Scuola di Medicina
DIPARTIMENTO DI PATOLOGIA CHIRURGICA, MEDICA,
MOLECOLARE E DELL’AREA CRITICA
Corso di Laurea Magistrale in Medicina e Chirurgia
Tesi di Laurea Magistrale
IL CHIRURGO PEDIATRA E LA PRESERVAZIONE
DELLA FERTILITA’ NEI PAZIENTI AFFETTI DA
CRIPTORCHIDISMO E VARICOCELE:
STUDIO DI FATTIBILITA’
Relatore:
Chiar.mo Prof. Claudio Spinelli
Candidato:
Loredana Cortese
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INDICE
CAPITOLO 1: INTRODUZIONE AL PROBLEMA DELLA FERTILITA’ 3
1.1 CAUSE DI INFERTILITA’ 3
1.1.1 Cause oncologiche 5
1.1.2 Cause non oncologiche 8
1.1.2.1 Cause genetiche 8 1.1.2.2 Cause reumatologiche/immunologiche 10 1.1.2.3 Cause endocrinologiche 10 1.1.2.4 Cause chirurgiche 11 CAPITOLO 2: CRIPTORCHIDISMO 12 2.1 DEFINIZIONE 12 2.2 EPIDEMIOLOGIA 12 2.3 EZIOLOGIA 12
2.4 CENNI DI EMBRIOLOGIA E MECCANISMO DI DISCESA DEL
TESTICOLO 15 2.5 CLASSIFICAZIONE 16 2.6 DIAGNOSI 17 2.6.1 Esame clinico 17 2.6.2 Esami strumentali 18 2.6.3 Indagini di laboratorio 18 2.7 CRIPTORCHIDISMO E INFERTILITA’ 19 2.8 TRATTAMENTO 21 2.8.1 Trattamento ormonale 21 2.8.2 Trattamento chirurgico 21 2.8.2.1 Tecnica di Shoemaker 21
2.8.2.2 Tecnica di Adrian Bianchi 22
2.8.2.3 Orchidopessi transcrotale “Fat Fan” secondo Spinelli 22
2.8.2.4 Chirurgia laparoscopica 25 CAPITOLO 3: VARICOCELE 26 3.1 DEFINIZIONE 26 3.2 ANATOMIA 26 3.3 EPIDEMIOLOGIA 26 3.4 EZIOPATOGENESI 27 3.5 VARICOCELE E INFERITLITA’ 28 3.6 DIAGNOSI 30 3.6.1 Clinica 30 3.6.2 Esame obiettivo 31 3.6.3 Esami strumentali 32 3.6.4 Spermiogramma 33 3.6.5 Analisi di laboratorio 34 3.7 TRATTAMENTO 34
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3.7.1 Tecniche chirurgiche 35
3.7.1.1 Tecniche mediante approccio addominale o sopra-inguinale
(open e laparoscopiche) 35
3.7.1.2 Tecniche mediante approccio inguinale e sub-inguinale 35
3.7.1.3 Tecniche mediante approccio trans-scrotale 37
3.7.2 Tecniche radiologiche 37
3.7.2.1 Tecnica per via retrograda 37
3.7.2.2 Tecnica per via anterograda 38
CAPITOLO 4: PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ 39
4.1 PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ FEMMINILE 39
4.1.1 Ovogenesi 39
4.1.2 Crioconservazione 40
4.1.2.1 Crioconservazione di ovociti maturi 40
4.1.2.2 Crioconservazione di ovociti immaturi o maturati in vitro 41
4.1.2.3 Crioconservazione di tessuto ovarico 41
4.1.2.4 Crioconservazione di embrioni 45
4.1.3 Trasposizione ovarica (ooforopessi) 45
4.1.4 Soppressione ovarica 46
4.1.5 Ovaio artificiale 46
4.2 PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ MASCHILE 46
4.2.1 Sviluppo del testicolo e spermatogenesi 46
4.2.2 Crioconservazione dello sperma 47
4.2.2.1 Congelamento lento 51
4.2.2.2 Congelamento rapido 51
4.2.2.3 Vitrificazione 51
4.2.3 Congelamento di un ridotto numero di spermatozoi 52
4.2.4 Crioconservazione di tessuto testicolare 54
4.2.4.1 Congelamento lento 54
4.2.4.2 Vitrificazione 55
4.3 PRESERVAZIONE DELLA FERTILITA’ NELLA REGIONE TOSCANA 57
CAPITOLO 5: STUDIO 60
5.1 INTRODUZIONE E SCOPO DELLO STUDIO 60
5.2 MATERIALI E METODI 62
5.3 RISULTATI 66
5.4 DISCUSSIONE 75
5.5 CONCLUSIONI 78
3
CAPITOLO
1:
INTRODUZIONE
AL
PROBLEMA
DELLA
FERTILITA’
L’infertilità maschile e femminile è una potenziale conseguenza di numerose condizioni mediche e/o dei loro trattamenti. Varie indagini riportano che la maggior parte dei chirurghi, urologi, ginecologi e endocrinologi non è adeguatamente informato sul tema della fertilità e della sua conservazione, sebbene esistano metodi per proteggerla, privando quindi il paziente della possibilità di accedere a metodiche efficaci per la preservazione della stessa.1,2 Tra le
