Modelli Matematici

I modelli matematici del sistema linfatico possono anche essere classificati sulla base delle equazioni da cui sono regolati; in questo caso si tratta di equazioni differenziali ordinarie (ODE) i cui modelli posso essere definiti come Lumped Models oppure equazioni differenziali alle derivate parziali (PDE) detti anche Continuum Models.

Uno dei primi modelli fu proposto da Reddy at al. [30] alla fine degli anni settanta. Esso consiste nell’implementazione di un modello unidirezionale che riproduce le attività relative ai principali dotti linfatici, in cui la fluidodinamica è stata studiata applicando le equazioni di Navier e Stokes, tuttavia non tiene conto di molti aspetti in particolare per quanto riguarda l’anatomia e la fisiologia del sistema.

Negli anni successivi, grazie all’aumento delle conoscenze dal punto di vista anatomico e fisiologico altri autori applicarono migliorie o modifiche al modello precedentemente citato: alcuni aggiunsero particolari anatomici come la presenza di valvole, mentre altri implementarono modelli che si concentravano sullo studio del linfangione e quindi sulla contrattilità del vaso [5].

Modelli a parametri concentrati

I modelli a parametri concentrati sono utilizzati per la comprensione della meccanica del sistema ma non possono essere usati per lo studio della genera- zione del flusso. Un esempio è il lavoro di Drake et al. [9] che verso la fine degli anni Ottanta presentò un modello elettrico del sistema linfatico con l’obiettivo di

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rappresentare il flusso in una rete più ampia di vasi collegando insieme più unità per ricreare connessioni più complesse. Ogni unità è costituita da un resistore in serie ad un generatore di corrente e da un diodo che è utilizzato per simulare la presenza di una valvola. In questo studio è stata imposta una relazione lineare tra corrente e potenziale in modo da poter utilizzare il teorema di Thevenin per cal- colare la corrente che scorre nei diversi circuiti. Tuttavia, nel sistema linfatico non è sempre possibile utilizzare un legame lineare tra pressione e flusso, il che porta a grandi difficoltà nel legare i risultati del modello proposto con delle condizioni fisiologiche. Partendo da questo modello Gashev elaborò un modello costituito da cinque elementi contrattili per simulare il rapporto tra cinque linfangioni in questo caso la non linearità è stata imposta con l’utilizzo di una pompa non lineare. Nonostante la semplicità questo modello dava dei buoni risultati. Un altro studio in cui si cerca di riprodurre in modo preciso la contrattilità del vaso è stato condotto da Bertram et al., in questo caso ci si concentra sullo stu- dio di un linfangione e si cerca di impostare un pompa peristaltica in modo da rispettare le equazioni costitutive dei vasi linfatici [5]. In diversi lavori ci si concentra sulla modellazione tramite equazioni di conservazione della massa e del momento unite a equazioni costitutive della parete con lo scopo di studiare e riprodurre una corretta meccanica del vaso. É importante anche verificare i valori sperimentali ricavati da altri tramite studi sperimentali ed utilizzarli in modelli computazionali in modo da poterne valutare la veridicità. Al fine di simulare correttamente le contrazioni del vaso è importante sviluppare dei modelli per studiare la variazione delle caratteristiche meccaniche delle valvole dei vasi linfa- tici in base alle diverse condizioni al contorno [6]. É spesso utile partire da studi fatti sul tessuto cardiaco riguardo alla caratterizzazione delle valvole cardiache e del tessuto aortico modelli analoghi validi per il sistema linfatico; nonostante sia le pressioni che i valori di flussi che la stessa composizione dei tessuti sia diversa è possibile impostare lo studio di questi due sistemi in maniera simile, sfruttando le grandi conoscenze disponibili riguardo al sistema sanguigno per sviluppare nuovi modelli utili per lo studio del sistema linfatico. In questi studi è necessario imporre l’elasticità dei vaso costante e studiare i diversi comportamenti in base

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alla variazione di pressione e di contrazione del vaso, tuttavia si è potuto osserva- re che l’elasticità non è constante ma varia in funzione delle condizioni in cui si trova il vaso quindi al valore di pressione e di flusso ma anche in base alla zona del corpo il cui il vaso si trova. Lo studio di Quick et al., ad esempio, implementa la variazione di elasticità del vaso ispirandosi a studi condotto sul ventricolo, per semplificare lo studio furono accantonati gli aspetti viscosi e inerziali del sistema [27].

