Fulvio Pomero,1Elena Nicola,1Pietro Salomone,2Roberta Risso1
1Dipartimento di Medicina Interna, ASL CN2, Alba-Bra (CN); 2Scuola di Specialità in Medicina Interna, Università degli
Studi di Torino, Italia
Corrispondente: Fulvio Pomero, U.O. Medicina Interna, Ospe- dale S. Lazzaro, via P. Belli 26, 12100 Alba (CN), Italia. Tel.: +39.0173316863.
E-mail: fulviopomero@yahoo.it
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QUADERNI- Italian Journal of Medicine 2019; 7(6):123-126
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UADERNI - Italian Journal of Medicine 2019; volume 7(6):12/ -126Non-commercial
terna mostrano come il 48% dei pazienti abbia un’età maggiore di 75 anni (6% >90 anni), il 18,7% presenti un BMI >30, il 5,6% un BMI <18,5; inoltre circa il 40% dei ricoverati possiede una clearance creatininica <50 mL/min (15% filtrato glomerulare <30 mL/min).6
Paziente anziano
Non è chiaro quale influenza abbia l’età sulla cine- tica di questi farmaci, ma è certo che il paziente anziano possiede un rischio emorragico incrementato rispetto alla popolazione generale. In effetti in un recente studio è emerso che il rischio di emorragia maggiore in pa- zienti ultraottantenni trattati con anticoagulanti è 2,5 volte più elevato rispetto ad una popolazione di età in- feriore a 80 anni e il rischio relativo di emorragia intra- cranica è 4,2. D’altro canto un paziente di circa 80 anni possiede un rischio di TEV circa 10 volte superiore ri- spetto ad un paziente di 30 anni. E stato dimostrato che l’utilizzo di enoxaparina in pazienti ricoverati in Medi- cina Interna riduce il rischio di TEV del 63% nell’intera popolazione mentre il rischio scendeva dell’87% quando venivano analizzati solamente i pazienti con età maggiore di 80 anni. Le linee guida ACCP ci aiutano a gestire il risk management identificando l’età avanzata come determinante per un’attenta valutazione della fun- zione renale.2
Paziente obeso
L’obesità ed il sovrappeso sono importanti fattori di rischio acquisito per TEV (rischio relativo 2-3). L’interrogativo riguardo l’utilizzo di LMWH e fonda- parinux nell’obeso è: i dosaggi abituali di LMWH sono adeguati oppure è necessario aumentarli?
Il paziente obeso ha un basso rapporto tra massa magra, intensamente vascolarizzata, e massa grassa con scarsa presenza di vasi sanguigni; il risultato di questa condizione potrebbe essere quello di ottenere elevate concentrazioni plasmatiche utilizzando un do- saggio basato sul peso corporeo totale. D’altra parte l’elevato rischio trombotico del paziente obeso non consente di ridurre empiricamente i dosaggi perché si potrebbero ottenere concentrazioni sub-terapeutiche che conducono a fallimenti clinici.
L’utilizzo di enoxaparina alla dose di 0,5 mg/kg/die in pazienti obesi ricoverati in Medicina In- terna ottenendo valori di attività anti-Xa a 4-6 h com- presi nel range della profilassi (0,2-0,6).7Questi dati suggeriscono pertanto che dosaggi di enoxaparina ba- sati sul peso corporeo e pertanto aumentati rispetto a quelli consueti, siano più efficaci rispetto ai classici dosaggi standard.
In parziale contrasto con questi dati è lo studio ese- guito con parnaparina in pazienti obesi sottoposti a
chirurgia bariatrica dove la dose usuale di parnaparina (4250 UI/die) otteneva un picco di attività anti-Xa in range profilattico (0,1-0,4) nel 98,3% dei casi, mentre dosaggi più elevati (6400 UI/die) determinavano va- lori eccessivi (>0,4) nel 64,3% dei casi.8È possibile che le differenze tra le diverse LMWH possano essere in relazione alla variabilità con la quale esse sono ca- paci di penetrare nel tessuto adiposo.
