Mantas Jurevičius 18FDG-PET/KT TYRIMO INTEGRACIJA

(1)

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

ONKOLOGIJOS IR SPINDULINĖS TERAPIJOS KLINIKA

Mantas Jurevičius

18

_{FDG-PET/KT TYRIMO INTEGRACIJA Į PACIENTŲ, SERGANČIŲ}

GALVOS IR KAKLO PLOKŠČIALĄSTELINIU VĖŽIU, SPINDULINIO

GYDYMO PLANAVIMĄ PO INDUKCINĖS CHEMOTERAPIJOS

Baigiamasis magistro darbas

Vadovas: Medicinos mokslų daktaras

Viktoras Rudžianskas

Kaunas 2016

(2)

2

TURINYS

SANTRAUKA ... 3 SUMMARY ... 4 PADĖKA ... 5 INTERESŲ KONFLIKTAS... 5

BIOETIKOS LEIDIMO DUOMENYS ... 5

SANTRUMPOS ... 6

1. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 9

2. LITERATŪROS APŽVALGA... 9

2.1 Naviko ribų nustatymo svarba planuojant pacientų gydymą ... 9

2.2 18FDG-PET/KT tyrimo panaudojimas galvos ir kaklo navikų ribų nustatyme... 11

2.3 Spindulinės terapijos planavimas po indukcinės chemoterapijos ... 11

3. TYRIMO METODIKA... 13

3.1 Tyrimo planavimas... 13

3.2 Tiriamųjų atranka ... 13

3.3 Vaizdų gavimo metodika... 13

3.4 Naviko tūrių braižymo metodika ... 14

3.5 Duomenų analizės metodai... 14

4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 15

4.1 Gydytojų ekspertų apibrėžtų tų pačių pacientų navikų tūrių vidurkių palyginimas ... 15

4.2 Naviko tūrių palyginimas tarp atskirų gydytojų nubraižytų taikinių naudojant 18FDG-PET/KT ir kontrastinę KT prieš ir po IC ... 19

4.3 Naviko tūrių palyginimas tarp 2 atskirų to paties tyrėjo apibrėžtų taikinių ... 19

4.4 Naviko tūrių palyginimas tarp 18FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimų prieš ir po indukcinė chemoterapijos... 20

IŠVADOS ... 22

(3)

3

SANTRAUKA

Autorius: Mantas Jurevičius

Darbo pavadinimas: 18FDG-PET/KT tyrimo integracija į pacientų, sergančių galvos ir kaklo srities plokščialąsteliniu vėžiu, spindulinio gydymo planavimą po indukcinės chemoterapijos.

Darbo tikslas - įvertinti ir palyginti spindulinės terapijos planavimo metu apibrėžtų navikų taikinio tūrius 18FDG-PET/KT ir kontrastinės KT vaizduose pacientams, segantiems galvos ir kaklo vėžiu prieš ir po indukcinės chemoterapijos.

Darbo uždaviniai: 1. Įvertinti ir palyginti naviko tūrius tarp atskirų tyrėjų apibrėžtų taikinių pacientams, segantiems galvos ir kaklo vėžiu, naudojant 18FDG-PET/KT bei kontrastinius KT vaizdus prieš ir po indukcinės chemoterapijos; 2. Įvertinti ir palyginti naviko tūrius tarp 2 atskirų to paties tyrėjo apibrėžtų taikinių, kiekvienam atrinktam pacientui, segančiam galvos ir kaklo vėžiu, naudojant

18

FDG-PET-KT bei kontrastinius KT vaizdus prieš ir po indukcinės chemoterapijos; 3. Tarpusavyje palyginti 18FDG-PET/KT ir kontrastinės KT vaizduose apibrėžtų taikinių tūrius prieš ir po indukcinės chemoterapijos pacientams, segantiems galvos ir kaklo vėžiu.

Metodika: atrinkti 10 pacientų, sergančių galvos ir kaklo vėžiu, 18FDG-PET/KT ir kontrastinės KT tyrimų duomenys prieš ir po indukcinės chemoterapijos. 5 gydytojai ekspertai (3 onkologai-radioterapeutai ir 2 branduolinės medicinos specialistai) braižė kiekvieno paciento naviko tūrius PET/KT ir kontrastinės KT vaizduose prieš ir po indukcinės chemoterapijos. Praėjus 1 mėnesiui braižymas buvo pakartotas ta pačia tvarka.

Rezultatai: Gydytojų ekspertų apibrėžtų naviko tūrių vidurkiai, naudojant 18FDG-PET/KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos, statistiškai reikšmingai nesiskiria. Abu to paties gydytojo eksperto apibrėžti naviko tūriai, naudojant 18FDG-PET/KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos, atitinka. Naviko tūriai, apibrėžti naudojant 18 FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimą, skiriasi.

Išvados: 18FDG-PET/KT tyrimas duoda objektyvius duomenis kiekvienam gydytojui ekspertui apie naviko tūrį ir gali būti naudojamas planuojant spindulinę terapiją apibrėžiant naviko tūrį prieš ir po indukcinės chemoterapijos. 18FDG-PET/KT tyrimo metu gauti apibrėžti navikų tūriai yra mažesni nei KT su kontrastu, jų naudojimas planuojant spindulinę terapiją gali keisti pacientų išeitis.

(4)

4

SUMMARY

Author: Mantas Jurevičius

Title: 18FDG-PET/CT Integration in Radiotherapy Planning for The Treatment of Head and Neck Cancer Patients after Induction Chemotherapy.

Purpose: To evaluate 18FDG-PET/CT and Contrast enhanced Computer tomography (CECT) effects on gross tumour volume in head and neck cancer before and after induction chemotherapy (IC). Objectives: 1. To evaluate 18FDG-PET/CT and CECT interobserver variability in gross tumor volume in head and neck cancer before and after IC. 2. To evaluate 18FDG-PET/CT and CECT intraobserver variability in gross tumor volume in head and neck cancer before and after induction chemotherapy. 3. To evaluate 18FDG-PET/CT and CECT variability in gross tumor volume in head and neck cancer before and after induction chemotherapy.

Methods: 10 head and neck cancer patients 18FDG-PET/CT and enhanced contrast CT images before and after IC. Five observers delineated GTV on each modality before and after IC. After one month delineation was repeated by the same observers.

Results: There were no significant differences in the GTV across image modalities when compared interobserver and intraobserver variability in 18FDG-PET/CT and CECT. There were significant differences between the GTV image modalities in 18FDG-PET/CT and CECT.

Conclusions: 18FDG-PET/CT can be included in the delineation of GTV during radiotherapy planning before and after IC. 18FDG-PET/CT GTV volumes were smaller than CECT. 18FDG-PET/CT inclusion in radiotherapy planning can change patient outcomes.