Modelli continui

Anche in questo campo i modelli sono scarsi, Macdonald ridefinì il modello di Reddy [29] aggiungendo due termini alla pressione transmurale, uno di tensione e uno di attrito. É stata fatta l’ipotesi che non ci sia un periodo di refrattarietà e il modulo elastico è stato ricavato da esperimenti sul tessuto bovino. Sia il modulo elastico che il termine di smorzamento possono avere valori molto variabili, tale variabilità di dati è dovuta all’eterogeneità delle dimensioni dei vasi utilizzati in fase sperimentale. Ci sono diverse considerazioni da fare sulla validità di questi modelli, in quanto da un lato sia le dimensioni che le variazioni di diametro cambiano in base al tessuto preso in considerazione e sappiamo anche che, dall’altro lato, la lunghezza che il diametro del vaso influiscono sulle proprietà meccaniche e sul flusso. In aggiunta, l’assunzione di flusso laminare è accettabile per un vaso lungo, ma perde senso per un vaso corto e per giunta munito di valvole. Il flusso del liquido è difficile da descrivere poiché la velocità che ha nel vaso non è elevata e non consente la formazione di vere e proprie turbolenze; tuttavia la presenza delle valvole genera nel flusso delle variazioni tali da non rendere più possibile un’assunzione di stazionarietà.

Recentemente Moore e Rahbar hanno creato un modello in tre dimensioni di un vaso di capillare linfatico senza valvole e senza inerzia in cui lo shear rate alla parete può essere calcolato sfruttando la legge di Poiseuille: all’interno di questo studio non sono state effettuate delle vere e prorpie simulazioni di interazione fluido-struttura, in quanto il movimento della parete è stato imposto come condizione al contorno. L’applicazione della legge di Poiseulle è una

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semplificazione molto efficace e porta a buoni risultati, ma non è ancora stato dimostrato che si possa utilizzare anche con la presenza di valvole all’interno del vaso[28]. In questo modello è stato assunto che il comportamento delle valvole dipenda solo dal diametro ed è stato imposto flusso positivo nel linfangione. Macdonald et al. ha condotto diversi studi sul movimento delle valvole ed è riuscito a sintetizzarli creando un un modello fluidodinamico per il movimento delle valvole in cui è stata imposta una dipendenza dal flusso; Bertram invece ha ipotizzato che la resistenza dipenda dalla differenza di pressione a cavallo della valvola: ancora oggi non si è a conoscenza dei meccanismi che ne regolano il movimento. Nessuno di questi modelli include l’effetto dei linfonodi: essi hanno una piccola componente in grado di produrre contrazione e influire sulla fluidodinamica infatti essi agiscono allo stesso tempo da pompa, reservoir e filtro. Il modello di Roose e Swartz si concentra principalmente sulla creazione di un modello dei linfatici iniziali e della rete linfatica raccogliendo informazioni ottenute da esperimenti fatti sulla coda di topi e sulla pelle umana in modo da capire in che modo si organizza la rete di vasi[32].

Ci sono dei modelli in cui si descrivono le deformazioni con la teoria delle piccole deformazioni [11], altri che studiano le grandi deformazioni [17]e altri ancora che semplificano il flusso attraverso l’interstizio come il flusso attraverso un mezzo poroso; in alcuni è implementato il legame fluido-struttura tra la velocità e la pressione all’interfaccia.

