La Farmacovigilanza: definizione ed obiettivi

Il dramma della “talidomide” ha costituito una amara lezione per il mondo intero. Le conseguenze che ne sono derivate sia in termini umani che scientifici meritano attente riflessioni sul- l‟impiego corretto dei farmaci nella pratica medica quotidia- na.

I farmaci efficaci, inevitabilmente, possono avere degli effetti collaterali ed essere comunque tossici in modo variabile da in- dividuo ad individuo. Lo studio di un farmaco, quindi, impone essenzialmente il raggiungimento di due obiettivi: “efficacia terapeutica” e “sicurezza”.

Sono noti e codificati i rischi connessi alla utilizzazione dei medicinali. Ogni rischio è legato alla qualità, alla sicurezza o all‟efficacia del medicinale per la salute del paziente o la salute della collettività.

Una valutazione degli effetti terapeutici positivi del medicinale rispetto ai rischi indicati in precedenza costituiscono il rapporto rischio/beneficio.

Il rigore metodologico applicato negli studi clinici di Fase I – II e III è indispensabile per accertare la validità dell‟attività tera- peutica di un farmaco, tuttavia questo modello sperimentale presenta delle lacune conoscitive per quanto riguarda la Sicurezza o Safety del farmaco studiato.

Gli studi clinici pre-registrativi, quindi, hanno l‟obiettivo generale di confermare l‟efficacia terapeutica ipotizzata nel progetto di sviluppo clinico e di definirne la tollerabilità in specifiche patologie che rientrano nelle indicazioni principali del nuovo farmaco che sarà commercializzato.

Nel corso delle suddette sperimentazioni cliniche, in definitiva, otteniamo prevalentemente la conoscenza dell‟efficacia tera- peutica per le indicazioni studiate e riusciamo ad evidenziare ed a quantizzare principalmente i fenomeni secondari ad inci- denza elevata così si può formulare un preliminare giudizio sulla sicurezza del prodotto.

La limitazione degli studi clinici pre-registrativi, la conoscenza delle Reazioni Avverse a Farmaci (ADR) in particolare, sono legate a:

dimensione del campione (massimo 2.000 - 4.000 pazienti), che comporta una possibilità di osservare una incidenza di ADR  all‟1%;

popolazioni selezionate da criteri di ammissione: spesso non includono gruppi speciali (ad esempio, bambini, anziani, donne in gravidanza, malattie psichiatriche, malattie con- comitanti, interazioni con altri farmaci ovvero terapie asso- ciate);

indicazioni limitate: non vengono coperti tutti i potenziali utilizzi nella pratica clinica;

breve durata del trattamento (1 – 3 anni): potenziale perdita di effetti che possono manifestarsi a distanza.

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È fin troppo noto che lo scopo primario della ricerca clinica è

quello di costruire un modello sperimentale attraverso il quale si può quantizzare in maniera riproducibile soprattutto l‟efficacia terapeutica di un nuovo farmaco (ad esempio, un campione di pazienti opportunamente selezionati secondo rigorosi criteri di ammissione ed esclusione, un trattamento long-term, l a valutazione di interazioni tra farmaci), mentre lo stesso rigore metodologico lascia delle carenze conoscitive per identificare il profilo di tossicità dei farmaci. Sarà compito della Fase IV colmare le lacune presenti nella conoscenza del farmaco alla conclusione della fase III. Si continua con lo studio del farmaco (Fase IV) in un campione molto numeroso e più aderente alla realtà della popolazione dei pazienti per i quali esiste l‟indicazione autorizzata per approfondire le conoscenze sull‟efficacia e sull‟incidenza delle ADR.

“L‟esigenza della verifica e del continuo miglioramento della completezza dei dati originati dalle sperimentazioni pre-marketing e la coscienza della necessità di sorvegliare accuratamente il farmaco dopo la sua commercializzazione trovano radici in eventi che nella loro drammaticità, hanno costituito il momento storico di inizio della moderna era dello sviluppo dei farmaci”.