(5)

5

PADĖKA

Autorius nori padėkoti gydytojams - ekspertams braižiusiems naviko tūrius. Gydytojams onkologams-radioterapeutams: Vitai Šimonytei-Verbickienei, lekt. Laimonui Jaruševičiui ir branduolinės medicinos gydytojoms – prof. Ilonai Kulakienei, Severinai Šedienei.

INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

BIOETIKOS LEIDIMO DUOMENYS

Tyrimą atlikti išdavusio etikos komiteto pavedimas: Kaune regioninis biomedicininių tyrimų etikos komitetas.

Bioetikos leidimo numeris BE-251.

(6)

6

SANTRUMPOS

18

FDG – 18fluorodeoksigliukozė

CECT - KT su kontrastu (angl. Contrast enhanced Computed tomography) CT - kompiuterinė tomografija (angl. Computed tomography)

CTV - klinikinis taikinio tūris

GTV - naviko tūris (angl. Gross tumor volume)

IC – indukcinė chemoterapija (angl. IC - Induction chemoteraphy) ICC – angl. Intraclass correlation coefficient.

IMRT – moduliuojamo intensyvumo spindulinė terapija (IMRT – angl. Intensity-modylated radiotherapy

KT – kompiuterinė tomografija

MRS - magnetinio rezonanso spektroskopija MRT - magnetinio rezonanso tyrimas NT – naviko tūris

PET – pozitronų emisijos tomografija PTV - planuojamas taikinio tūris

SPECT - vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (angl. Single-photon emission computed tomography)

(7)

7

SĄVOKOS

Chemospindulinis gydymas - gydymo būdas, kuomet taikoma spindulinė terapija kartu su chemoterapija.

Galvos ir kaklo srities vėžys - navikai, apimantys burnos ertmės, gerklų, ryklės, seilių liaukų, nosies ir nosies ertmės sritis.

Indukcinė chemoterapija - chemoterapija naudojama kaip pirmasis gydymas prieš kitą gydymą (chirurginį ar radioterapiją) siekiant geresnių rezultatų.

Naviko tūris (NT, GTV) - apibrėžiamas kaip pirminis navikas ir šalia esantys limfmazgiai didesni negu 1 cm ar mažesni su nekrozės požymiais, ar apvalios formos.

Spindulinė terapija - gydymo būdas, kurio metu yra naudojama didelės energijos jonizuojanti spinduliuotė.

(8)

8

ĮVADAS

Galvos ir kaklo vėžys, kuris apima burnos ertmės, gerklų, ryklės, seilių liaukų, nosies ir nosies ertmės navikus, sudaro apytiksliai 6% visų piktybinių susirgimų Jungtinėse Amerikos Valstijose.[1] Dėl šio susirgimo miršta apie 11200 žmonių Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet. [2] Remiantis Lietuvos statistikos departamento 2012 m. duomenimis galvos ir kaklo srities vėžys sudaro mažą dalį visų vėžio atvejų (vyrams): burnos ertmės ir ryklės ~ 2,5%, gerklų 1,5%. [3]

Šiuo metu taikomas galvos ir kaklo vėžio gydymas priklauso nuo pirminio naviko vietos, ligos stadijos, paciento amžiaus ir bendros sveikatos būklės. Dabartiniai gydymo būdai apima spindulinę terapiją, chirurginį gydymą, chemoterapiją, taikinių terapiją arba minėtų gydymų derinį [1]. Apie 60% pacientų atvejų šios srities vėžys diagnozuojamas vėlyvose (3 - 4) stadijose [2] - vietiškai išplitęs. Minėtais atvejais dažniausiai taikomas kombinuotas chemospindulinis gydymas.

Gydymo sėkmė priklauso nuo gydymo planavimo proceso. Moduliuoto intensyvumo spindulinės terapijos planavime vienas iš svarbiausių momentų yra pirminio naviko tūrio apibrėžimas. Net ir nedideli netikslumai, apibrėžiant naviko tūrį, gali turėti neigiamų pasekmių gydymui: dėl per didelės dozės sužaloti aplinkinius sveikus audinius arba (ir) dėl per mažos dozės - nepakankamai paveikti vėžinį audinį, dėl ko navikas gali progresuoti [4; 5; 6; 7]. Šiuo metu, planuojant spindulinį gydymą ir apibrėžiant naviko tūrį, yra remiamasi kompiuterinės tomografijos (KT) tyrimo metu gautais vaizdais, kurie suteikia informaciją apie anatominę naviko ir aplinkinių audinių struktūrą. Taip pat gali būti naudojama pozitronų emisijos tomografija (PET). Keliama hipotezė, kad šis tyrimas gali pagerinti naviko tūrio (NT) ribų apibrėžimo tikslumą, kadangi, PET skirtingai nei KT vaizduoja ne anatominius, o molekulinius - ląstelinius procesus, kurie būdingi vėžinėms ląstelėms [8].

Šio mokslinio darbo tikslas - įvertinti, ar 18

FDG-PET/KT tyrimo metu gauti vaizdai gali būti panaudoti planuojant spindulinę terapiją, apibrėžiant naviko tūrį prieš ir po indukcinės chemoterapijos. Šiame darbe siekiama išsiaiškinti, ar vienodai interpretuojami 18

FDG-PET/KT tyrimo metu gauti vaizdai tarp gydytojų ekspertų, ir ar nesiskiria vieno gydytojo eksperto to pačio paciento vertinimas praėjus ne mažiau nei 1 mėn. Tam buvo atrinkti 10 pacientų, sergančių galvos ir kaklo vėžiu, 18 FDG-PET/KT ir kontrastinės KT tyrimų duomenys prieš ir po indukcinės chemoterapijos. Į pagalbą pasitelkti 5 gydytojai ekspertai, kurie braižė kiekvieno paciento naviko tūrius 18FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimų metu gautuose vaizduose prieš ir po indukcinės chemoterapijos. Praėjus 1 mėnesiui braižymas buvo pakartotas ta pačia tvarka.

(9)

9

1. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas - įvertinti ir palyginti spindulinės terapijos planavimo metu apibrėžtų navikų taikinio tūrius 18FDG-PET/KT ir kontrastinės KT vaizduose pacientams, segantiems galvos ir kaklo vėžiu prieš ir po indukcinės chemoterapijos.

Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti ir palyginti naviko tūrius tarp atskirų tyrėjų apibrėžtų taikinių, pacientams, segantiems galvos ir kaklo vėžiu, naudojant 18FDG-PET-KT bei kontrastinius KT vaizdus prieš ir po indukcinės chemoterapijos;

2. Įvertinti ir palyginti naviko tūrius tarp 2 atskirų to paties tyrėjo apibrėžtų taikinių, kiekvienam atrinktam pacientui, segančiam galvos ir kaklo vėžiu, naudojant 18FDG-PET-KT bei kontrastinius KT vaizdus prieš ir po indukcinės chemoterapijos;

3. Tarpusavyje palyginti 18FDG-PET-KT ir kontrastinės KT vaizduose apibrėžtų taikinių tūrius prieš ir po indukcinės chemoterapijos pacientams, segantiems galvos ir kaklo vėžiu.

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1 Naviko ribų nustatymo svarba planuojant pacientų gydymą

Apie 2/3 pacientų, kuriems diagnozuoti galvos ir kaklo srities navikai, liga būna lokaliai išplitusi [9]. Šiems pacientams pirmo pasirinkimo gydymo būdas yra chemospindulinis gydymas. Chemospindulinio gydymo tikslas yra pasiekti lokalią ligos kontrolę, sumažinti šalutines su gydymu susijusias reakcijas, pagerinti pacientų gyvenimo kokybę ir išgyvenamumą. Tinkamai suplanuota ir atlikta radioterapija lemia iki 20% ilgesnį pacientų išgyvenamumo laiką, sumažina šalutines su gydymu susijusias reakcijas [10].

Per paskutinius du dešimtmečius įvyko didelis technologinis progresas radioterapinėje onkologijoje. Naujos technologijos kaip stereotaktinė spindulinė terapija, radiochirurgija, moduliuojamo intensyvumo radioterapija (IMRT) ir trijų dimensijų brachiterapija leidžia tiksliai švitinti pasirinktą taikinį (naviką) ir ženkliai sumažinti sveikiems audiniams tenkančią spindulių dozę [11]. Tačiau, nepaisant technologinės pažangos, radioterapijoje viena iš didžiausių problemų, planuojant galvos ir kaklo srities navikų spindulinį gydymą, išlieka tikslus naviko anatominių ribų nustatymas ir jo tūrio apibrėžimas. Naviko tūrio apibrėžimas (NT) labai svarbus, nes juo remiantis nustatomas švitinamas tūris, į kurį ir yra taikoma spindulinė terapija. Šiuo metu NT apibrėžiamas

(10)

10 remiantis vizualiniais neinvaziniais radiologiniai tyrimais - kompiuterine tomografija ir/ar magnetinio rezonanso tyrimu (MRT) [10; 11].

Visuotinai priimtas standartas galvos ir kaklo srities navikų anatominių ribų ir santykio su spinduliams jautriais organais nustatymui bei NT apibrėžimui yra KT tyrimas su intraveniniu kontrastavimu [12]. Tačiau dėl nedidelio tankių skirtumo tarp naviko ir sveikų audinių tiksliai apibrėžti naviko anatomines ribas ir realizuoti spindulinę terapiją į naviką gali būti sudėtinga [11]. Paskutiniu metu didėjant naujų neinvazinių radiologinių ir radionuklidinių tyrimų - pozitronų emisijos tomografijos (PET), vieno fotono emisijos kompiuterinės tomografijos (SPECT) ir magnetinio rezonanso spektroskopijos (MRS) - prieinamumui imta tyrinėti jų, kaip papildomų tyrimų reikšmė, naviko tūrio apibrėžimui. Skirtingai nei KT ir MRT tyrimų metu, PET, SPECT ir MRS matomi ne anatominiai, bet metaboliniai ir fiziologiniai procesai, vykstantys audiniuose ir organizme [13, 14]. Manoma, kad šie, metabolinius procesus rodantys tyrimai kartu su KT ir MRT gauta anatomine informacija, gali padėti tiksliau nustatyti naviko ribas ir NT. Šiuo metu galvos ir kaklo srities navikų spindulinio gydymo planavime 18FDG-PET/KT pritaikymas intensyviai tyrinėjimas ir manoma, kad gali būti integruotas į gydymo planavimą [9].

18

FDG-PET/KT tyrimas klinikinėje praktikoje pradėtas naudoti, kai pastebėta, kad vėžinėms ląstelėms būdinga intensyvesnė glikolizė, negu sveikoms ląstelėms. [14] Tarp glikolizės aktyvumo ir ląstelių dalijimosi yra tiesioginis ryšys: pagal glikolizės intensyvumą galima prognozuoti naviko piktybiškumą bei agresyvumą, taip pat augimo greitį, atsaką į gydymą [14].

18

FDG-FDG-PET tyrimo metu naudojamas radiopreparatas - 18Fluordeoksigliukozė (18FDG) - kuri yra gliukozės analogas turintis 18fluorą (18F) - pozitronų spinduolį. Tyrimo metu FDG suleidžiamas į sisteminę kraujotaką, iš jos jis patenka į ląsteles. 18FDG į ląsteles patenka kaip įprasta gliukozė, tačiau dėl savo cheminės struktūros neįtraukiama į metabolinius procesus ir kaupiasi ląstelėje [14]. 18-FDG patekimo į ląstelę intensyvumas priklauso nuo ląstelės metabolinio aktyvumo, glikolizės intensyvumo ir GLUT - 1 nešėjų skaičiaus [9]. Metaboliškai aktyvios ir vėžinės ląstelės preparatą kaupia intensyviau. Patekus į ląsteles 18FDG esanti 18F skyla, jo skilimo metu susidaro pozitrono ir elektrono pora. Pozitronas anihiliuoja su elektronu šio proceso metu susidaro gama kvantas, kuris yra užfiksuoja detektorius [14]. Kaip ir minėta, vėžinėse ląstelėse glikolizė vyksta intensyviau nei sveikose, todėl jos intensyviau kaupia 18FDG radiopreaparatą, kurio kaupimo intensyvumas ir yra užfiksuojamas 18FDG-PET tyrimo metu [14].

(11)

11

2.2 18FDG-PET/KT tyrimo panaudojimas galvos ir kaklo navikų ribų nustatyme

18

FDG-PET pritaikymo, galvos ir kaklo naviko ribų nustatymui atliktų tyrimų rezultatai yra prieštaringi [15]. Kai kurių autorių duomenimis 18FDG-PET nesuteikia papildomos informacijos apibrėžiant naviko tūrį, teigiama, kad šis tyrimas nėra jautresnis ar specifiškesnis metastazėms kaklo limfmazgiuose nustatyti, lyginant su KT ir MRT [16-18]. Tačiau kitų autorių duomenimis 18FDG-PET reikšmingas nustatant naviko ribas, ypač lokaliai išplitusiems navikams [19-20]. Teigiama, kad NT apskaičiuotas remiantis 18FDG-PET yra mažesnis negu tik KT ar MRT tyrimais, taip pat NT apskaičiuotas remiantis 18FDG kaupimu, geriausiai koreliuoja su patologinės medžiagos analize [21, 22].