Formaggia propone un nuovo modello, basato su un analogo elettronico in cui un diodo e una resistenza variabile nel tempo sono utilizzati per descrivere i muscoli e la fonte di corrente, una resistenza è messa a terra per descrivere le perdite dovute ad altri vasi e un induttore rappresenta l’inertanza del fluido. Il modello è per una sola unità ma può essere usato per studi parametrici e diverse situazioni; può anche essere collegato con altri modelli per avere la simulazione di interazione tra due sistemi[10]. In mancanza di modelli anatomici e fisiologici quelli finora descritti sono dei buoni punti di partenza per studiare i meccanismi che governano sistema linfatico ma non sono utilizzabili per lo studio di situazioni patologiche poiché non sono completi e non considerano le

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proprietà caratteristiche dei vasi linfatici.

Nonostante non ci siano dei modelli completi e non ci sia un modello dell’in- tera circolazione linfatica, sono presenti in letteratura molti studi che si concen- trano su un piccolo tratto di circolazione o considerano solo alcune proprietà meccaniche.

Modelli dei capillari linfatici

I modelli riguardanti questo tratto della circolazione si concentrano sul tra- sporto di sostanze e sul drenaggio dei liquidi dall’interstizio. Sono stati condotti studi sulla composizione dei tessuto dei vasi e sulla meccanica delle valvole primarie e si cerca anche di capire in che modo le sostanze siano trasportate dall’interstizio verso l’interno dei vasi [3]. Sono stati implementati dei modelli per simulare il flusso e capire quali forze e pressioni agiscono e soprattutto come le cellule del vaso comunichino tra di loro. Generalmente, per avere dei dati sperimentali utili per ricreare un modello matematico si sezionano i vasi e li si immerge in soluzione fisiologica incannulando il campione da entrambe le parti: in questo modo viene però a mancare il legame con il tessuto circostante e non si possono così apprezzare i meccanismi di regolazione di questo sistema.

Se si analizzano i tessuti isolati si riscontrano inoltre alcune diversità tra i vasi sezionati da zone diverse, in quanto ogni capillare linfatico adatta le prorietà meccaniche e le risposte in base all’intensità e alla tipologia di stimolo a cui è sottoposto. Anche la lunghezza dei singoli vasi è influenzata dall’abbondanza di liquido che è necessario drenare da quella zona [31].

In alcuni modelli matematici lo studio del passaggio di liquido nei linfatici inizia- li, in cui sono presenti le valvole primarie è semplificato come il flusso attraverso un mezzo poroso tramite l’equazione di Darcy accoppiato allo studio della flui- dodinamica tramite le equazioni di Navier e Stokes. La meccanica delle valvole primarie dipende dal modulo elastico e dalla pressione a cavallo della membrana.

∂4w(x) ∂4x =

1

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dove w(x) è la deflessione delle cellule endoteliali, E è il modulo elastico, P(x) è la pressione transmurale, I è il momento di inerzia. Per quanto riguarda le equazioni di Navier e Stokes attraverso un mezzo poroso si ha:

µ

kq = −∇p+µe∇

2_{q (2.2)}

dove µ è il coefficiente di viscosità di bulk, k è la permeabilità, q è un parametro di bulk, µe è la viscosità effettiva.

Modelli linfatici collettori

Da alcuni studi si è visto che è possibile in alcuni casi ricavare il profilo di velocità semplificando il modello, sfruttando la semplificazione di Poiseulle e tale assunzione è stata dimostrata tramite misure sperimentali e analisi dimensione tramite le formule di Navier e Stokes applicate su geometrie assialsimmetriche. É stato dimostrato che un’assunzione simile può essere fatta anche nel caso dei linfatici collettori e dei linfangioni che si contraggono e distendono, il profilo di velocità è ricavato con un errore inferiore al 4% [28]. Da questa utile sempli- ficazione sono seguiti diversi studi che hanno aggiunto l’elasticità del vaso e alcuni parametri ricavati da studi sul ventricolo. Approfondendo le conoscenze in ambito fisiologico sulla composizione del tessuto della parete dei vasi col- lettori e sui meccanismi propagazione dell’impulso contrattile si è notato un certo parallelismo tra il vaso e il tessuto ventricolare. Anche nei vasi linfatici sono presenti delle cellule pacemaker e delle giunzioni tra le cellule del tessuto muscolare, utilizzate per disperdere nel tessuto in modo più veloce l’impulso della contrazione: per queste affinità si è utilizzata una camera di prova e un approccio simile a quella usata per calcolare la Compliance del ventricolo per calcolare le proprietà meccaniche del vaso linfatico.