In sintesi di fronte al paziente con obesità impor- tante dobbiamo ricordare che esistono differenze tra le diverse LMWH e scegliere accuratamente il dosaggio profilattico in base al principio attivo uti- lizzato.
1trumenti
Tabella 1. Score di rischio trombotico nel paziente me- dico ospedalizzato (Padua Prediction Score).
Caratteristiche del paziente Punteggio
Cancro 3 Precedente TEV 3 Ridotta mobilità 3 Trombofilia nota 3 Recente trauma o intervento chirurgico (<30 gg) 2 Età ≥70 anni 1 Insufficienza respiratoria o cardiaca 1 Stroke ischemico o infarto miocardico 1 Patologie reumatologiche o infettive acute 1 Obesità 1 Terapia ormonale 1
Score: <4 basso rischio; ≥4 rischio elevato.
Tabella 2. Score di rischio emorragico nel paziente me- dico ospedalizzato (IMPROVE).
Fattori di rischio Punti
Insufficienza renale moderata (GFR 30-59 vs ≥60 mL/min) 1 Maschi vs femmine 1 Età 40-84 aa vs <40 aa 1.5 Cancro attivo 2 Malattie reumatiche 2 Catetere venoso centrale 2 ICU/CCU 2.5 Insufficienza renale severa (GFR <30 vs ≥60 mL/min) 2.5 Insufficienza epatica (INR >1.5) 2.5 Età ≥85 aa vs <40 aa 3.5 Conta piastrinica <50x109cell/L 4 Sanguinamento nei 3 mesi precedenti 4 Ulcera gastroduodenale attiva 4.5
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Paziente con insufficienza renale
Sia le LMWH che il fondaparinux vengono elimi- nati per via renale per cui, in condizione di alterata funzionalità renale, risulta ridotta la clearance del far- maco e aumenta la sua emivita.
È noto che la corretta valutazione della funzione renale può infatti essere validamente effettuata con il calcolo della clearance della creatinina attraverso la formula di Cockroft-Gault o con l’MDRD ma deve es- sere ricordato che questi algoritmi non risultano inter- cambiabili e danno risultati non similari.
La valutazione del picco di attività anti-Xa dopo somministrazione di enoxaparina a dosaggio profilat- tico in pazienti con vario grado di insufficienza renale ha dimostrato che, in caso di insufficienza renale severa (filtrato glomerulare inferiore a 30 mL/min), l’attività anti-Xa risulta significativamente incrementata sia al primo che al quarto giorno della somministrazione.9
I dati provenienti da uno studio eseguito su pa- zienti critici dimostrano che la dalteparina, quando somministrata alla dose di 5000 UI/die, non determina fenomeni di accumulo anche in presenza di insuffi- cienza renale grave. La popolazione in esame era trat- tata frequentemente con amine che attraverso la vasocostrizione periferica avrebbero potuto condizio- nare un ridotto assorbimento. Successivamente un nuovo lavoro ha concluso che la dalteparina alle dosi comunemente indicate per la tromboprofilassi non de- termina un bioaccumulo maggiore del 30% in pazienti con insufficienza renale severa trattati per 10 giorni.10 Il fondaparinux è un pentasaccaride di circa 1700 dalton e possiede un’emivita di circa 17 ore. L’insuf- ficienza renale determina un decremento della clea-
rance del farmaco e in particolare essa viene ridotta
al 50% con filtrato compreso tra 30 e 50 mL/min e al 20% con filtrato inferiore a 30 mL/min. L’emivita del farmaco in presenza di insufficienza renale severa rag- giunge le 72 ore. Per queste ragioni nel paziente con funzione renale gravemente compromessa i dosaggi profilattici di fondaparinux devono essere ridotti. In particolare se la clearance della creatinina è compresa tra 20 e 50 mL/min il dosaggio raccomandato è 1,5 mg/die mentre in presenza di clearance della creati- nina inferiore a 20 mL/min il fondaparinux non è rac- comandato.11
L’utilizzo dell’eparina non frazionata (es. eparina calcica 5000 UI tid) è da considerare un valido approc- cio per la tromboprofilassi nel paziente con grave compromissione della funzione renale.2
Conclusioni
La profilassi del TEV in Medicina Interna è una pratica essenziale e deve tenere conto del rischio trom- botico ed emorragico che oggi è possibile stratificare
agevolmente con il Padua Prediction Score e con l’Improve score.