Rahm ir kiti tyrė 34 pacientus, sergančius galvos ir kaklo navikais, kuriems histologiškai patvirtinta plokščių ląstelių karcinoma. Prieš planuojamą spindulinę terapiją visiems pacientams, kartu su KT, MRT tyrimais atliktas ir FDG-PET tyrimas. Remiantis FDG-PET tyrimo metu gauta informacija 9 iš 22 pacientų (44%), kuriems nustatytas pirminis navikas ir 7 iš 12 pacientų (58%), kuriems diagnozuotas naviko recidyvas reikšmingai keitėsi švitinamas tūris ir dozė. Dažniausiai NT ir dozės pokyčius lėmė 18FDG-PET tyrimo metu nustatytas naviko išplitimas į kaklo limfmazgius. Vienam pacientui buvo diagnozuota antrinė burnaryklės karcinoma, kuri taip pat buvo įtraukta į NT. [23]. Nishioka ir kitų atliktas tyrimas taip pat parodė, kad 18FDG-PET tyrimo naudojimas radioterapijos planavime pacientams sergantiems burnaryklės (12 pacientų) ir nosiaryklės (9 pacientai) navikais lėmė apšvitinamo lauko ir dozės pokyčius. Iš 9 pacientų, kuriems diagnozuota nosiaryklės karcinoma, po atlikto 18FDG-PET tyrimo tik 2 pacientams kito NT: vienam pacientui padidėjo 49 %, kitam - 45% sumažėjo. 15 iš 21 pacientų (71%) buvo tiksliau nustatytos naviko ribos, tai leido išvengti papildomos normalių audinių apšvitos ir sumažinti šalutinių spindulinio gydymo reakcijų, tokių kaip kserostomiją, dažnį. Remiantis atlikto tyrimo duomenimis, Nishioka ir kiti teigia, kad FDG-PET ir MRT/KT tyrimai papildo vienas kitą ir gali padėti tiksliau apskaičiuoti NT, klinikinį taikinio tūrį (CTV) ir planuojamą taikinio tūrį (PTV), dėlto galima tiksliau nustatyti švitinimą taikinį ir sumažinti spindulių dozę tenkančią nenavikiniams audiniams [24].

2.3 Spindulinės terapijos planavimas po indukcinės chemoterapijos

Indukcinės chemoterapijos (IC) naudojimas galvos ir kaklo srities plokščialąstelinio vėžio gydyme tyrinėjamas daug metų. Nepaisant moksliškai pagrįstų įrodymų stokos, pagrindžiančios šios

(12)

12 terapijos naudingumą, ji dažnai taikoma klinikinėje praktikoje dėl praktinių ir biologinių sumetimų. [25]. Paskutinį dešimtmetį atsinaujino susidomėjimas IC terapijos naudojimu prieš chemospindulinį gydymą, taikomą vietiškai išplitusiam galvos ir kaklo srities vėžiui [26; 27; 28; 29; 30]. Kadangi po IC terapijos sumažėja navikas, keičiasi anatominių struktūrų santykis [31], apibrėžiant taikinio tūrį, atsiranda galimybių modifikuoti (sumažinti) prieš IC terapiją apibrėžtą taikinio tūrį su tikslu, sumažinti gaunamas spindulinės terapijos dozes aplinkiniams organams, taip pagerinant konkrečių pacientų ligos baigtis [32]. Tačiau tokia spindulinio gydymo planavimo strategija nėra aprobuota taikyti klinikinėje praktikoje ir reikalauja tolimesnių tyrinėjimų, siekiant įvertinti jos efektyvumą ir saugumą.

Chemospindulinis gydymas pagerina išgyvenamumą lyginant tik su spindulinės terapijos gydymu [33; 34; 35; 36]. Duomenų analizė iš Nacionalinio vėžio instituto (angl. National Cancer Institute) parodė, kad 5 metų išgyvenamumas visų galvos ir kaklo vėžių padidėjo nuo 47,8% iki 64,4% nuo 1973 m. iki 1998 m. [37]. Prailgėjęs galvos ir kaklo srities vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumas rodo gydymo, kuris galėtų išsaugoti organų funkcijas ir sumažintų vėlyvuosius, su gydymu susijusius toksiškumus, reikalingumą. [38]. Galbūt minėtą tikslą pasiekti galėtų padėti IC naudojimas kartu su spinduline terapija. Kadangi IC vis dažniau naudojama vietiškai išplitusiam galvos ir kaklo vėžio gydyme, reikalinga apibrėžti klinikinės praktikos gaires spindulinės terapijos planavimui po IC taikymo.

Šiuo metu oficialių gairių nėra nustatyta. Visgi 2008 m. buvo publikuotos spindulinės terapijos planavimo po IC gairės, paremtos įvairių ekspertų nuomone. Specialistų grupė rekomendavo spindulinės terapijos planavimui naudoti prieš IC nustatytus pirminio naviko ir patologinių limfmazgių tūrius [38], neatsižvelgiant į IC terapijos sukeltus pokyčius. Tai reiškia, kad planuojant spindulinį gydymą, nėra įmanoma optimizuoti išgijimo šansus kartu išlaikant aplinkinių organų funkcionavimą ir gyvenimo kokybę, nes šis gydymas nėra tausojantis. Rekomenduojamos gairės IC terapijos naudojime nėra privalomos ir tikėtina, kad jos kis, kai bus įvertinti nauji metodai ir surinkti nauji duomenys. Kai kurie tyrimų duomenys leidžia daryti prielaidą, kad 18FDG-PET/KT tyrimas gali pagerinti naviko tūrio apibrėžimą pacientams sergantiems galvos ir kaklo vėžiu [19].

(13)

13

3. TYRIMO METODIKA

3.1 Tyrimo planavimas

Atlikta straipsnių skelbtų internetinėje duomenų bazėje http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed paieška, suvedus raktinius žodžius: “PET/CT in radiotherapy planning for head and neck cancer”. Atlikta 2000-2014 metais publikuotų straipsnių literatūrinė apžvalga.

Tyrimo objektas: 18FDG-PET-KT ir kontrastinės KT tyrimų metu gauti vaizdai.

3.2 Tiriamųjų atranka

Tyrimui atrinkta 10 pacientų, kuriems buvo histologiškai patvirtintas galvos ir kaklo srities (burnos ertmės, burnaryklės ir gerklinės ryklės dalies) plokščių ląstelių navikas. Visiems pacientams, remiantis Amerikos jungtinio vėžio komiteto (angl. American Joint Commitee on Cancer) rekomenduojama klasifikacija, buvo nustatyta III ar IV ligos stadija be tolimųjų metastazių. Remiantis ECOG (angl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcine klasifikacija, visi pacientai buvo priskirti 0 (neribotas aktyvumas) arba 1 (nežymiai ribotas aktyvumas) funkcinei klasei. Tyrime dalyvavę pacientai supažindinti su planuojamo tyrimo metodika ir pasirašė raštiškus sutikimus, leidžiančius naudoti jų tyrimų metu gautus vaizdus moksliniame darbe.