Recentemente nello studio di Davis et al. [8] sono stati calcolati i valori pressori necessari per la chiusura e l’apertura delle valvole. I vasi sono stati estratti dal mesentere murino e incannulati per essere conservati e utilizzati per ricavare i dati sperimentali, si è scoperto che le valvole rispondono in maniera diversa allo stesso regime pressorio se si considera la chiusura o l’apertura dei lembi. Il

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valore di pressione transvalvolare all’apertura è maggiore di quello necessario per la chiusura [7].

Si è visto che con queste semplificazioni si ottenevano risultati simili ai modelli precedenti e alcuni studiosi come Quick e Mcdonald partirono dal modello di Reddy e aggiunsero allo studio i termini di attrito o le valvole in modo da avere dei modelli con condizioni più simili a quelle fisiologiche.

Questi modelli possono essere molto utili se si desidera studiare la funzionalità del sistema linfatico in condizioni patologiche o di disfunzioni.

Modelli dell’intera rete linfatica

Gli studi che si pongono l’obbiettivo di provare a simulare più parti della rete linfatica lo fanno con lo scopo di ricreare le condizioni relative ad un malfun- zionamento e cercare di predire possibili complicanze. Si cerca in questa classe di studio di unire e far interagire in modo più semplice possibile le molteplici funzionalità del sistema: le leggi che regolano il trasporto di sostanze che influen- zano la frequenza e la contrazione del vaso e che determinano la lunghezza in funzione del flusso. Per poter creare una sinergia tra tutte queste condizioni sono necessarie diverse semplificazioni:

• lo sforzo di taglio massimo viene calcolato con il raggio misurano a fine della contrazione del linfangione;

• si ipotizza che la contrazione avvenga in modo continuo e prevedibile; • si semplificano le diramazioni della rete linfatica come se fossero simmetri-

che;

• lo sforzo di taglio alla parete è imposto simile per tutti i vasi linfatici. Sono presenti in letteratura anche dei modelli basati su analoghi elettrici che semplificano la rete linfatica con il classico parallelismo in cui il flusso di liquido che scorre in un condotto spinto da una certa differenza di pressione agli estremi è rappresentato come la corrente che passa attraverso una resistenza ai cui capi è presente una differenza di potenziale. In questo caso è aggiunto un diodo che

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Figura 2.7:Modello elettrico [15].

simula il comportamento delle valvole.

Modelli di questo genere sono molto utili per lo studio della fisiologia e dei mec- canismi di regolazione del flusso ma non possono essere usati per rappresentare situazioni patologiche.

Capitolo 3

Materiali e Metodi

3.1

Definizione del problema

Lo scopo del presente lavoro è quello di analizzare l’interazione fluido- struttura tra la parete del vaso e il liquido che scorre all’interno: per fare questo è si è resa necessaria l’implementazione di un modello computazionale di un tratto linfatico precollettore situato nel diaframma polmonare, effettuata mediante il programma COMSOL Multiphysics . Nello specifico lo studio si è articolato inR

tre fasi:

1. nella prima parte si è sviluppato un modello in due dimensioni raffigurante la sezione di un linfangione, con una valvola in ingresso e una in uscita (paragrafo: 3.2.2);

2. successivamente, il modello precedente è stato sviluppato inserendo la terza dimensione per avere dei risultati più completi. In questa fase per ridurre i tempi di calcolo è stata implementata una sola valvola (paragrafo:

4.2);

3. entrambi i modelli sono state variate le condizioni al contorno modificando le pressioni e dati ottenuti sperimentalmente (paragrafo: 3.6).

Durante la validazione del modello sono stati utilizzati i dati sperimentali ottenuti dal gruppo di studio di Daniela Negrini del Dipartimento di Scienze