl sumažėja (16). Krūties vėžys, kuris yra paveldimas, sudaro tik nedidelę dalį – apie 5 – 10 proc. iš visų diagnozuojamų krūties navikų atvejų. Moterys, kurių šeiminėje anamnezeje buvo paveldimų vėžio atvejų, dažnai suserga jauname amžiuje. BRCA1 ir BRCA2 genų nešiojimas lemia didelę riziką sirgti ne tik krūties, bet ir kiaušidžių vėžiu (20). Būtent BRCA1 geno mutacija sąlygoja pusę paveldimų krūties vėžio atvejų (16). Reprodukciniams rizikos veiksniams priskiriamas endogeninių lytinių hormonų pusiausvyros sutrikimas (13). Ankstyvos menarchės (<11 m.) atveju, krūties audinys yra veikiamas ilgesnį laiką estrogeno ir progesterono, dėl anksti prasidėjusio reguliaraus mėnesinių ciklo, dėl to vėžio riziką padidina net 10 –
11 20 proc. (16). Vėlyva menopauzė (>54 m.), analogiškai prailgina krūties audinio veikimą lytiniais hormonais, dėl padidėjusio ovuliacinių ciklų skaičiaus. Moterys, kurios gimdė pirmą kartą vyresnės nei 30 m., turi didesnę riziką sirgti krūties vėžiu dėl hiperestremijos, nei tos moterys, kurios pirmą kartą gimdė jauname amžiuje (13,16). Pakaitinė hormonų terapija pomenopauziniu laikotarpiu ir peroralinių kontraceptikų naudojimas padidina riziką sirgti krūties vėžiu, dėl egzogeninių hormonų poveikio krūties audiniui. Moters kūno masė priklausomai nuo amžiaus, gali turėti skirtingą įtaką vėžio patogenezėje. Iki menopauzės padidėjusi kūno masė gali būti laikoma apsauginiu faktoriumi, kuris gali sumažinti riziką susirgti vėžiu, tačiau moterys, kurios yra nutukusios pomenopauziniu laikotarpiu turi padidintą riziką sirgti krūties vėžiu, dėl riebaluose esančio endogeninio estrogenų kiekio (16). Alkoholio poveikis krūties vėžio kancerogenezei yra aiškinamas sinergistiniu poveikiu su kitais rizikos veiksniais, tokiais, kaip nutukimas, imuninės sistemos būklė ir kt. Krūties audinys yra ypač jautrus jonizuojančiai spinduliuotei, kuri kancerogeniškai veikia ląsteles. Tačiau, jonizuojanti spinduliuotė jauno amžiaus moters krūties audinį paveikia kur kas labiau, nes yra veikiamos tos epitelio ląstelės, kurios nėra pasiekusios tam tikro diferencijacijos laipsnio. Geografinė vietovė taip pat gali turėti reikšmę vėžio patogenezei, dėl manomo nevienodo ekonominio išsivystymo. Ekonomiškai stipriose šalyse moterys dažniau vartoja peroralines kontraceptines priemones, keičiasi mitybos įpročiai, gyvensena ir kt., kurie galimai didina riziką susirgti krūties vėžiu (13,16).
Kancerogenezė
Krūties vėžys kaip ir daugelis onkologinių susirgimų, susiformuoja iš genetiškai pakitusių ir nevaldomai besidalijančių su sutrikusiu apoptozės procesu ląstelių. Yra žinoma, kad vėžio formavimąsi skatina įvairūs onkogenų bei onkogenų slopintojų pokyčiai, kurie inicijuoja onkogeno aktyvinimą ar geno supresoriaus slopinimą, ko pasekoje yra sužadinamas kancerogenezės mechanizmas. Kelis dešimtmečius trunkantys įvairūs molekuliniai vėžio tyrimai ir sukaupti duomenys, pateikia išsamią informaciją ir leidžia geriau suvokti kancerogenezės procesus. Šie tyrimai parodė, kad onkologine liga sergančių žmonių ląstelių genome vykstantys dinaminiai procesai pasireiškia individualiai ir nėra būdingi kiekvienam krūties vėžiu sergančiam asmeniui (16).
Pagrindiniai krūties vėžio žymenys
Išskyrus krūties vėžio žymenis galima įvertinti ir nuspėti onkologinio proceso eigą, polinkį metastazuoti, gydymo efektyvumą. Polinkiu metastazuoti, kaip prognostiniais faktoriais galima laikyti
12 estrogenų, progesteronų receptorių buvimą navike, geno supresoriaus p53 mutaciją, HER-2/neu pakitusį kiekį ir kt. Esant išreikštam HER – 2 kiekiui yra didelė tikimybė, kad krūties vėžio metastazės bus randamos galvos smegenyse. Rasta geno p53 mutacija nulemia agresyvią ligos eigą. Siekiant suskirstyti pacientus pagal krūties naviko molekulinius žymenis buvo sudaryti kriterijai, pagal kuriuos yra skirstoma į potipius: liuminalinį A, liuminalinį B, liuminalinį B, kai HER2 yra teigiamas, HER2 neigiamas ir trejopai neigiamas potipis (21). Duomenys pateikti 1 lentelėje. Iš pirminio naviko krūties vėžio navikinės ląstelės linkusios plisti limfogeniniu, hematogeniniu ir kontaktiniu būdu. Limfiniu keliu plintančios navikinės ląstelės pirmiausiai pažeidžia sritinius pažasties limfmazgius, iš kurių toliau plinta į užraktikaulinius ar viršraktikaulinius limfmazgius. Hematogeniniu keliu krūties vėžio navikinės ląstelės metastazuoja į skeletą, galvos smegenis, plaučius, kepenis. Kontakto būdu išplitęs krūties vėžys gali peraugti ne tik odą, bet ir krūtinės ląstos sieną. Navikinio audinio ląstelės išplitusios formuoja metastazes daugelyje organų, todėl onkologinė liga įgauna agresyvią eigą ir dėl to sumažėja pacientų išgyvenamumo rodikliai (16).
1 lentelė. Krūties vėžio klasifikacija į potipius remiantis molekulinių žymenų raiška histologinio audinio mėginyje (mėginai paimti iš pirminio naviko židinio).
Krūties vėžio potipiai Biologinių žymenų raiška
A liuminalinis ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-);
Ki67(<14 proc.)
B liuminalinis ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-);
Ki67(>14 proc.)
B liuminalinis HER2 teigiamas ER(+) ir/arba PR(+); HER2(+); Ki67(bet koks)
HER2 teigiamas HER2(+); ER(-); PR(-)
Trejopai neigiamas ER(-); PR(-); HER2(-)
Krūties vėžio morfologija
Histologinis vėžio ištyrimas yra būtinas ne tik siekiant nustatyti navikinio audinio mikroanatominę struktūrą, bet ir prognozuoti ligos eigą. Konkretus histologinis vėžio tipas turi savo specifinį augimo ir plitimo pobūdį bei klinikinę reikšmę. Pavyzdžiui, tubuline karcinoma dažniausiai serga jaunesnio amžiaus moterys, metastazių tikimybė nedidelė (apie 10 proc.), išgyvenamumo rodiklis yra artimas normaliai gyvenimo trukmei. Detalesnė krūties vėžio klasifikacija pagal histologinį tipą yra pavaizduota 2 lentelėje (17, 33).