3.3 Vaizdų gavimo metodika

Visiems atrinktiems pacientams buvo atlikti viso kūno bei galvos ir kaklo srities KT su kontrastu ir 18FDG-PET/KT skenavimai (Discovery XCT, General Electric Healthcare system, Milwaukee, WI) prieš indukcinę chemoterapiją (docetakseliu, cisplatina ir fluorouracilu) ir po indukcinės chemoterapijos praėjus 2 savaitėms. Atliekant skenavimus pacientai buvo imobilizuoti gydymo pozicijoje, naudojant termoplastines kaukes, apimančias galvą ir pečius. Visi PET tyrimo metu gauti vaizdai buvo rekonstruoti naudojant OSEM algoritmą ir išsibarstymo koregavimą su 5mm „Gaussian“ filtru naudojant 128x128 ir 256x256 matricas. Visi gauti duomenys perkelti į spindulinės terapijos planavimo sistemą (Eclipse 8.6).

(14)

14

3.4 Naviko tūrių braižymo metodika

3 patyrę spindulinės terapijos onkologai ir 2 branduolinės medicinos gydytojai buvo paprašyti apibrėžti naviko tūrius, naudojant KT su kontrastu ir 18FDG-PET/KT tyrimų metu gautus vaizdus. Patologiniai limfmazgiai nebuvo įtraukti braižant naviko tūrį. Siekiant sumažinti nuovargio ir atminties įtaką, gydytojai braižė pirminius naviko tūrius tokia metodika:

· pirma, visi gydytojai ekspertai apibrėžė naviko tūrį, naudojant KT su kontrastu tyrimo metu gautus vaizdus, braižant po vieną pacientą 1 sesijos metu;

· vėliau, mažiausiai po dviejų savaičių, gydytojai ekspertai apibrėžė naviko tūrį, naudojant 18 FDG-PET/KT tyrimo metu gautus vaizdus;

· siekiant įvertinti, ar yra skirtumas tarp vieno gydytojo eksperto apibrėžtų naviko tūrių, kiekvienas gydytojas ekspertas buvo paprašytas apibrėžti naviko tūrius antrą kartą. Po mėnesio naudojant KT su kontrastu tyrimo metu gautus vaizdus ir dar po 2 savaičių naudojant 18FDG-PET/KT tyrimo metu gautus vaizdus.

3.5 Duomenų analizės metodai

Navikų tūrių vidurkių palyginimui tarp visų braižytojų ir atskirų tyrimo metodų naudotas Wilcoxon kriterijus (angl. Wilcoxon matched-pairs signed-rank test). Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingi kuomet reikšmingumo lygmuo p<0,05.

Įvertinti, ar apibrėžti navikų tūriai skyrėsi tarp atskirų braižytojų, ir ar apibrėžti naviko tūriai skyrėsi tarp to paties braižytojo naudota ICC (angl. intraclass correlation coefficients) analizė, kurios rezultatai buvo interpretuojami remiantis Landis ir kiti [39]:

<0, nėra atkuriamumo

0,0-0,20 nežymus atkuriamumas 0,21-0,40 mažas atkuriamumas

0,41-0,60 vidutinio stiprumo atkuriamumas 0,61-0,80 stiprus atkuriamumas

(15)

15

4. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

4.1 Gydytojų ekspertų apibrėžtų tų pačių pacientų navikų tūrių vidurkių

palyginimas

1 paveikslėlis rodo navikų tūrius apibrėžtus kiekvieno gydytojo-eksperto (nuo 1 iki 5) kiekvienam pacientui (nuo A iki J) naudojant 18FDG-PET/KT prieš IC.

1. pav. Navikų tūriai naudojant 18FDG-PET/KT prieš IC.

1. lentelė. Gydytojų ekspertų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių palyginimas naudojant 18FDG-PET/KT

tyrimą prieš indukcinę chemoterapiją.

Gydytojo eksperto

numeris

Navikų tūrio vidurkis [cm3] ±

standartinis nuokrypis Patikimumo lygmuo P

1 26,34 ± 18,5 2 24,68 ± 16,8 3 24,08 ± 16,6 4 23,03 ± 15,9 5 24,08 ± 16,5 0,99

Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp visų braižytojų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių, naudojant PET/KT tyrimą prieš indukcinę chemoterapiją, nėra (p=0,99).

(16)

16 2 paveikslėlis rodo navikų tūrius apibrėžtus kiekvieno gydytojo-eksperto (nuo 1 iki 5) kiekvienam pacientui (nuo A iki J) naudojant KT su kontrastu prieš IC.

2. pav. Navikų tūriai naudojant KT su kontrastu prieš IC.

2. lentelė. Gydytojų ekspertų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių palyginimas naudojant KT su

kontrastu tyrimą prieš indukcinę chemoterapiją.

Gydytojo eksperto numeris

1 31,50 ± 19,2 2 28,51 ± 18,0 3 29,33 ± 18,9 4 28,22 ± 17,6 5 28,90 ± 18,1 0,98

Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp visų braižytojų apibrėžtų navikų tūrių vidurkių, naudojant KT su kontrastu tyrimą prieš indukcinę chemoterapiją, nėra (p=0,98).

(17)

17 3 paveikslėlis rodo navikų tūrius apibrėžtus kiekvieno gydytojo-eksperto (nuo 1 iki 5) kiekvienam pacientui (nuo A iki J) naudojant 18FDG-PET/KT po IC.

3. pav. Navikų tūriai naudojant 18FDG-PET/KT po IC

3. lentelė. Gydytojų ekspertų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių palyginimas naudojant 18FDG-PET/KT

tyrimą po indukcinės chemoterapijos.

1 7,82 ± 15,5 2 7,30 ± 14,9 3 7,20 ± 14,4 4 7,09 ± 14,1 5 7,19 ± 14,4 0,97

Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp visų braižytojų apibrėžtų navikų tūrių vidurkių, naudojant PET/KT tyrimą po indukcinės chemoterapijos, nėra (p=0,97).

(18)

18 4 paveikslėlis rodo navikų tūrius apibrėžtus kiekvieno gydytojo-eksperto (nuo 1 iki 5) kiekvienam pacientui (nuo A iki J) naudojant KT su kontrastu po IC.

4. pav. Navikų tūriai naudojant KT su kontrastu po IC.

