Definizione
Le malattie autoinfiammatorie sistemiche (MAIS) costituiscono un gruppo eterogeneo di affe-zioni geneticamente determinate che coinvolgono l’immunità innata; sono caratterizzate dalla ricorrenza di episodi febbrili che insorgono senza causa scatenante apparente, in associazione a infiammazione prevalentemente localizzata a carico della cute, delle membrane sierose, della mem-brana sinoviale, dell’apparato gastroenterico e del sistema nervoso centrale. Il termine autoin-fiammatorio descrive l’insorgenza di tali manifestazioni cliniche in assenza di linfociti T auto-reat-tivi o della produzione di autoanticorpi antigene specifici, caratteristici delle malattie autoimmu-ni sistemiche.
Le MAIS sono, invece, causate da una mancata regolazione nella produzione di citochine pro-infiammatorie, come l’interleuchina IL-1β, il fattore di necrosi tumorale TNF-α, e l’IL-6, cui segue un ritardo patologico nello spegnimento della risposta infiammatoria. Tali affezioni pos-sono essere schematicamente contraddistinte in patologie monogeniche e disordini multifatto-riali poligenici, ai quali appartengono la malattia di Behçet, la sindrome PFAPA (sindrome con febbre periodica, aftosi, faringite, linfoadenite), il morbo di Still dell’adulto e la variante sistemi-ca dell’artrite idiopatisistemi-ca giovanile.
Classificazione
Le MAIS monogeniche hanno in comune la ricorrenza di episodi di febbre e d’infiammazione sistemica: sono la febbre mediterranea familiare (FMF), la sindrome da deficit di mevalonato chi-nasi (MKD), anche conosciuta come sindrome da iper-gammaglobulinemia D (HIDS), la sin-drome periodica associata al recettore del TNF-α (TRAPS), le sindromi periodiche associate alla criopirina (siglate globalmente come CAPS), che comprendono a loro volta l’orticaria familiare da freddo (FCAS), la sindrome di Muckle-Wells (MWS) e la sindrome CINCAs (chronic
infan-tile neurological cutaneous articular syndrome), il disordine associato alle mutazioni del gene
NLRP12 (NLRP12AD) e i disordini piogenici ereditari che comprendono la sindrome PAPA (drome piogenica con artrite, pioderma gangrenoso e acne), la sin(drome di Majeed (MS) e la sin-drome di Blau (BS). Alcune di queste, quali la FMF, la HIDS e la MS, si trasmettono con moda-lità autosomica recessiva, mentre le altre, TRAPS, FCAS, MWS, CINCAs, PAPAs e BS, sono carat-terizzate da una trasmissione di tipo autosomico dominante.
I geni associati a queste malattie sono stati identificati negli ultimi anni e, a eccezione della HIDS, codificano tutti per proteine che risultano essere coinvolte nella regolazione e/o nella attivazio-ne della risposta infiammatoria.
Linee guida per la diagnosi e la terapia delle malattie autoinfiammatorie
Clinica
Le MAIS si caratterizzano per la presenza di episodi ricorrenti di febbre, di durata variabile, in as-sociazione a infiammazione a carico di vari organi e apparati, più frequentemente l’apparato mu-scoloscheletrico, la cute, le membrane sierose, l’occhio e il sistema nervoso centrale.
Le manifestazioni cliniche possono essere polimorfe e mutevoli anche all’interno delle singole en-tità nosologiche, spesso in rapporto alla presenza di mutazioni diverse e a una loro diversa pene-tranza. Ne conseguono spesso, specialmente nei casi a insorgenza in età adulta, anche quadri cli-nici atipici, paucisintomatici e che mimano patologie a carattere prettamente autoimmunitario (per esempio la pericardite idiopatica recidivante). Tutto questo può rendere ancora più difficoltosa la diagnosi differenziale.
La tabella 1 a pag. 74 riassume le principali malattie autoinfiammatorie, le loro manifestazioni cli-niche più frequenti e le modalità di trasmissione delle diverse patologie.
Diagnosi
Esami di laboratorio
Nelle MAIS l’esecuzione di esami di laboratorio può dimostrare un aumento degli indici di flo-gosi durante ogni episodio flogistico/febbrile; in particolare, si osserva un aumento marcato della velocità di eritrosedimentazione e della proteina C-reattiva, ma anche del fibrinogeno e dell’ap-toglobina, che caratteristicamente si normalizzano nei periodi intercritici, pur essendo descritti casi in cui gli indici di flogosi persistono elevati. Possono essere inoltre osservate anomalie dell’emo-cromo, quali leucocitosi neutrofila, trombocitosi e anemia ipo/normocromica tipica delle malat-tie infiammatorie croniche. Non è infrequente, inoltre, il rilievo di un’ipergammaglobulinemia di tipo policlonale, dovuta alla stimolazione della sintesi immunoglobulinica da parte di numerose ci-tochine pro-infiammatorie, come l’IL-6.