13 2 lentelė. Krūties vėžio klasifikacija pagal histologiją (42)
Krūties vėžio tipas Histopatologija
Carcinoma in situ Latakėlinė
Skiltelinė
Pageto liga ir intraduktalinė Papilinė
Tubulinė
NOS (not otherwise specified)/ kitaip neapibrėžiamas
Invazinė karcinoma Latakų
Uždegiminė Medulinė
Medulinė su limfoidine stroma Mucininė
Pageto liga su infiltracija Nediferencijuota
Adenoidinė cistinė Sekrecinė
Kribriforminė
NOS (not otherwise specified)/ kitaip neapibrėžiamas
Išplitusio krūties vėžio klinikiniaisimptomai
Išplitęs krūties vėžys gali sukelti įvairaus tipo ir pobūdžio klinikinius simptomus, kurie priklauso nuo to, kokiame organe yra naviko metastazės. Krūties vėžys yra linkęs metastazuoti į smegenis, plaučius, kepenis, kaulus. Metastazės smegenyse gali sukelti progresuojantį galvos skaumą ar spaudimą galvoje, regėjimo sutrikimus, traukulius, pykinimą ar vėmimą, asmenybės ar elgesio pokyčius. Simptomai susiję su plaučių pažeidimu pasireiškia lėtiniu kosuliu ar negalėjimu pilnai įkvėpti, krūtinės skausmu. Kepenų pažeidimas naviko metastazėmis pasireiškia gelta, niežtinčia oda ar įvairaus pobūdžio išbėrimais, kraujyje randami nenormaliai padidėję kepenų fermentai, apetito stoka, pilvo skausmu, pykinimu ar vėmimu. Esant kaulų pažeidimui, pacientą vargina sunkus ir progresuojantis skausmas pasireiškiantis priklausomai nuo to, kuriuose kauluose yra metastazės, vargina prakaitavimas, palaipsniui vystosi kaulų trapumas, dėl ko atsiranda patologiniai jų lūžiai. Taip pat dėl padidėjusio kaulų ardymo kraujyje padidėja kalcio koncentracija, kuri sukelia nuovargį, šleikštulį, pykinimą, padidėjusį troškulį, progresuojantį inkstų funkcijos nepakankamumą. Naviko infiltracija kaulų čiulpuose gali
14 sutrikdyti hemopoezę, todėl pacientą vargina nuolatinis nuovargis, gleivinės ir oda tampa blyškios, dėl trombocitų stokos galimi kraujavimai ir įvairaus dydžio mėlynės odoje, imuninių ląstelių stoka lemia padidėjusį imlumą infekcijoms. Kiti nespecifiniai sisteminiai simptomai, kurie pasireiškia esant išplitusiam vėžiui yra nuolatinis nuovargis, svorio kritimas, apetito stoka (17,18).
Krūties vėžio diagnostikos metodai
Krūties vėžio diagnostika susideda, kaip ir kitų navikų atvejų, iš detalios anamnezes surinkimo, klinikinio ištyrimo, laboratorinių ir radiologinių tyrimų. Tiriant pacientę, kuriai pirmą kartą yra įtariamas krūties vėžys, atliekamas ištyrimas vadovaujantis sudarytomis diagnostikos rekomendacijomis (27).
Krūties vėžio diagnostika yra pradedama nuo detalios apklausos, kurios metu yra surenkama gyvenimo, ginekologinė anamnezė bei išsiaiškinami pacienčių išsakomi nusiskundimai. Apklausos metu yra vertinami – krūties pokyčiai, pokyčių sąsaja su menstruaciniu ciklu, išskyros iš spenelio, skausmas, buvusios krūties ligos, padidėję pažasties limfmazgiai, pirmųjų ir paskutinių mėnesinių datos, jų cikliškumas, gausumas, trukmė, nėštumų skaičius, moters amžius pirmojo nėštumo metu, nėštumo nutraukimai, žindymas, pakaitinė hormonų terapija bei geriamieji kontraceptikai, šeimoje buvusių onkologinių susirgimų atvejų buvimas. Visa tai padeda tikslingai įvertinti riziką sirgti krūties vėžiu ir sudaryti tolimesnę veiksmų seką, kurios metu būtų patvirtintas ar paneigtas onkologinis procesas.
Objektyvaus tyrimo metu yra atliekama krutų apžiūra, vertinama jų simetrija, dydis, spenelių pokyčiai. Atliekant krūtų apčiuopą galima įvertinti liaukinio audinio konsistenciją, aptikti mazgą, bei nustatyti jo lokalizaciją krūties kvadrante, paslankumą odos ir raumenų atžvilgiu, dydį, vertinti spenelio sukietėjimą, sekreciją, epidermio egzemą, odos ir poodžio pokyčius, „apelsino žievelės“ simptomą. Taip pat yra palpuojami periferiniai limfmazgiai, siekiant nustatyti jų dydį, kietumą, fiksaciją, lokalizaciją, skaičių.
Atsižvelgiant į apklausos ir objektyvaus tyrimo duomenis yra atliekami instrumentiniai tyrimai, galintys ne tik patvirtinti vėžio diagnozę, bei galimai įvertinti proceso išplitimą organizme. Mamografija ir krūties echoskopija yra pagrindiniai atrankos tyrimo metodai, leidžiantys patikimai ir greitai diagnozuoti krūties patologiją. Mamografija yra labiau pritaikyta vyresnių moterų patikrai, dėl krūtyse vyraujančio riebalinio audinio. Krūties ligų diagnostikoje šio tyrimo jautrumas siekia 90 proc. Mamografinio tyrimo metu galima diagnozuoti ir neapčiuopiamus navikus, kai moteriai atsitiktinai yra atliekamas šis tyrimas. Todėl vykdoma atrankinė krūties vėžio prevencinė programa, kurios metu yra tikrinamos nuo 50 iki 69 metų moterys, leidžia anksti diagnozuoti vėžį ir pagerina išgyvenamumą (neapčiuopiami krūties navikai). Krūtų echoskopija yra atliekama jauno amžiaus pacientėms, kai krūtyje vyrauja liaukinis audinys. Ultragarsinis tyrimas gali būti atliekamas kartu su mamografija. Echoskopijos
15 metu yra tiksliai išdiferencijuojami dariniai, kurie atlikus mamografiją gali atrodyti panašiai. Be to šis tyrimo metodas yra svarbus, kuomet moterims anksti nustačius BRCA 1 ir BRCA 2 geno mutacijas jau nuo 25 – 30 metų yra pradedamas aktyvus stebėjimas, siekiant laiku diagnozuoti vėžinį procesą (19).