cause di potenziale infertilità gioca un ruolo importante il trattamento radio e chemio terapico per i tumori. Studi epidemiologici confermano che i giovani pazienti maschi affetti da cancro che si devono sottoporre a terapia gonadotossica non sono informati riguardo alla possibilità di preservare la loro fertilità.3 Si potrebbe pensare che questi giovani pazienti siano preoccupati al momento della diagnosi e la preservazione della fertilità si sposti in secondo piano. Alcuni studi confermano che la causa principale per cui non si ricorre alla crioconservazione degli spermatozoi è la mancanza di una adeguata informazione avvenuta in tempo,4 ma anche il fatto che molti oncologi non menzionano nemmeno la possibilità di metodi per la preservazione della fertilità.5Dall’altra parte, anche se vengono discusse e
proposte prima di ogni trattamento gonadotossico, con i pazienti o con i genitori, le raccomandazioni per la preservazione della fertilità, la percentuale di consenso è ancora bassa dal momento che le procedure determinano un ritardo sull’avvio del trattamento chemio o radioterapico.6Secondo alcuni studi, gli uomini affetti da neoplasie maligne, rispetto alle donne, ricevono più informazioni riguardo all’impatto che ha sulla fertilità il trattamento a cui si sottopongono (80 vs 48%) e riguardo alla preservazione della fertilità stessa (68 vs 14%)7 ma in generale studi condotti su uomini e donne in età fertile che si sono sottoposti a trattamenti gonadotossici dimostrano che la metà di loro non è stato informato o non ricorda di aver affrontato l’argomento con il proprio medico .4,8 Alcuni studi
dimostrano che il tema dell’infertilità non viene trattato con i pazienti affetti da cancro perché i medici non ne riconoscono l’importanza.9
1.1 CAUSE DI INFERTILITA’
Tra le cause di infertilità rientrano anche patologie e/o trattamenti in età pediatrica (vedi Tabella 1).
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Tabella1. Cause di infertilità in età pediatrica.
Cause Condizione o trattamento
Oncologiche Trattamento chemioterapico
gonadotossico
Trattamento radioterapico gonadotossico Carcinoma e chirurgia in regione
genitourinaria
Qualsiasi condizione trattata con trasfusioni di sangue o con trapianto di cellule staminali (es. Sickle cell disease)
Genetiche Sindrome di Turner
Sindrome di Klinefelter Fibrosi cistica
Galattosemia Emocromatosi
Iperplasia surrenalica congenita
Sindrome da insensibilità agli androgeni Sindrome di Down
Sindrome dell’X fragile
Reumatologiche /Immunologiche Lupus eritematoso e/o malattia mista del
tessuto connettivo Artrite reumatoide Vasculiti
Endocrinologiche Ipertiroidismo
Sindrome dell’ovaio policistico Diabete mellito
Ipogonadismo ipogonadotropo Iperprolattinemia
Chirurgiche Complesso estrofia vescicale/epispadia
Ipospadia Spina bifida
Valvole uretrali posteriori Sindrome di prune belly Disgenesia gonadica Criptorchidismo Varicocele
Paralisi cerebrale
Disordini della differenziazione sessuale Sindrome di Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser
Traumi spinali
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Le cause di infertilità in età pediatrica possono essere distinte in due grandi categorie: la prima è quella oncologica e la seconda non oncologica.