4. lentelė. Gydytojų ekspertų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių palyginimas naudojant KT su

kontrastu tyrimą po indukcinės chemoterapijos.

1 16,50 ± 22,1 2 15,28 ± 21,5 3 15,52 ± 22,9 4 15,69 ± 21,1 5 15,34 ± 21,1 0,99

Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp visų braižytojų apibrėžtų navikų tūrių vidurkių, naudojant KT su kontrastu tyrimą po indukcinės chemoterapijos, nėra (p=0,99).

Įvertinus ir palyginus gydytojų ekspertų apibrėžtų naviko tūrių vidurkius, naudojant 18

FDG-PET-KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo rasta. Tai reiškia, kad skirtingi gydytojai to paties paciento naviko tūrį apibrėžia vienodo tūrio, tiek naudojant PET/KT tiek KT su kontrastu tyrimus, tiek prieš indukcinę chemoterapiją, tiek po jos.

(19)

19

4.2 Naviko tūrių palyginimas tarp atskirų gydytojų nubraižytų taikinių naudojant

18

_{FDG-PET/KT ir kontrastinę KT prieš ir po IC}

5. Lentelė. ICC koeficientai tarp atskirų tyrėjų apibrėžtų taikinių.

Etapas: 18FDG-PET/KT KT su kontrastu

Prieš IC 0,985 0,987

Po IC 0,985 0,987

Iš tyrimo rezultatų matome, kad tarp gydytojų ekspertų apibrėžtų taikinių naudojant 18 FDG-PET-KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos, ICC koeficientai >0,98 (>0,8-1,0 - labai stiprus atkuriamumas). Vadinasi, galima teigti, kad skirtingi gydytojai naudodami tuos pačius tyrimus tiek prieš tiek po IC apibrėžia vienodo tūrio taikinius.

4.3 Naviko tūrių palyginimas tarp 2 atskirų to paties tyrėjo apibrėžtų taikinių

Naviko tūrių palyginimui tarp vieno braižytojo pirmą ir antrą kartą apibrėžtų naviko tūrių palyginimui naudota ICC analizė. Visi gauti ICC koeficientai yra >0,8, kurie parodo, kad yra labai stiprus atitikimas. Rezultatų reikšmės pateikiamos 6-10 lentelėse.

6. lentelė. Naviko tūrių palyginimas tarp dviejų to paties braižytojo atliktų naviko tūrio matavimų

prieš indukcinę chemoterapiją naudojant PET/ KT tyrimą.

1 braižytojas 2 braižytojas 3 braižytojas 4 braižytojas 5 braižytojas 1 braižymas 25,5 ± 17,4 25,0 ± 17,2 23,7 ± 16,3 23,2 ± 16,1 24,4 ± 16,7 2 braižymas 27,1 ± 19,6 24,3 ± 16,3 24,4 ± 16,9 22,8 ± 15,7 23,7 ± 16,3

ICC 0,985 0,998 0,997 0,993 0,993

prieš indukcinę chemoterapiją naudojant KT su kontrastu tyrimą.

1 braižytojas 2 braižytojas 3 braižytojas 4 braižytojas 5 braižytojas 1 braižymas 31,2 ± 18.6 28,5 ± 17,8 29,2 ± 18,7 28,5 ± 17,7 28,7 ± 17,9 2 braižymas 31,7 ± 20.1 28,4 ± 18,3 29,4 ± 19,1 27,9 ± 17,5 29,2 ± 18,4

ICC 0,999 0,996 0,979 0,991 0,998

po indukcinės chemoterapijos naudojant 18FDG-PET/ KT tyrimą.

(20)

20 9. lentelė. Naviko tūrių palyginimas tarp dviejų to paties braižytojo atliktų naviko tūrio matavimų po

indukcinės chemoterapijos naudojant KT su kontrastu tyrimą.

ICC 0,983 0,996 0,998 0,997 0,999

Iš tyrimo rezultatų matome, kad, įvertinus abu to paties gydytojo eksperto apibrėžtus naviko tūrius naudojant 18FDG-PET-KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos, ICC koeficientai >0,98 (>0,8-1,0 - labai stiprus atkuriamumas). Vadinasi, galima teigti, kad tas pats gydytojas ekspertas naviko tūrius apibrėžia taip pat ir pirmo ir antro braižymo metu, prieš indukcinę chemoterapiją ir po jos, tiek 18FDG-PET/KT, tiek KT su kontrastu tyrimuose.

4.4 Naviko tūrių palyginimas tarp

18

FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimų prieš

ir po indukcinė chemoterapijos

Gautas statistiškai patikimas skirtumas tarp apibrėžtų naviko tūrių naudojant 18FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimus. Tūriai apibrėžti naudojant 18FDG-PET/KT tyrimą buvo mažesni prieš ir po indukcinės chemoterapijos lyginant su naviko tūriais naudojant KT su kontrastu tyrimą. Rezultatai pateikiami 10 ir 11 lentelėse.

10. lentelė. Braižytojų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių palyginimas prieš indukcinę chemoterapiją

naudojant PET/KT ir KT su kontrastu tyrimus.

Prieš indukcinę chemoterapiją Gydytojo eksperto numeris PET/KT KT su kontrastu Patikimumo lygmuo 1 26,34 ± 18,5 (13,1-39,5) 31,50 ± 19,28 (17,7-45,3) 0,005 2 24,68 ± 16,7 (12,6-36,7) 28,51 ± 18,05 (15,6-41,4) 0,013 3 24,10 ± 16,6 (12,2-35,9) 29,33 ± 18,9 (15,8-42,8) 0,005 4 23,03 ± 15,9 (11,6-34,4) 28,22 ± 17,61 (15,6-40,8) 0,005 5 24,1 ± 16,5 (12,3-35,9) 28,90 ± 17,7 (24,3-34,3) 0,005 Visų: 24,44 ± 16,2 (19,8-29,0) 29,31 ± 17,7 (24,3-34,3) <0,001

Lentelėje pateikiami navikų tūrių vidurkiai [cm3] su standartiniu nuokrypiu ir pasikliautinuoju intervalu.

(21)

21 11. lentelė. Braižytojų apibrėžtų naviko tūrių vidurkių po indukcinės chemoterapijos palyginimas

naudojant PET/KT ir KT su kontrastu tyrimus.

Po indukcinės chemoterapijos Gydytojo

eksperto

numeris PET/KT KT su kontrastu

Patikimumo lygmuo 1 7,82 ± 15,54 (3,3-18,9) 16,54 ± 22,06 (0,76-32,32) 0,005 2 7,30 ± 14,9 (3,4-18,0) 15,28 ± 21,45 (0,06-30,63) 0.007 3 7,26 ± 14,3 (3,03-17,5) 15,52 ± 21,1 (0,54-30,84) 0,005 4 7,09 ± 14,18 (3,05-17,2) 15,34 ± 21,15 (0,21-30,47) 0,005 5 7,19 ± 14,43 (3,1-17,5) 15,34 ± 21,15 (0,21-30,47) 0.007 Visų: 7.33 ± 14.1 (3,32-11,3) 15,67 ± 20,8 (9,75-21,6) <0.001

Lentelėje pateikiami navikų tūrių vidurkiai [cm3] su standartiniu nuokrypiu ir pasikliautinuoju intervalu.