Esant nepakankamai duomenų, gautų iš mamografijos ir krūties echoskopijos, kurie patvirtintų vėžio diagnozę, yra naudojami invaziniai tyrimo metodai. Šių tyrimų metu iš krūtyje esančio darinio yra paimamas histologinis ar citologinis mėginys, kuris vėliau siunčiamas detaliam ištyrimui. Punkcinės naviko biopsijos metu iš patologinio židinio yra aspiruojamos ląstelės. Stulpelinė biopsija leidžia paimti histologinį mėginį iš krūtyje esančio darinio. Stulpelinė ir punkcinė naviko biopsija dažniausiai yra atliekama ultragarso kontrolėje, kad procedūros metu mėginys būtų paimtas tiksliai iš nustatytos patologinio proceso vietos. Japonijoje Nippon‘o universitetinėje ligoninėje (Nippon Medical School Hospital) buvo atlikta mokslinė studija, kurios metu buvo siekiama nustatyti reikšmę diagnozuojant krūties vėžį lyginant duomenis gautus atliekant punkcinę biopsiją, stulpelinę biopsiją ir atliekant punkcinę bei stulpelinę biopsiją kombinuotai kartu. Šio tyrimo metu 281 pacientai buvo suskirstyti į tris grupes. Pirmoje grupėje atlikta tik punkcinė biopsija, antroje – stulpelinė biopsija, o trečioje grupėje atklikta kombinuotai punkcinė ir stulpelinė biopsijos. Remiantis tyrimo rezultatais buvo nustatyta, jog pirmoje grupėje tyrimo jautrumas yra 93 proc, antroje grupėje tyrimo jautrumas 86 proc., trečioje grupėje tyrimo jautrumas – 72 proc. Vadinasi, galima teigti, jog šie abu tyrimai yra lygiaverčiai, siekiant diagnozuoti krūties vėžį (20).
Patvirtinus krūties vėžio diagnozę yra būtina ištirti biologinius vėžio žymenis. Pagal tai krūties vėžys yra skirstomas į biologinius potipus. Ištirti vėžio biologinius žymenis galima panaudojus gautą biopsinę medžiagą ir atlikus imunohistocheminius bei genetinius tyrimus. Diagnozavus krūties vėžį yra tiriami šie pagrindiniai žymenys: estrogenų receptoriai (ER), progesterono receptoriai (PR), epidermio augimo faktoriaus receptorius 2 (HER2). Krūties vėžio išskirstymas į biologinius žymenis yra svarbus, nes tai leidžia prognozuoti vėžio formavimosi ir vystymosi ypatybes bei galimą atsaką į vietinį ar sisteminį gydymą (21, 16, 22).
Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) - tai jautrus tyrimo metodas, leidžiantis gerai diferencijuoti minkštuosius audinius ir jose esančias naviko metastazes. Kartu naudojant intraveninę gadolino kontrastinę medžiagą yra pasiekiamas didesnis tyrimo jaurumas siekiant aptikti metastazes. Šio tyrimo metu, remiantis kontrastinės medžiagos kaupimusi, gauti rezultatai gali suteikti informacijos apie pirminio naviko bei jo metastazių anatominius požymius, pokyčius bei kraujagyslių išsidėstymą. Esant išplitusiam krūties vėžiui MRT gali būti naudojamas siekiant vizualizuoti navikinę infiltraciją kaulų čiulpuose, galvos ir nugaros smegenyse, krūtinės ląstos sienoje, limfmazgiuose, plaučiuose, kepenyse (23).
Kompiuterinės tomografijos (KT) atlikimo indikacijos siekiant vizualizuoti krūties piktybinį naviką yra gan plačios: vėžio išplitimo vertinimui prieš planuojant radikalų gydymo metodą, gydymo
16 efektyvumui įvertinti, ligos recidyvo stebėjimui, spinduliniam gydymui planuoti (34). Kompiuterinė tomografija yra jautrus tyrimo metodas, galintis atlikti daugelį radiologinių skersinių pjūvių pasirinktame kūno plote ir leidžiantis įvertinti minimalius patologinio proceso požymius. Metastazavusio krūties vėžio atveju kompiuterinė tomografija (KT) gali padėti vizualizuoti kaulinę patologiją ir diferencijuoti atsiradusius pakitimus nuo kitų degeneracinių - destrukcinių kaulinių pakitimų.(24). Kitas svarbus diagnostinis momentas, kuomet suleidus jodo turinčios kontrastinės medžiagos ir atlikus KT tyrimą galima pavaizduoti navikiniame audinyje vykstančią aktyvesnę kraujotaką nei aplinkiniame audinyje. Šis tyrimo metodas padeda diferencijuoti piktybinius procesus nuo gerybinių (23, 34).
Krūties vėžio metastazes kauluose galima aptikti atlikus kaulų scintigrafiją. Šio tyrimo metu yra suleidžiama intraveniškai radioaktyvi medžiaga, kurios pasiskirstymas skelete yra fiksuojamas gama kamera. Atlikus šį tyrimą yra fiksuojamas netolygus radioaktyvios medžiagos pasiskirstymas kauluose. Esant naviko metastazėms kauluose jos yra vizualizuojamos skelete kaip intensyvūs židiniai ar kauliniai defektai. Be to, kaulų scintigrafija gali aptikti navikines mases kaulų čiulpuose, kaip ir atlikus 18F-FDG PET bei MRT tyrimus, dar prieš pasireiškiant destrukciniams kaulų požymiams (25).
Krūties vėžio žymenų CEA, CA 15 – 3, CA 125 koncentracijos sekimas kraujyje gali padėti anksti įtarti naviko progresavimą iki atsirandant ligos simptomams. Vokietijoje Munich‘o klinikinės chemijos institute esančiame Grosshadern‘o universitetinėje ligoninėje (the Institute of Clinical Chemistry of theUniversity Hospital Klinikum Grosshadern, Munich) buvo atlkitas tyrimas, kurio metu buvo tirti krūties vėžiu sergantys pacientai. Šiame tyrime dalyvavo tik tie pacentai, kurie buvo pabaigę adjuvantinę terapiją, į kurią įeina chemoterapija ir radioterapija. Pacientams kraujo plazmoje buvo tiriami žymenys šešių mėnesių intervalu. Radus vieno ar kelių žymenų koncentracijos padidėjimą buvo atlikta viso kūno MRT ir 18F-FDG PET/KT tyrimai, kurių metu 77,3 proc. žmonių rastos metastazės. Iš tirtų pacientų, dažniausiai buvo randama karcinoembrioninio antigeno (CEA) padidėjusi koncentracija kraujyje (40,9 proc.), CA 15 – 3 padidėjusi koncentracija buvo nustatyta 34,1 proc., o CA 125 žymens padidėjusi koncentracija buvo nustatyta 18,2 proc. tirtų asmenų (26).
Pozitronų emisijos tomografija (PET) yra instrumentinis vaizdavimo metodas, kuris suteikia specifinės informacijos apie onkologinio proceso metu vykstančius molekulinius ir metabolinius pokyčius organizme. PET tyrimo metu yra naudojamos radioaktyviais nuklidais žymėtos molekulės (radioaktyvūs farmaciniai preparatai). Pacientui skiriamos radioaktyviai pažymėtos medžiagos kiekis yra labai mažas (10-6 – 10-9 g) ir praktiškai neturi jokio farmakologinio efekto. Atsižvelgiant į tai, PET
turi unikalią savybę aptikti ligos proceso sukeltus molekulinio lygio pakitimus ir tuo pačiu nesutrikdyti bei nepakeisti pagrindinių molekulinių ir biocheminių procesų (35).