Dopo aver correttamente identificato il paziente da trattare occorre scegliere accuratamente la molecola ed il dosaggio opportuno ricordando che le caratteri- stiche individuali del soggetto possiedono una fonda- mentale importanza nell’orientare le nostre azioni.
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La preven, ione del trom5oem5olis mo venoso
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Introduzione
Secondo i dati dell’Eudravigilance, gli antitrom- botici (ATC B01) sono al 4° posto nella classifica dei farmaci più spesso coinvolti negli errori in te- rapia farmacologia.1 Secondo lo studio recente- mente pubblicato su JAMA,2 gli anticoagulanti sono i farmaci che più spesso determinano accesso in Pronto Soccorso e ricovero ospedaliero per eventi avversi (17,7% di tutti gli accessi in PS e 48,8% di tutti i ricoveri ospedalieri per eventi av- versi farmacologici.
Gli errori in terapia farmacologica sono tutti que- gli eventi, non intenzionali, prevedibili che causano danno al paziente o determinano un uso inappro- priato di un farmaco.
La maggior parte d egli studi che hanno indagato le tipologie degli errori coinvolgenti gli antitrombo- tici e le cause sono dedicati agli anticoagulanti piut- tosto che agli antiaggreganti e l’ambiente ospedaliero più che il territorio.
È impressionante come i primi report sugli anti- coagulanti orali diretti (DOACs) dimostrino che essi riducano alcune tipologie di eventi, ma non siano im- muni dagli errori e che anche l’informatizzazione del processo non annulla gli errori.3
Tipologie di eventi, setting e cause
Gli errori possono intervenire in qualsiasi step del processo farmacologico, dalla prescrizione del far-
maco, all’ordinazione e dispensazione dalla farma- cia, alla somministrazione.
I tipi di eventi più comuni sono le omissioni e la somministrazione di dosi eccessive. L’omissione è più facile che si verifichi in caso il farmaco non venga or- dinato o non dispensato o non somministrato.4
A proposito della non somministrazione è più fa- cile per il Warfarin perchè va somministrato ad orari fissi e sulla base del risultato dei test coagulativi giornalieri, quindi potrebbe avvenire che all’orario prestabilito, il risultato del test non sia disponibile e successivamente viene dimenticato.4
Altra causa di omissione è la mancata ripresa del farmaco in caso di temporanea sospensione per un INR eccessivo (warfarin) o per una procedura inva- siva (warfarin/anticoagulanti diretti), una non com- pleta ricognizione farmacologica all’ingresso o la mancata supervisione dell’assunzione della terapia nei pazienti collaboranti.4
Le dosi eccessive vengono erroneamente pre- scitte/somministrate quando il warfarin non viene so- speso pur a fronte di INR >3 o quando un qualsiasi anticoagulante viene duplicato (aggiunta di dose pro- filattica a dose terapeutica).4
Per quando riguarda le fasi del percorso ospeda- liero di un paziente più spesso sede di errori sono le transizioni di cura (ingresso, dimissione, trasferi- mento di reparto e perioperatorio).
Gli studi che hanno indagato le cause-radice di questi errori hanno evidenziato come il fattore umano sia il maggior determinante (53,4% dei casi), a seguito di deficit di performance (non applicare ciò che è corretto), mancata adesione a protocolli/linee guida, scarsa esperienza, omissione del doppio con- trollo. Deficit di comunicazione, organizzazione e tecnici intervengono rispettivamente nel 9,8%, 8,5% e 5,4% dei casi.5
Strategie di prevenzione degli errori
L’analisi degli eventi è fondamentale per definire le barriere da inserire nel processo farmacologico per ridurre/prevenire gli errori.
La Tabella 1 riassume le strategie raccomandate da applicare in tutti gli ospedali.4