Gauti rezultatai rodo, kad 18FDG-PET-KT ir KT su kontrastu tyrimų metu apibrėžti naviko tūriai patikimai skiriasi. 18FDG-PET/KT tyrimo metu gauti tūriai yra mažesni. Apžvelgiant kitų autorių duomenis, kuriuose lyginami 18FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimų metu gauti navikų tūriai, gaunami nevienareikšmiai rezultatai.

Breen ir kiti [40], Nishioka ir kiti [24], Ciernik ir kiti [41] ir Riegel ir kiti [42] nerado jokio skirtumo tarp tūrių braižytų naudojant 18FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimus. Tuo tarpu Daisne ir kiti [19] bei Paulino ir kiti [43] rado, kad 18FDG-PET/KT tyrimo metu gauti apibrėžti tūriai yra reikšmingai mažesni nei tūriai apibrėžti naudojant KT su kontrastu tyrimą. Šie rezultatai atitinka ir mūsų tyrimo metu gautus rezultatus. Breen [40] ir kiti autoriai diskutuoja, kad minėti rezultatų neatitikimai, kyla dėl tyrimui panaudotų metodikų skirtumų: skirtingas gydytojų ekspertų kiekis - kai kuriuose tyrimuose buvo tik vienas braižytojas, todėl nebuvo galima įvertinti skirtumo tarp kelių tyrėjų, braižančių to paties paciento naviko tūrius; patologinių limfmazgių įtraukimas arba neįtraukimas braižant naviko tūrį; naudojamas tik 18FDG-PET tyrimas vietoj 18FDG-PET/KT; naudojami automatiniai tūrių apibrėžimo algoritmai.

Kadangi naudojant 18FDG-PET/KT tyrimą apibrėžti naviko tūriai reikšmingai nesiskiria nei tarp skirtingų braižytojų (gydytojų ekspertų) nei tarp to paties braižytojo, galima teigti, kad 18 FDG-PET/KT tyrimas duoda objektyvius duomenis kiekvienam gydytojui ekspertui apie naviko tūrį ir gali būti naudojamas, planuojant spindulinė terapiją apibrėžiant naviko tūrį prieš ir po indukcinės chemoterapijos. Kadangi 18FDG-PET/KT tyrimo metu gauti apibrėžti navikų tūriai yra mažesni nei KT su kontrastu, jų naudojimas planuojant spindulinę terapiją gali keisti pacientų išeitis. Tolimesni

(22)

22 klinikiniai tyrimai reikalingi, kad įvertinti, kokią įtaką gali turėti 18FDG-PET/KT naudojimas planavime gydymo baigtims.

IŠVADOS

1. Naviko tūriai tarp tyrėjų apibrėžtų naviko tūrių naudojant 18PET/KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos nesiskiria.

2. Pirmą ir antrą kartą vieno tyrėjo apibrėžti naviko tūriai naudojant 18FDG-PET/KT bei KT su kontrastu tyrimus prieš ir po indukcinės chemoterapijos nesiskiria.

3. Naviko tūriai apibrėžti naudojant 18FDG-PET/KT ir KT su kontrastu tyrimą skiriasi. 18 FDG-PET-KT tyrimo metu apibrėžti tūriai yra mažesni nei gauti KT su kontrastu tyrimo metu.

(23)

23

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1."A Snapshot Of Head And Neck Cancer". National Cancer Institute. N.p., 2016. Web. 1 Jan. 2016. 2. Salama JK, Haddad RI, Kies MS, Busse PM, Dong L, Brizel DM, Eisbruch A, Tishler RB, Trotti AM, Garden AS. Clinical practice guidance for radiotherapy planning after induction chemotherapy in locoregionally advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Nov 1;75(3):725-33.

3. Lietuvos sveikatos apsaugos ministerija. Higienos instituto sveikatos informacijos centras. Lietuvos sveikatos statistika 2012. Vilnius: Higienos institutas 2013.

4. Rasch C, Eisbruch A, Remeijer P, et al. Irradiation of paranasal sinus tumors, a delineation and dose comparison study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:120 –127.

5. Van de Steene J, Linthout N, de Mey J, et al. Definition of gross tumor volume in lung cancer: Inter-observer variability. Radiother Oncol 2002;62:37– 49.

6. Bradley J, Thorstad W, Mutic S, et al. Impact of FDG-PET on radiation therapy volume delineation in non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:78–86.

7. Tai P, Van Dyk J, Yu E, et al. Variability of target volume delineation in cervical esophageal cancer. Int J Radiat OncolBiol Phys 1998;42:277–288.

8. Breen SL, Publicover J, De Silva S, Pond G, Brock K, O'Sullivan B, Cummings B, Dawson L, Keller A, Kim J, Ringash J, Yu E, Hendler A, Waldron J. Intraobserver and interobserver variability in GTV delineation on FDG-PET-CT images of head and neck cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 1;68(3):763-70.

9. A.M. García Vicente, Á. Soriano Castrejón, G. Andrés Jiménez Londoño, PET/CT in radiotherapy planning in head and neck cancers, Médecine Nucléaire, Volume 39, Issue 5, October 2015, Pages 465-470.

10. Peters LJ, O Sullivan B, Giralt J, et al. Critical impact of radiotherapy protocol compliance and quality in the treatment of advanced head and neck cancer: results from TROG 02.02. J Clin Oncol 2010;28:2996–3001.

11. Grosu AL, Piert M, Weber WA, Jeremic B, Picchio M, Schratzenstaller U,

Zimmermann FB, Schwaiger M, Molls M. Positron emission tomography for radiation treatment planning. Strahlenther Onkol. 2005 Aug;181(8):483-99.

12. Gregoire V, Levendag P, Ang KK, et al. CT-based delineation of lymph node levels and related CTVs in the node negative neck: DAHANCA, EORTC, GORTEC, NCIC, RTOG consensus guidelines. Radiother Oncol 2003;69:227–36.

12. Mac Manus M, Nestle U, Rosenzweig KE, et al. Use of PET and PET/CT for radiation therapy planning: IAEA expert report 2006–2007. Radiother Oncol 2009;91:85–94.

13. Gregoire V. PET in radiotherapy planning: particularly exquisite test or pending and experimental tool? Radiother Oncol 2010;96:275–356.