Navikinio audinio ląstelėms yra būdinga padidinta gliukozės apykaita. Šis naujai atsiradęs biocheminis požymis yra pritaikomas atliekant PET tyrimą su 18F-FDG (fluordeoksigliukoze).
17 Navikinėse ląstelėse yra pagreitėjusi gliukozės pernaša, nes yra nenormaliais kiekiais padidėjęs gliukozės transporterių skaičius, ypač GLUT-1 ir GLUT-3. Dėl šių savybių radioaktyvios medžiagos (18F-FDG – fluordeoksigliukozės) kaupimasis yra padidėjęs. Kaip ir gliukozė, FDG yra aktyviai transportuojama į ląstelę tarpininkaujant struktūriškai susijusiems gliukozės pernašos baltymams (GLUT). Į ląstelės vidų patekusi gliukozė ar FDG yra fosforilinama heksokinazės. Normaliai, fosforilinta gliukozė toliau dalyvauja glikolizės procese, tačiau FDG negali dalyvauti glikolizėje ir tapti energijos šaltiniu. Fosforilinta 18F–fluordeoksigliukozė toliau ląstelėje yra nemetabolizuojama. Po 18F-FDG radioaktyvaus skilimo yra išspinduliuojamas pozitronas ir susidariusi nekenksminga molekulė toliau gali būti metabolizuojama glikolizės procese (36,35,7). Radiofarmacinis preparatas pasiskirsto organizme ir priklausomai nuo vykstančių metabolinių procesų aktyvumo yra kaupiamas silpniau ar stipriau.
PET tyrimo veikimo principas - tiriamam asmeniui į veną yra suleidžiamas radiofarmacinis preparatas su radionuklidu (18F-FDG), kuris skilimo metu išspinduliuoja pozitroną. Pozitronas netrukus susiduria su šalia esančiu elektronu, dėl ko įvyksta anihiliacijos reakcija. Šios reakcijos metu susidūręs elektronas su pozitronu pavirsta į du gama fotonus (susidariusiu gama fotonų energija prilygsta 511 keV), kurie skrieja vienas nuo kito priešingomis kryptimis. Du gama fotonai, skriejantys priešingomis kryptimis, yra fiksuojami dviejų detektorių, tarp kurių gaunama tiesė. Tiesių registravimas vadinamas sutapimo linijomis, pagal kurias yra nustatoma radionuklido lokalizacija bei koncentracijos pokyčiai (37).
PET tyrimo metu nėra vizualizuojamos smulkios organizmo detalės, todėl šiuo metu yra naudojamas PET/KT skaneris. PET/KT tyrimo pagalba yra sumodeliuojami 3D vaizdai - radiofarmacinio preparato pasiskirstymas organizme „uždedamas“ ant anatominio vaizdo gauto KT pagalba, todėl šio tyrimo metu galima stebėti ne tik metabolinius, bet ir anatominius pokyčius (2,12, 11). 18F-FDG PET yra plačiai naudojamas atliekant vėžio stadijavimą ar restadijavimą, vertinant jo recidyvą ir gydymo efektyvumą (11). Vokietijoje Klagenfurt‘o (Klagenfurt) departamente buvo atlikta studija, kuri vertino 18F-FDG PET/KT pranašumą lyginant su kitais diagnostiniais radiologinias tyrimas (KT, MRT). Tyrime dalyvavo 41 pacientai, kurie sirgo išplitusiu krūties vėžiu. Šios studijos metu nustatyta, kad 18F-FDG PET/KT tyrimo jautrumas siekia 96 proc., o specifiškumas - 89 proc. Taip pat taikant šį tyrimo metodą nustatyta, jog esant krūties vėžio recidyvui metastazės gali būti aptiktos dar ankstyvoje stadijoje, kol dar nėra išsivysčiusių morfologinių bei anatominių pakitimų. Atlikus kitas studijas buvo patvirtinta, kad vien tik matuojant CA 15 – 3 žymens koncentraciją kraujyje, besimptominis pasikartojantis krūties vėžys yra rečiau diagnozuojamas nei atliekant metastazių paiešką 18F-FDG PET tyrimu. Atitinkamai nustatyta, jog 18F-FDG PET tyrimo jautrumas siekė 96 proc., o specifiškumas – 90 proc. (28).
18
TYRIMO METODIKA
Atliktas retrospektyvinis tiriamasis darbas, kurio metu buvo tirtos 2015 – 2016 metų laikotarpiu gydytų LSMUL KK onkologijos klinikoje ir LSMUL KK filialo Onkologijos ligoninėje išplitusiu krūties vėžiu (TLK – C50) sergančių pacienčių asmens sveikatos ambulatorinės kortelės. Į tyrimą įtraukta 31 pacientė, kurioms dėl įtariamo krūties vėžio recidyvo buvo atlikti 18F-FDG PET/KT tyrimai, siekiant įvertinti naviko sisteminį išplitimą, kai gydymo eigoje atsirado sisteminio išplitimo simptomai, bet atlikus kitus radiologinius diagnostikos metodus (KT ir/ar MRT) metastazės buvo nerastos ar sunkiai išdiferencijuojamos. Asmens sveikatos ambulatorinės kortelėse buvo analizuojami laboratorinių, histologinių ir instrumentinių tyrimo duomenys (MRT, KT, 18F-FDG PET/KT tyrimų išvados) bei paskirta gydymo taktika po atlikto 18F-FDG PET/KT tyrimo.
Kaip jau minėta, buvo tirta 31 išplitusiu krūties vėžiu serganti pacientė. Vidutinis pacienčių amžius – 57±1,2 m., kai jauniausiai pacientei - 47 m., o vyriausiai – 71 m. Pacienčių pasiskirstymas pagal amžių pavaizduotas 1 paveiksle.
1 pav. Pacienčių pasiskirstymas pagal amžių. 0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00% 47 48 49 50 51 54 55 55 56 57 58 59 60 61 62 64 65 66 68 70 71
19 3 lentelė. Krūties vėžio potipio pasiskirstymas pagal tiriamosios grupės pacienčių amžių.
Amžius
Potipiai A
liuminalinis liuminalinis B liuminalinis B HER2 teigimas Trejopai neigimas 47 48 49 50 51 54 55 56 57 58 59 60 61 62 64 65 66 68 70 71 0 0 2 0 1 0 0 0 0 2 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 1 2 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 2 0 1 0 0 1 1 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 1 0 0 Viso: 6 10 13 2
Tiriamosios grupės pasiskirstymas pagal amžių ir vėžio potipį pavaizduotas 3 lentelėje. Dažniausiai nustatytas B liuminalinis HER2 teigiamas vėžio tipas (42 proc.), tačiau statistiškai reikšmingos priklausomybės tarp amžiaus ir vėžio tipo yra nestebima. B liuminalinis HER2 teigiamas vėžio tipas yra tolygiai randamas įvairaus amžiaus grupėse.