Le ADR, pertanto, costituiscono uno dei maggiori motivi di preoccupazione per l‟opinione pubblica, per le Autorità Sanitarie, per la classe medica e per l‟industria farmaceutica.

Questa attenzione al farmaco in tutti i suoi aspetti prende il nome di Farmacovigilanza nell‟ambito degli studi di Fase IV.

Concluso, quindi, l‟iter della sperimentazione di un farmaco (di fase III), dal momento dell‟immissione in commercio, si apre di fatto con la Farmacovigilanza un sistema di monitoraggio della sua efficacia e della sua sicurezza su un numero di pazienti molto più ampio ovvero all‟universo dei pazienti.

Una definizione universalmente accettata di Farmacovigilanza (o Post-Marketing Surveillance – PMS) è quella elaborata nel 1972 dall‟Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS): “qual- siasi procedura che miri a fornire inferenze sistematiche sulle probabili reazioni di causalità intercorrenti tra farmaci e fenomeni inattesi all’interno di una popolazione”. Il Ministero della Salute nel 2003 formula la seguente definizione della Farmacovigilanza: “Insieme delle attività il cui obiettivo è quello di fornire, in modo continuativo, le migliori informazioni possibili sulla sicurezza dei farmaci permettendo così l’adozione

delle misure opportune e in tal modo assicurare che i farmaci disponibili sul mercato presentino, nelle condizioni di utilizzo autorizzate, un rapporto beneficio-rischio favorevole per la popolazione”.

In precedenza sono stati indicati i punti critici e limitativi degli studi clinici pre-registrativi sia per la definizione dell‟efficacia che per la individuazione delle ADR del nuovo farmaco. È stato precisato, inoltre, che la conoscenza del farmaco non si conclude con l‟immissione in commercio e che la Farmacovi- gilanza si configura come un‟attività di ricerca essenziale per conoscere meglio i farmaci ed informare correttamente i medici per garantire la Sicurezza ai pazienti.

Attualmente si registra un largo consenso ed una ferma convinzione da parte delle Autorità Sanitarie, di tutti gli operatori sanitari pubblici e privati (medici, farmacisti, infermieri, assistenti sanitari), da parte dei pazienti e delle Aziende farmaceutiche, sugli obiettivi da per- seguire da parte della Farmacovigilanza.

In definitiva, la Farmacovigilanza vuole garantire il migliore rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e per la sanità pubblica.

Gli obiettivi sono stati individuati e possono essere così rias- sunti: rilevazione ed identificazione, il più presto possibile, delle

ADR, in particolare quelle gravi ed inaspettate, non ricono- sciute in precedenza e stima della loro incidenza;

identificazione dei fattori di rischio (età, sesso, fattori genetici, fattori razziali, patologie concomitanti, il dosaggio dei farmaci) che possono predisporre alla comparsa delle ADR;

rivalutazione periodica del profilo beneficio/rischio anche in confronto (quando possibile) con altri farmaci e nel contesto della singola patologia;

quantificazione delle ADR gravi già note nell‟ambito della popolazione esposta ai farmaci;

quantificazione delle ADR non gravi, ma fastidiose da limitare l‟utilizzo di un farmaco efficace;

rilevazione/identificazione delle interazioni tra farmaci;

individuazione di nuove interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche;

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individuazione/scoperta di nuove indicazioni terapeutiche;

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l verifica della tollerabilità ed efficacia nella pratica quotidia-

individuazione delle prescrizioni e le somministrazioni non na;

appropriate;

studio sul miglioramento del rapporto beneficio/rischio del farmaco utile per il singolo soggetto (migliore trattamento) e per la sanità pubblica (informare i medici sui rischi potenziali per un determinato farmaco).

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10.1.2. Il ruolo della Farmacovigilanza per la determinazione del