La domanda e il dossier registrativo

L’EMA e l’AIFA ricoprono il ruolo principale nell’ambito delle procedure autorizzative di cui ogni farmaco necessita per poter essere immesso in commercio. Si distinguono tre distinte procedure di AIC: la procedura centralizzata; quella nazionale; quella decentralizzata o di mutuo riconoscimento. Tutte e tre le procedure sono accomunate dal fatto che il soggetto che aspira ad ottenere l’autorizzazione all’immissione in commercio sia tenuto a presentare una domanda all’EMA, nel caso di procedura centralizzata, o alle autorità nazionali in caso di procedura nazionale o decentralizzata.195 Si distinguono una domanda “completa” e una abbreviata o semplificata. La prima viene presentata per una nuova specialità medicinale; il richiedente non è, invece, tenuto a presentare i risultati delle prove precliniche e delle

195 _{Art. 8, d.lgs.219/2006; art.3, comma 3, lett. a), e art. 6, Reg. UE n.726/2004, che}

sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un medicinale generico di un medicinale di riferimento o che abbia già ottenuto un’autorizzazione all’immissione in commercio per almeno otto anni in uno degli Stati membri. La possibilità di presentare una domanda abbreviata si basa sul concetto di “similarità” fra i due medicinali e sulla definizione di “medicinale generico”.196 Inoltre il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che le sostanze attive del medicinale sono di impiego medico ben consolidato nella Comunità da almeno dieci anni e presentano una riconosciuta efficacia e un livello accettabile di sicurezza secondo le condizioni di cui all'allegato I. In tal caso, i risultati delle prove e delle sperimentazioni sono sostituiti dalla letteratura scientifica appropriata.197 La domanda deve essere accompagnata da una serie di documenti e informazioni: nome o denominazione sociale e domicilio o sede sociale del richiedente e, se del caso, del fabbricante; denominazione del medicinale; composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti del medicinale, in termini usuali e con la denominazione comune internazionale raccomandata dall’OMS; descrizione del modo di fabbricazione; indicazioni terapeutiche, controindicazioni ed effetti collaterali negativi; posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione; se necessario, i motivi delle misure cautelative e di sicurezza per la conservazione del medicinale, la sua somministrazione ai pazienti e l'eliminazione dei residui, insieme all'indicazione dei rischi potenziali che il medicinale presenta per l'ambiente; risultati delle prove chimico-fisiche, biologiche o

196 _{Art. 10, comma 1, Dir. 2001/83. Secondo il comma 2, lett. b) dello stesso articolo}

un medicinale è generico quando “ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità”.

microbiologiche, tossicologiche e farmacologiche, cliniche; il riassunto delle caratteristiche del prodotto redatto e uno o più campioni o esemplari dell'imballaggio esterno e del confezionamento primario della specialità medicinale nonché il foglietto illustrativo; un documento dal quale risulti che il fabbricante ha ottenuto nel proprio paese l'autorizzazione a produrre medicinali; copia di ogni autorizzazione ottenuta in un altro Stato membro o in un paese terzo ad immettere in commercio il medicinale, indicando gli Stati membri ove sia in corso l'esame di una domanda, la copia del riassunto delle caratteristiche del prodotto e la copia del foglietto illustrativo, nonché i particolari di qualsiasi decisione di rifiuto dell'autorizzazione, sia nella Comunità che in un paese terzo, con relativa motivazione.198 Tutta questa documentazione costituisce il “dossier di registrazione”, che è essenziale per la presentazione della domanda e che deve essere redatto secondo tecniche ben precise. I requisiti tecnici del dossier hanno subito profondi mutamenti e sono soggetti ad una continua evoluzione, difatti, nella redazione del dossier le aziende sono supportate da una serie di linee guida emanate dalle autorità europee, le c.d. Notice to Applicants o NTA, pubblicate per la prima volta nel 1986 e regolarmente aggiornate.199 Al dossier si chiede di dimostrare la qualità, la sicurezza e l’efficacia di un farmaco in una certa indicazione terapeutica e per una determinata popolazione di pazienti. I tre criteri devono essere considerati tenendo conto dell’interdipendenza dei dati e della necessità di provare la loro credibilità. Proprio la credibilità dei dati funge da

trait d’union fra attività regolatoria e garanzia della qualità dei

prodotti. La qualità, infatti, ha assunto nel tempo un’estensione tale che investe tutte le attività sperimentali riportate nel dossier. Le

198 _{Art. 8, lett. a), b), c), d), e), f), g), i), l), Direttiva 2001/83.}

199 _{Le Notice to Applicants per la redazione del Dossier sono consultabili}

conclusioni finali sulla sicurezza ed efficacia derivando da valutazioni globali di tutti i dati e necessitano di una forte integrazione multidisciplinare.200 Un requisito innovativo da inserire fra i dati oggetto di valutazione è costituito dalla valutazione dell’impatto ambientale dei farmaci.201 Il dossier viene di solito suddiviso in quattro parti, secondo le indicazioni presenti nell’Allegato n.1 della Direttiva 2001/83. Ognuna delle quattro parti deve essere analizzata da un esperto, che riporterà le sue conclusioni in un documento detto “Export Report”. Vi sono tre parti tecniche ed una che ne costituisce la sintesi. La prima parte del dossier è costituita da un riassunto del fascicolo202; la seconda riguarda la documentazione chimica, farmaceutica e biologica; la terza la documentazione farmaco-tossicologica; la quarta la documentazione clinica. Nel riassunto del fascicolo sono presenti i dati amministrativi quali il nome del medicinale, il nome della o delle sostanze attive, la forma farmaceutica, il modo di somministrazione, la concentrazione e la presentazione finale, compresa la confezione, nome e indirizzo del richiedente, nome ed indirizzo del o dei fabbricanti e dei luoghi delle diverse fasi di fabbricazione. Vi è poi un riassunto delle caratteristiche del prodotto accompagnato dalle relazioni degli esperti che dovrebbero consistere in una valutazione critica della qualità del prodotto e degli studi effettuati su animali e sull'uomo e dovrebbero riportare tutti i dati utili ad una valutazione. Inoltre dev'essere formulata in modo da consentire al lettore una chiara comprensione delle proprietà, della qualità, dei metodi di controllo e delle specifiche proposte, della sicurezza, dell'efficacia, dei vantaggi e degli eventuali rischi connessi con il medicinale. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto è la base per una corretta utilizzazione

200 _{Così TABUSSO G., op.cit. p.193.}

201 _{Art. 8, comma 3, lett. c) bis, Dir. 2001/83 e art. 6, comma 3, Reg. UE 726/2004,}

che a sua volta rimanda alla direttiva 2001/18 CE.

del prodotto perché riporta i dati relativi alla composizione, alla forma farmaceutica, le informazioni farmaceutiche (metodo di assunzione, di conservazione). Ognuno dei punti deve avere un supporto sperimentale. Il riassunto viene creato durante lo sviluppo del farmaco attraverso il confronto con l’autorità sanitaria presso cui la sperimentazione è avvenuta ed è un documento fondamentale perché riflette la logica e il rigore dello sviluppo del farmaco. La sintesi delle caratteristiche del prodotto, inoltre, rappresenta l’elemento con cui l’azienda farmaceutica comunica all’esterno poiché a questo documento sono legate le informazioni sui confezionamenti, essenziale anche nell’ambito della procedura di mutuo riconoscimento.203 Il dossier per la registrazione di una nuova sostanza è un documento molto voluminoso, in cui si tende a privilegiare criteri qualitativi e non quantitativi. Per poter effettuare una valutazione qualitativa è fondamentale la struttura e l’organizzazione razionale del documento.