Duomenų statistinė analizė atlikta naudojantis „SPSS v.17“ programinės įrangos paketu. Neparametriniams dydžiams vertinti naudotas chi kvadratas (χ2), vidurkis, mediana, standartinis nuokrypis. Vertinant gautus duomenis buvo pasirinktas statistinių duomenų reikšmingumo lygmuo kai p ≤ 0,005. Atitinkamai siekiant pavaizduoti gautus duomenis buvo braižomos stulpelinės diagramos ir lentelės.
20
REZULTATAI
Iš medicininių įrašų buvo surinkti klinikiniai duomenys, įskaitant pacienčių amžių, histologiją, vėžio fenotipą (ER, PR, HER2 ekspresiją), gauti galutiniai radiologinių tyrimų rezultatai bei gydymo taktikos pasirinkimas po diagnozuoto krūties vėžio recidyvo.
18F-FDG PET/KT tyrimai buvo atlikti 3-4 mėnesių laikotarpiu, kai įtarus krūties vėžio išplitimą ir atlikus KT ir MRT tyrimus metastazės nebuvo rastos arba jos sunkiai išdiferencijuojamos.
Atsižvelgiant į krūties vėžio molekulinį tipą, pacientės buvo suskirstytos į potipius, priklausomai nuo to, kokie molekuliniai žymenys (ER, PR, HER2 receptorių ekspresija) vyravo histologiškai patvirtintame navike. 2 paveiksle grafiškai vaizduojamas pacientų pasiskirstymas pagal molekulinį krūties vėžio tipą. Nustatyta, jog didžiausiai daliai (41,9 proc.) tirtų pacienčių buvo diagnozuotas B liuminalinis HER2 teigiamas potipis (kai vyrauja ER(+) ir/arba PR(+); HER2(+); Ki67(bet koks)).
2 pav. Pacientų pasiskirstymas pagal molekulinį krūties vėžio potipį.
3 paveiksle yra pavaizduota metastazių aptikimo dažnio koreliacija, kai buvo atlikti skirtingi radiologiniai diagnostiniai metodai (PET/KT, KT, MRT).
0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00% 40,00% 45,00% 0 2 4 6 8 10 12 14
A liuminalinis B liuminalinis B liuminalinis HER2
teigiamas Trejopai neigiamas Skaičius N Procentai %
21 3 pav. Procentinis pacienčių pasiskirstymas pagal metastazių aptikimą atlikus skirtingus
radiologinius tyrimus ( PET/KT, KT, MRT).
Remiantis gautais tyrimo rezultatais buvo nustatyta, kad PET/KT tyrimas jautriausiai parodo metastazių išplitimą organizme – rastų metastazių skaičius – 25 (80,6 proc.), kai tuo tarpu KT ir MRT tyrimų metu metastazių rasta mažesniam pacientų skaičiui (KT - 20 (64,5 proc.), MRT - 11 (35,5 proc.)).
Vertinant gautus 18F-FDG PET/KT tyrimo duomenis, apskaičiuotas pacientų pasiskirstymo dažnis pagal rastų krūties vėžio metastazių skaičių. Duomenys pateikti 4 lentelėje.
4 lentelė. 18F-FDG PET/KT tyrimo metu rastų metastazių skaičius.
Krūties vėžio išplitimo variacijos Metastazių
skaičius Procentai Išplitimas neaiškus 10 32,3 Išplitimas lokalus 2 6,5 Kelios metastazės < 3 9 29,0 Daug metastazių >3 10 32,3 Viso: 31 100,0
Po atlikto 18F-FDG PET/KT tyrimo, tiriamojoje grupėje buvo vertinama pasirinkta gydymo taktika, atsižvelgiant į gautus vizualinius duomenis ir išvadas. 4 paveiksle yra vaizduojamas procentinis pacientų pasiskirstymas atsižvelgiant į pasirinktą gydymo taktiką ir rastų metastazių skaičių. Didžiausiai daliai pacienčių (33 proc.) kai išplitimas neaiškus buvo taikyta chemoterapija, kai išplitimas lokalus – taikytas chirurginis ir radioterapinis gydymo metodas (atitinkamai po 2,56 proc.), nustačius kelias metastazes ≤ 3 taikyta chemoterapija (20,51 proc.) ir radioterapija (2,56 proc.), kai buvo rasta >3
80,60% 64,50% 35,50% 19,40% 35,50% 64,50% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00% 90,00% PET KT MRT
22 metastazės - taikyta chemoterapija (23,08 proc.), radioterapija (12,82 proc.) ir chirurginis gydymas (2,56 proc.).
4 pav. Gydymo taktikos parinkimas atsižvelgiant į rastų metastazių skaičių po atlikto 18F - FDG PET tyrimo.
Gydymo laikotarpyje pacientėms buvo tirtas onkologinis markeris CA 15 – 3. 5 paveiksle vaizduojama CA 15 – 3 žymens koncentracijos priklausomybė su 18F-FDG PET/KT tyrimo metu nustatytų metastazių dažniu. Kaip matoma, net 67 proc. tirtų asmenų kraujyje buvo rasta padidėjusi CA 15 – 3 žymens koncentracija. Taip pat buvo vertinama koreliacija tarp onkologinio markerio padidėjimo ir tikimybės vaizdiniais metodais rasti krūties vėžio metastazes. Gautuose rezultatuose stebima, jog 64 proc. pacienčių kraujyje radus padidėjusį CA 15 – 3 žymens kiekį, atitinkamai 18F-FDG PET/KT tyrimo metu buvo rastos krūties vėžio metastazės.
33,33% 0,00% 20,51% 23,08% 0,00% 2,56% 2,56% 12,82% 0,00% 2,56% 0,00% 2,56% 0,00% 5,00% 10,00% 15,00% 20,00% 25,00% 30,00% 35,00%
Išplitimas neaiškus Išplitimas lokalus Kelios metastazės ≤3 Daug metastazių >3 Chemoterapija Radioterapija Chirurginis gydymas
23
5 pav. vaizduojama CA 15 – 3 žymens koncentracijos kiekio kitimo priklausomybė tarp metastazių buvimo/nebuvimo. 67,74% 64,52% 3,23% 32,26% 16,13% 16,13% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00%
Pacientų skaičius Iš jų atitinka Iš jų neatitinka
24
REZULTATŲ APTARIMAS
Remiantis naujausių tyrimų duomenimis, klinikinis 18F-FDG PET/KT pritaikymas onkologijoje turi plačias indikacijas (35). 18F-FDG PET/KT gali įvertinti krūties vėžio pirminio naviko charakteristiką, onkologinio proceso stadiją bei ligos eigą po taikyto chirurginio, chemoterapinio, radioterapinio gydymo (12,41). Vienas iš svarbesnių 18F-FDG PET/KT tyrimo panaudojimo aspektų yra tiksliai ir kuo anksčiau diagnozuoti krūties vėžio metastazes. Laiku identifikuotos pirminio naviko metastazės gali reikšmingai prailginti pacientų išgyvenamumo rodiklius, dėl anksti pradėto efektyvaus ir agresyvaus gydymo (5, 41).