14. Standard operating procedures for PET/CT : a practical approach for use in

adult oncology. International Atomic Energy Agency. Vienna : International Atomic Energy Agency, 2013.

15. Bellón Guardia ME, Pérez Romasanta L, García Vicente AM, Talavera Rubio MP, Palomar Muñoz A, González García B, Poblete García VM, Soriano Castrejón A.Utility of PET-CT on radiotherapy planning of head and neck cancer. Our initial experience. Rev Esp Med Nucl. 2010 Jul-Aug;29(4):157-64.

16. Gardner M, Halimi P, Valinta D, et al: Use of single MRI and 18F-FDG PET-CT scans in both diagnosis and radiotherapy treatment planning in patients with head and neck cancer: Advantage on target volume and critical organ delineation. Head Neck 31:461-467, 2009.

17. Kyzas PA, Evangelou E, Denaxa-Kyza D, et al: 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography to evaluate cervical node metastases in patients mwith head and neck squamous cell carcinoma: A meta-analysis. J Natl Cancer Inst 100:712-720, 2008.

(24)

24 18. Liao LJ, Lo WC, Hsu WL, et al: Detection of cervical lymph node metastasis in head and neck cancer patients with clinically N0 neck-a metaanalysis comparing different imaging modalities. BMC Cancer 12:236, 2012.

19. Daisne JF, Duprez T, Weynand B, et al. Tumor volume in pharyngolaryngeal squamous cell carcinoma: comparison at CT, MR imaging, and FDG-PET and validation with surgical specimen. Radiology 2004;233:93–100.

20. Bharnagar P, Subesinghe M, Patel C, et al. Functional imaging for radiation treatment planning, response assessment, and adaptive therapy in head and neck cancer.

Radiographics 2013;33:1909–29.

21. Bharnagar P, Subesinghe M, Patel C, et al. Functional imaging for radiation treatment planning, response assessment, and adaptive therapy in head and neck cancer. Radiographics 2013;33:1909–29. 22. Rischin D, Hicks R, Fisher R, et al. Prognostic significance of 18FMisonidazole PET-detected tumor hipoxia in patients with advanced head and neck cancer randomly assigned to chemoradiation with or without tirapazamine: a substudy of trans-tasman radiation oncology group study 98.02. J Clin Oncol 2006;24:2098–104.

23. Rahn AN, Baum RP, Adamietz IA, et al. Value of 18F fluorodeoxyglucose positron emission tomography in radiotherapy planning of head-neck tumors. Strahlenther Onkol 1998;174:358–64. 24. Nishioka T, Shiga T, Shirato H, et al. Image fusion between 18FDG-PET and MRI/CT for radiotherapy planning of oropharyngeal and nasopharyngeal carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1051–7.

25. Benasso M. Induction chemotherapy for squamous cell head and neck cancer: a neverending story? Oral Oncol. 2013 Aug;49(8):747-52.

26. Pignon JP, Le MA, Maillard E, Bourhis J. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009;92:4–14. 27. Vermorken JB, Remenar E, Van HC, et al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357:1695–704.

28. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357:1705–15.

29. Haddad R, O’Neill A, Rabinowits G, et al. Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy (sequential chemoradiotherapy) versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer (PARADIGM): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:257–64.

30. Cohen E, Karrison T, Kocherginsky M, et al. DeCIDE: a phase III randomized trial of docetaxel (D), cisplatin (P), 5-fluorouracil (F) (TPF) induction chemotherapy (IC) in patients with N2/N3 locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). Proc Am Soc Clin Oncol 2012;30. abstr 5500.

31. Gibson MK, Forastiere AA. Reassessment of the role of induction chemotherapy for head and neck cancer. Lancet Oncol 2006;7:565–74

32. Doornaert P, Dahele M, Verbakel WF, Bohoudi O, Slotman BJ, Langendijk JA. The effect of induction chemotherapy on tumor volume and organ-at-risk doses in patients with locally advanced oropharyngeal cancer. Radiother Oncol. 2013 Nov;109(2):269-74.

33. Bernier, J., Domenge, C., Ozsahin, M. et al, Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med. 2004;350:1945–1952.

34. Bourhis, Amand, C., Pignon, J.P., MACH-NC Collaborative Group. Update of MACH-NC (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer) database focused on concomitant chemoradiotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;22:488.

35. Budach, W., Hehr, T., Budach, V. et al, A meta-analysis of hyperfractionated and accelerated radiotherapy and combined chemotherapy and radiotherapy regimens in unresected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. BMC Cancer. 2006;6:28.

36. Pignon, J.P., Bourhis, J., Domenge, C. et al, Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer (MACH-NC) Collaborative Group. Chemotherapy added to locoregional treatment for head

(25)

25

and neck squamous-cell carcinoma: Three meta-analyses of updated individual data. Lancet. 2000;355:949–955.

37. Fuller, C.D., Wang, S.J., Thomas, C.R. Jr. et al, Conditional survival in head and neck squamous cell carcinoma: Results from the SEER dataset 1973–1998. Cancer. 2007;109:1331–1343.

38. Salama JK, Haddad RI, Kies MS, Busse PM, Dong L, Brizel DM, Eisbruch A, Tishler RB, Trotti AM, Garden AS. Clinical practice guidance for radiotherapy planning after induction chemotherapy in locoregionally advanced head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Nov 1;75(3):725-33.

39. Erasmus JJ, Gladisch GW, Broemeling L, et al. Interobserver and intraobserver variability in measurement of non-small-cell carcinoma lung lesions; implications for assessment of tumor response. J Clin Oncol 2003; 21: 2574-82.

40. Breen SL, Publicover J, De Silva S, Pond G, Brock K, O'Sullivan B, Cummings B, Dawson L, Keller A, Kim J, Ringash J, Yu E, Hendler A, Waldron J. Intraobserver and interobserver variability in GTV delineation on FDG-PET-CT images of head and neck cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jul 1;68(3):763-70.

41. Ciernik IF, Dizendorf E, Baumert BG, Reiner B, Burger C, Davis JB, Lütolf UM, Steinert HC, Von Schulthess GK. Radiation treatment planning with an integrated positron emission and computer tomography (PET/CT): a feasibility study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 Nov 1;57(3):853-63. 42. Riegel AC, Berson AM, Destian S, Ng T, Tena LB, Mitnick RJ, Wong PS. Variability of gross tumor volume delineation in head-and-neck cancer using CT and PET/CT fusion. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jul 1;65(3):726-32.

43. Paulino AC, Koshy M, Howell R, Schuster D, Davis LW. Comparison of CT- and FDG-PET-defined gross tumor volume in intensity-modulated radiotherapy for head-and-neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Apr 1;61(5):1385-92.