Nella maggior parte dei pazienti affetti da HIDS il riscontro di livelli di IgD ed IgA sieriche ele-vati è caratteristico, anche se non specifico, dal momento che può essere rilevato anche in altre feb-bri periodiche, nonché in numerose affezioni di tipo infiammatorio, nei deficit immunitari, nelle malattie linfoproliferative e persino in soggetti sani. In ogni caso, la determinazione delle IgD se-riche, eseguita nelle fasi di benessere clinico, qualora si rivelino superiori a 100 UI/ml in almeno due occasioni a distanza di un mese, contribuisce alla diagnosi.
Più specifico per la diagnosi di HIDS è il riscontro di livelli elevati di acido mevalonico urinario durante gli episodi febbrili; comunque, il gold-standard a scopo diagnostico è rappresentato dalla valutazione e quantificazione dell’attività dell’enzima mevalonato chinasi.
Il dato di laboratorio più tipico della sindrome TRAPS è invece il riscontro di bassi livelli serici del recettore solubile del TNF (<1 ng/ml), laddove la malattia sia legata a un difettoso rilascio del re-cettore dalle membrane cellulari.
Nelle CAPS, soprattutto in pazienti affetti da sindrome CINCA, vi è un marcato e cronico innal-zamento degli indici di flogosi e una costante leucocitosi neutrofila.
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Malattia Locus gene Proteina Ereditarietà Caratteristiche cliniche salienti (acronimo) coinvolta
FMF MEFV Pirina AR - febbre, sierositi, artralgie e artriti
16p13.3 - eruzione erisipeloide a carico degli arti inferiori - amiloidosi nelle forme non-trattate
HIDS MVK Mevalonato AR - febbre
12q24 chinasi - rash maculo-papulare
- artralgie
- dolore addominale, diarrea - linfadeniti, splenomegalia - aftosi
TRAPS TNFRSF1A Recettore p55 AD - febbre
12p13 del TNF-α - coinvolgimento muscolo-cutaneo migrante - congiuntivite, edema periorbitale
- artralgie o artriti - coinvolgimento di sierose - amiloidosi
FCAS NLRP3 Criopirina AD - febbre
1q44 - orticaria da freddo - congiuntivite - artralgie MWS - febbre - rash orticarioide - congiuntivite, episclerite - artralgie
- sordità neurosensoriale amiloidosiCINCAs
CINCAs - febbre
- rash orticarioide - uveite, papilledema
- artropatie deformanti delle grosse articolazioni - meningopatia cronica asettica
- sordità neurosensoriale amiloidosi
NLRP12AD NLRP12 Monarch-1 AD - febbre
19q13 - artralgie
- rash orticarioide indotto dal freddo
PAPAs PSTPIP1 Proteina 1 - artrite piogenica
15q24-25 legante AD - pioderma gangrenoso
l’antigene CD2 - acne
MS LPIN2 Lipina 2 AR - osteomielite multifocale ricorrente
18p11.31 - anemia diseritropoietica
- dermatosi neutrofilica
BS NOD2/CARD15 NOD2/CARD15 AD - poliartrite granulomatosa non erosiva
16q12.1-13 - uveite granulomatosa
- rash di tipo granulomatoso
Legenda: FMF: febbre mediterranea familiare; HIDS: sindrome da iper-gammaglobulinemia D; TRAPS: sindrome periodica associata
al recettore del TNF-α; FCAS: orticaria familiare da freddo; MWS: sindrome di Muckle-Wells; CINCAs: sindrome cronica infantile neurologica cutanea e articolare; PAPAs: sindrome piogenica con artrite, pioderma gangrenoso e acne; MS: sindrome di Majeed; BS: sindrome di Blau; AR: autosomica recessiva; AD: autosomica dominante.
Tabella 1. Malattie autoinfiammatorie sistemiche e manifestazioni cliniche che pongono indicazione all’ese-cuzione dei test genetici
La siero amiloide-A (SAA) è una proteina della fase acuta, sintetizzata e secreta dal fegato sotto lo stimolo di citochine pro-infiammatorie come IL-1, IL-6 e TNF-α. Il suo frammento amino terminale si può depositare in vari organi sotto forma di fibrille amiloidi e determinare lo svi-luppo di una amiloidosi secondaria che colpisce una percentuale variabile, ma considerevole, di pazienti affetti da MAIS, di cui rappresenta un’importante causa di mortalità. L’obiettivo prin-cipale nel trattamento dei pazienti affetti da MAIS, oltre al controllo della sintomatologia, è, per-tanto, lo spegnimento della risposta infiammatoria persistentemente attivata, cui consegue una riduzione della concentrazione della SAA. I suoi livelli sierici dovrebbero idealmente essere man-tenuti sotto i 10 mg/L. Pertanto, nelle MAIS, la SAA è anche il parametro indispensabile per la valutazione della risposta ai diversi trattamenti. La tabella 2 riassume gli esami di laboratorio mag-giormente utili per la diagnosi delle MAIS e ne descrive le loro alterazioni.