18F-FDG PET tyrimo panaudojimo galimybės krūties vėžio diagnostikoje yra plačios, tačiau šis diagnostikos metodas nėra taikomas visais klinikiniais atvejais. Schuster ir bendraautorių 2015 m. publikuotame straipsnyje teigiama, kad 18F-FDG PET tyrimas nėra pakankamai naudingas diagnozuojant pirminį krūties vėžio naviką. Viso kūno 18F-FDG PET turi mažesnį jautrumą diagnozuojant mažus pažeidimus ir nerekomenduojama naudoti kaip pirmaeilį diagnostinį metodą siekiant aptikti ankstyvos stadijos krūties vėžį (40). Avril ir kt. atliktoje studijoje buvo pateikti gauti rezultatai, kuriuose nustatyta, kad 18F-FDG PET tyrimo jautrumas aptinkant pT2 pažeidimą siekia 92 proc., kai tuo tarpu tik 68 proc. atvejų buvo aptikta pT1 (<2 cm) dydžio navikiniai pažeidimai (43). Vadinasi, viso kūno 18F-FDG PET tyrimas yra naudingas diagnozuojant pažengusį ir išplitusį krūties vėžį, kai kitų radiologinių tyrimų metu (KT, MRT) yra sunku ar neįmanoma nustatyti vėžinio proceso išplitimą organizme (40).
18F-FDG PET tyrimas gali suteikti svarbios diagnostinės informacijos apie tolimąsias krūties vėžio metastazes. Iš įvairių literatūros duomenų žinoma, kad krūties vėžys yra linkęs dažniausiai metastazuoti į limfmazgius, kepenis, plaučius, kaulus ir smegenis. Remiantis atliktomis studijomis, dažniausiai metastazės yra randamos kauluose (57 proc.), kai tuo tarpu kitose organų sistemose krūties vėžio metastazės randamos kur kas rečiau (atitinkamai kepenyse apie 32 proc., plaučiuose apie 18 proc. ir kt.) (23). Remiantis Dirisamer ir kt. 2010 m. publikacija, atitinkamai nustatytas 18F-FDG PET tyrimo jautrumas – 93 proc. ir specifiškumas – 92 proc. diagnozuojant metastazės pacientams, kuriems buvo įtartas krūties vėžio recidyvas (38).
T. A. Heusner ir kt. studijoje buvo siekiama nustatyti ir palyginti MRT ir 18F - FDG PET/KT tyrimų reikšmę diagnozuojant krūties vėžio recidyvą. Vertinant gautus duomenis nustatyta, kad 18F - FDG PET/KT tyrimo jautrumas diagnozuojant krūties vėžio metastazes siekia – 95 proc., specifiškumas - 99 proc., tikslumas – 98 proc., kai tuo tarpu nustatytas MRT tyrimo jautrumas siekia 86 proc., specifiškumas – 67 proc., tikslumas – 71 proc.(44). Tuo tarpu, M.G. Hildebrandt ir kt. nustatė, kad 18F - FDG PET/KT tyrimo jautrumas diagnozuojant krūties vėžio metastazes siekia nuo 85 proc. iki 100
25 proc., specifiškumas - nuo 83 proc. iki 96 proc., o KT (su kontrastavimu) tyrimo jautrumas yra nuo 57 proc. iki 90 proc., specifiškumas – nuo 74 proc. iki 90 proc. (45).
Šio darbo metu buvo siekta įvertinti 18F-FDG PET/KT tyrimo reikšmę diagnozuojant krūties vėžio recidyvą ir gautus duomenis palyginti su kitų tyrimų (KT, MRT) duomenimis. Atitinkamai nustatyta, jog ištyrus 31 pacientę, kurioms buvo įtariamas vėžio recidyvas, 18F-FDG PET tyrimo metu patvirtintas krūties vėžio recidyvas – 25 atvejams (80,6 proc.), kai tuo tarpu atlikus KT tyrimą rasta - 20 atvejų (64,5 proc.), o MRT tyrimo metu - 11 atvejų (35,5 proc.).
Krūties vėžio diagnostikoje yra svarbu nustatyti vėžio molekulinį tipą. Krūties vėžio molekulinio tipo identifikavimas turi svarbios įtakos prognozuojant ligos eigą, gydymo efektyvumą ir išgyvenamumą (21,39). Poorolajal ir kt. atliktoje retrospektyvioje analizėje nustatyta, jog iš visos tiriamosios imties (1741 pacientė) apie 17 proc. atvejų rastas trejopai neigiamas vėžio tipas (ER(-); PR (-); HER2(-)), HER2 teigiamas tipas (HER2(+); ER(-); PR(-)) apie 9 proc., A liuminalinis tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-); Ki67(<14 proc.)) apie 51 proc., B liuminalinis tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-); Ki67(>14 proc.)) apie 8 proc., B liuminalinis HER teigiamas tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(+); Ki67(bet koks)) – apie 15 proc. (39).
Gauti tyrimo metu rezultatai rodo, kad dažniausiai buvo nustatytas B liuminalinis HER2 teigiamas vėžio tipas - 42 proc., B liuminalinis tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-); Ki67(>14 proc.)) - 32 proc., A liuminalinis tipas (ER(+) ir/arba PR(+); HER2(-); Ki67(<14 proc.)) – 19 proc., trejopai neigiamas vėžio tipas (ER(-); PR (-); HER2(-)) – apie 7 proc.
Ankstyva pasikartojančio krūties vėžio diagnozė ir tikslus stadijos nustatymas yra svarbus, kai siekiama individualiai kiekvienam pacientui parinkti efektyviausią gydymo metodą. Viso kūno 18F- FDG PET tyrimas turi svarbią klinikinę reikšmę diagnozuojant krūties vėžio metastazes, atsižvelgiant į klinikinių simptomų buvimą ar progresuojančią ir didėjančią naviko markerių (CEA, CA15-3) koncentraciją. B. Gunalp ir kt. atliktoje studijoje buvo vertinta 18F-FDG PET/KT tyrimo reikšmė planuojant gydymo taktiką krūties vėžiu sergančioms pacientėms. Tyrimo metu nustatyta, kad atlikus 18F-FDG PET/KT 23 proc. pacienčių buvo pakeista gydymo taktika. Diagnozavus išplitusį krūties vėžį buvo taikyta chemoterapija 11 proc. pacienčių, nustačius lokalų navikinį išplitimą radioterapija taikyta - 10 proc. Dažniausiai buvo taikomi kombinuoti gydymo metodai (operacija, chemoterapija, radioterapija) (46).
Šio tyrimo metu buvo vertinta, kokią įtaką turi 18F-FDG PET/KT diagnostinis metodas tolimesniam krūties vėžio recidyvo gydymo taktikos parinkimui. Gydymo taktikos pasirinkimas buvo vertintas atsižvelgiant į tai, koks 18F-FDG PET/KT tyrimo metu buvo rastas metastazių skaičius. Nustatyta, jog didžiausiai daliai pacienčių (33 proc. kai išplitimas neaiškus) buvo taikyta chemoterapija, kai išplitimas lokalus – taikytas chirurginis ir radioterapinis gydymo metodas (atitinkamai po 2,56 proc), nustačius kelias metastazes ≤ 3 taikyta chemoterapija (20,51 proc.) ir radioterapija (2,56 proc), kai buvo
26 rasta daug metastazių >3 taikyta chemoterapija (23,08 proc.), radioterapija (12,82 proc.) ir chirurginis gydymas (2,56 proc.).
Krūties vėžio žymenų sekimas turi prognostinę vertę, kai yra kalbama apie ligos recidyvą esant besimptominei ligos eigai. Pacientėms, sergančioms krūties vėžiu dažniausiai yra monitoruojami šie žymenys – CEA, CA 15-3 ir CA 125. Tačiau vėžio markerių koncentracijos kitimas yra ne visada susijęs su atsinaujinusia onkologine liga. Atliktoje studijoje (Gioia ir kt. 2015 m.) (26) buvo vertintas krūties vėžio žymenų koncentracijos kitimas kartu atliekant radiologinius tyrimų metodus (18F-FDG PET ir viso kūno MRT). Vertinant šių tyrimų duomenis nustatyta, kad atlikus 18F-FDG PET ir MRT tyrimus buvo aptiktos metastazės 63,3 proc. pacientų, kuriems buvo nustatytas markerių padidėjimas kraujyje. Taipogi nustatyta dažniausiai pasitaikančių metastazių lokalizacija. Dažniausiai pasitaikančios metastazės yra diagnozuojamos kauluose (62,1 proc.), antra dažniausiai pasitaikanti lokalizacija yra kepenys (27,6 proc.), trečia – plaučiai (24,1 proc.).
Atitinkamai šiame tyrime taip pat buvo vertinama CA 15 – 3 žymens koreliacija su metastazių identifikavimu, kai buvo atliktas 18F-FDG PET tyrimas. 67 proc. tirtų asmenų kraujyje buvo rasta padidėjusi CA 15 – 3 žymens koncentracija. 64 proc. pacienčių kraujyje radus padidėjusį CA 15 – 3 žymens kiekį, kai 18F-FDG PET/KT tyrimo metu buvo rastos krūties vėžio metastazės.
27
IŠVADOS
1. Retrospektyviai patvirtinta, kad FDG-PET/KT tyrimas tiksliau ir jautriau diagnozuoja krūties vėžio atkrytį nei MRT ar KT.
2. Atlikus 18-FDG PET/KT tyrimą pavyko aptikti krūties vėžio metastazes 80,6 proc. tiriamųjų, kai tuo tarpu KT ir MRT tyrimų metu metastazių rasta mažesniam pacientų skaičiui (KT - (64,5 proc.), MRT - (35,5 proc.)).
3. FDG-PET/KT tyrimo metu organizme rastų metastazių skaičiaus koreliuoja su gydymo taktikos parinkimu: esant neaiškiam išplitimui taikyta chemoterapija (33 proc.), kai išplitimas lokalus – taikytas chirurginis ir radioterapinis gydymas (atitinkamai po 2,56 proc.), nustačius mažiau nei 3 metastazes buvo taikyta chemoterapija (20,51 proc.) ir radioterapija (2,56 proc.), kai buvo rasta daug metastazių (>3 metastazės) - taikyta chemoterapija (23,08 proc.), radioterapija (12,82 proc.) ir chirurginis gydymas (2,56 proc.).
28
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Mahner S, Schirrmacher S, Jenicke L. Comparison between positron emission tomography using 2-[fluorine-18]fluoro-2-deoxy-D-glucose, conventional imaging and computed tomography for staging of breast cancer. Annals of Oncology. 2007;19(1249–1254).
2. Bénard F, Turcotte É. Imaging in breast cancer: Single-photon computed tomography and positron-emission tomography. Breast Cancer Research. 2005;7(4).
3. Bellevre D, Blanc Fournier C, Switsers O, Dugué A, Levy C, Allouache D et al. Staging the axilla in breast cancer patients with 18F-FDG PET: how small are the metastases that we can detect with new generation clinical PET systems?. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2014;41(6):1103-1112.
4. Kim T, Kang D, An Y, Yim H, Jung Y, Kim K et al. Utility of MRI and PET/CT after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: correlation with pathological response grading system based on tumor cellularity. Acta Radiologica. 2013;55(4):399-408.
5. Humbert O, Berriolo-Riedinger A, Cochet A, Gauthier M, Charon-Barra C, Guiu S et al. Prognostic relevance at 5 years of the early monitoring of neoadjuvant chemotherapy using 18F-FDG PET in luminal HER2-negative breast cancer. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2013;41(3):416-427.
6. Koolen B, Vogel W, Vrancken Peeters M, Loo C, Rutgers E, Valdés Olmos R. Molecular Imaging in Breast Cancer: From Whole-Body PET/CT to Dedicated Breast PET. Journal of Oncology. 2012;2012:1-8.
7. Afaq A, Sharma B. PET and PET/CT in the management of breast cancer. Advances in ONCOLOGY. 2010;.
8. Öner Tamam M, Vural Topuz Ö, Ekmekçi T, Kamalı G, Mülazımoğlu M. Detection of Isolated Diffuse Cutaneous and Subcutaneous Metastasis of Breast Cancer on FDG-PET/CT. Malecular Imaging and Radionuclide Therapy. 2015;24(suppl 1):4-6.
9. Buell U, Zimny M, Rath W, Siggelkow W. FDG PET and tumour markers in the diagnosis of recurrent and metastatic breast cancer. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2004;31(0):S118-S124.
29 10. Crippa F, Gerali A, Alessi A, Agresti R, Bombardieri E. FDG-PET for axillary lymph node staging in primary breast cancer. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2004;31(0):S97-S102.
11. Shankar M, Rao J. PET- CT imaging (Positron Emission Tomography - Computerized Tomography) : A brief overview. Apollo Medicine. 2014;11(4):311-314.
12. Lavayssière R, Cabée A, Filmont J. Positron Emission Tomography (PET) and breast cancer in clinical practice. European Journal of Radiology. 2009;69(1):50-58.
13. Kamińska M, Ciszewski T, Łopacka-Szatan K, Miotła P, Starosławska E. Breast cancer risk factors. Menopausal Review. 2015;3:196-202.
14. Abdulrahman G, Rahman G. Epidemiology of Breast Cancer in Europe and Africa. Journal of Cancer Epidemiology. 2012;2012:1-5.
15. Vėžys Lietuvoje 2012 metais [Internet]. 1st ed. Vilnius: Nacionalinio vėžio instituto vėžio kontrolės ir profilaktikos centras. Vėžio registras; 2017 [cited 26 January 2017]. Available from: http://www.nvi.lt/wp-content/uploads/2016/04/Vezys_lietuvoje_2012.pdf
16. Smailytė G, Uleckienė S, Mickė I, Kanopienė D, Didžiapetrienė J. KRŪTIES VĖŽYS: BIOLOGIJOS YPATUMAI, EPIDEMIOLOGINĖ SITUACIJA IR RIZIKOS VEIKSNIAI. Medicinos teorija ir praktika. 2011;18.
17. Juozytė E. Krūties vėžys. Lietuvos bendrosios praktikos gydytojas. 2009;13(12).
18. Irvin W, Muss H, Mayer D. Symptom Management in Metastatic Breast Cancer. The Oncologist. 2011;16(9):1203-1214.
19. Briedienė R, Grigienė R, Gudabskaitė A. SU BRCA 1 IR 2 MUTACIJOMIS SUSIJUSIO KRŪTIES VĖŽIO RADIOLOGINIAI IR MORFOLOGINIAI POŽYMIAI: TRUMPA LITERATŪROS APŽVALGA IR PATIRTIS NVI. Medicinos teorija ir praktika. 2015;21(4.1):528-534.
20. Kurita T, Tsuchiya S, Watara Y. Roles of fine-needle aspiration and core needle biopsy in the diagnosis of breast cancer. Breast cancer. 2012;19(23).
21. Hon J, Singh B, Sahin A. Breast cancer molecular subtypes: from TNBC to QNBC. American Journal of Cancer Research. 2016;6(8):1864-1872.
22. Poorolajal J, Nafissi N, Akbari E. Breast Cancer Survival Analysis Based on Immunohistochemistry Subtypes (ER/PR/HER2): a Retrospective Cohort Study. Archives of Iranian Medicine. 2016;19(10):680-686.
30 23. Crainic S, Bondari S. IMAGING OF METASTATIC BREAST CANCER. Acta Medica Transilvanica. 2012;2(4).
24. Neuhaus V, Abdullayev N, Hellmick M. Association of Quality and Quantity of Bone Metastases and Computed Tomography Volumetric Bone Mineral Density With Prevalence of Vertebral Fractures in Breast Cancer Patients. Clinical Breast Cancer. 2017;16(5):402-409.
25. Cook G, Azad G, Goh V. Imaging Bone Metastases in Breast Cancer: Staging and Response Assessment. Journal of Nuclear Medicine. 2016;57(Supplement_1):27S-33S.
26. Di Gioia D, Stieber P, Schmidt G, Nagel D, Heinemann V, Baur-Melnyk A. Early detection of metastatic disease in asymptomatic breast cancer patients with whole-body imaging and defined tumour marker increase. British Journal of Cancer. 2015;112(5):809-818.
27. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija [Internet]. Sam.lrv.lt. 2017 [cited 15 February 2017]. Available from: http://sam.lrv.lt
28. Byrne A, Hill A, Skehan S, McDermott E, O'Higgins N. Positron emission tomography in the staging and management of breast cancer. British Journal of Surgery. 2004;91(11):1398-1409.
29. Stewart B, Wild C. World Cancer Report 2014. 1st ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer/World Health Organization; 2014.
30. Jensen A, Jacobsen J, Nørgaard M, Yong M, Fryzek J, Sørensen H. Incidence of bone metastases and skeletal-related events in breast cancer patients: A population-based cohort study in Denmark. BMC Cancer. 2011;11(1).
31. Gudavičienė D, Steponavičienė L, Lachej N. Krūties vėžys Lietuvoje. ACTA MEDICA LITUANICA. 2015;22(3):150-160.
32. Satoh Y, Nambu A, Ichikawa T, Onishi H. Whole-body total lesion glycolysis measured on fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography as a prognostic variable in metastatic breast cancer. BMC Cancer. 2014;14(1).
33. Weigelt B, Geyer F, Reis-Filho J. Histological types of breast cancer: How special are they?. Molecular Oncology. 2010;4(3):192-208.
34. Dėl ligų ir parodymų, kuriems taikomos iš Privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto apmokamos intervencinės radiologijos procedūros bei kompiuterinės tomografijos ir magnetinio rezonanso tomografijos tyrimai, patvirtinimo. Vilnius: Valstybės Žinios; 2015.
35. Fletcher J, Djulbegovic B, Soares H, Siegel B, Lowe V, Lyman G et al. Recommendations on the Use of 18F-FDG PET in Oncology. Journal of Nuclear Medicine. 2008;49(3):480-508.
31 36. Basu S, Hess S, Nielsen Braad P, Olsen B, Inglev S, Høilund-Carlsen P. The Basic Principles of FDG-PET/CT Imaging. PET Clinics. 2014;9(4):355-370.
37. Boellaard R, Delgado-Bolton R, Oyen W, Giammarile F, Tatsch K, Eschner W et al. FDG PET/CT: EANM procedure guidelines for tumour imaging: version 2.0. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. 2014;42(2):328-354.
38. Dirisamer A, Halpern B, Flöry D. Integrated contrast-enhanced diagnostic whole-body PET/CT as a first-line restaging modality in patients with suspected metastatic recurrence of breast cancer. Eur J Radiol. 2010;73(2):294-299.
39. Poorolajal J, Nafissi N, Akbari E. Breast Cancer Survival Analysis Based on Immunohistochemistry Subtypes (ER/PR/HER2): a Retrospective Cohort Study. Archives of Iranian Medicine. 2016;19(10):680-686.
40. Schuster D. Clinical Utility of PET Scanning in Breast Cancer Management. The Aerican journal of hematology/oncology. 2015;11(6).
41. Avril S, Muzic R, Plecha D, Traughber B, Vinayak S, Avril N. 18F-FDG PET/CT for Monitoring of Treatment Response in Breast Cancer. Journal of Nuclear Medicine. 2016;57(Supplement_1):34S-39S.
42. Avril, N., Rosé, C., Schelling, M., Dose, J., Kuhn, W., Bense, S., Weber, W., Ziegler, S., Graeff, H. and Schwaiger, M. (2000). Breast Imaging With Positron Emission Tomography and Fluorine-18 Fluorodeoxyglucose: Use and Limitations. Journal of Clinical Oncology, 18(20), pp.3495-3502.
43. Gunalp, B. (2012). Clinical impact of 18F-FDG PET/CT on initial staging and therapy planning for breast cancer. Experimental and Therapeutic Medicine.
44. Heusner, T., Kuemmel, S., Koeninger, A., Hamami, M., Hahn, S., Quinsten, A., Bockisch, A., Forsting, M., Lauenstein, T., Antoch, G. and Stahl, A. (2010). Diagnostic value of diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DWI) compared to FDG PET/CT for whole-body breast cancer staging. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 37(6), pp.1077-1086.
45. Hildebrandt, M., Gerke, O., Baun, C., Falch, K., Hansen, J., Farahani, Z., Petersen, H., Larsen, L., Duvnjak, S., Buskevica, I., Bektas, S., Søe, K., Jylling, A., Ewertz, M., Alavi, A. and Høilund-Carlsen, P. (2016). [18F]Fluorodeoxyglucose (FDG)-Positron Emission Tomography (PET)/Computed Tomography (CT) in Suspected Recurrent Breast Cancer: A Prospective Comparative Study of Dual-Time-Point FDG-PET/CT, Contrast-Enhanced CT, and Bone Scintigraphy. Journal of Clinical Oncology, 34(16), pp.1889-1897.
32 46. Krūties vėžys ir nėštumas. (2017). 1st ed. [ebook] Vilnius: Lietuvos ir Šveicarijos
bendradarbiavimo programa, pp.1-44. Available at:
https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Programos_ir_projektai/Sveicarijos_para ma/Akuserines%20metodikos/Kruties%20vezys%20ir%20nestumas.pdf [Accessed 15 Apr. 2017].