1.1.1 Cause oncologiche
Per quanto riguarda il primo gruppo, le cause di infertilità, sono correlate sia a all’asportazione chirurgica degli organi riproduttivi, sia alla somministrazione di trattamenti gonadotossici quali radioterapia e chemioterapia, che alterano o distruggono le cellule germinali riproduttive. Negli ultimi decenni, i progressi in campo oncologico hanno significativamente incrementato la percentuale di sopravvivenza dei pazienti affetti da neoplasie maligne sia dei bambini, sia negli adulti.10
Tra il 1975 e il 2010, la mortalità per i bambini affetti da neoplasie maligne è diminuita del 50%, con una percentuale di sopravvivenza a cinque anni dell’80%.11Per questo motivo
anche le richieste di preservazione della fertilità sono aumentate in tutti i paesi del mondo. A seguito dei trattamenti gonadotossici, i maschi possono andare incontro o a una azoospermia permanente oppure a una azoospermia temporanea, con una possibile ripresa del processo di maturazione delle cellule germinali nel periodo successivo alla terapia.12 Nelle femmine l’esposizione alle terapie gonadotossiche può indurre un danno esteso ai follicoli, causando una insufficienza ovarica permanente, sia durante che dopo il trattamento ma può anche determinare una insufficienza ovarica prematura con accorciamento della “finestra fertile”.13Anche la radioterapia con coinvolgimento delle gonadi può determinare
una riduzione della fertilità, permanente o temporanea, sia nei maschi che nelle femmine che dipende dalla dose delle radiazioni, dallo schema di frazionamento e dal campo di irradiazione.14Vari studi hanno provato che quando il testicolo viene esposto a dosi molto basse di radiazioni (0,1-1 Gy) si può avere oligospermia o azoospermia temporanee, con aumento dei livelli di FSH. Dosi più alte (1-3 Gy) sono associate a un rischio maggiore di azoospermia permanente.15Grazie alle moderne tecniche d’ irradiazione conformazionale su sede lombo-aortica, con dosi < 30 Gy e schermatura testicolare, l’infertilità è un’evenienza rara in tutti quei pazienti che si devono sottoporre a radioterapia profilattica.10 Come per la chemioterapia, le cellule somatiche del testicolo sono più resistenti alle radiazioni rispetto alle cellule germinali.16 Non si nota però un’alterazione delle cellule di Leydig fino a dosi di
20 Gy nei bambini prepuberi e 30 Gy negli adulti.17In uno studio su pazienti sottoposti a TBI (total-body irradiation) nell’ambito di trattamenti combinati ad alte dosi, una disfunzione delle cellule di Leydig compare nel 23% dei casi18 ma il danno sulla linea germinale è molto
rilevante, fino all’80% dei pazienti10,19. L’oocita umano è molto sensibile alle radiazione e
si è stimato che la DL50 ( la dose di radiazioni sufficiente per determinare la morte del 50% degli oociti)è > 2 Gy.20 Una dose compresa tra 5 e 20 Gy sull’ovaio è sufficiente per causare una disfunzione gonadica permanente, indipendentemente dall’età della paziente. Alla dose di 30 Gy la menopausa precoce è certa nel 60% delle donne con età inferiore ai 26 anni.21,22 La TBI in corso di condizionamento pre-trapianto di cellule staminali è associata a una disfunzione gonadica permanente in più del 90% delle donne trattate.10,23
I tumori pediatrici più diffusi sono le leucemie (la leucemia linfoblastica acuta è la più frequente) seguite da tumori del sistema nervoso centrale e i linfomi. Il trattamento di questi tumori prevede l’utilizzo di chemioterapici che possono avere effetti negativi sulla fertilità futura dei bambini. I farmaci chemioterapici sono utilizzati inoltre per il trattamento di
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patologie come quelle autoimmuni o prima del trapianto di cellule staminali in patologie ematologiche come la Sickle Cell Anemia.24
I farmaci antitumorali associati a rischio infertilità sono:
• Busulfan: utilizzato negli adulti e bambini, prima dell’esecuzione di un trapianto di midollo osseo, specialmente nella leucemia mieloide cronica, linfomi o disordini mieloproliferativi come la policitemia vera, mielofibrosi, trombocitopenia essenziale. Il Busulfan a livello testicolare agisce principalmente sulle SSCs (Spermatogonial Stems Cells) e sulle cellule di Sertoli, alterandone la funzione.25
• Ciclofosfamide: questo farmaco interferisce con il ciclo di duplicazione cellulare specialmente in cellule con attiva fase di crescita ma anche a riposo. E’ utilizzata per la terapia di molte neoplasie quali linfomi non Hodgkin, il mieloma multiplo e la micosi fungoide. Viene impiegata anche nel trattamento di molti tumori solidi come il neuroblastoma, il tumore della mammella, dell'ovaio, del polmone, il tumore di Wilms, il rabdomiosarcoma e i sarcomi. Può essere utilizzato ad alte dosi per il trattamento preparatorio al trapianto di cellule staminali emopoietiche. Infine viene utilizzato anche nel Lupus Eritematoso e nell’artrite reumatoide. Ha effetti teratogeni e comporta a livello ovarico apoptosi delle cellule della granulosa e atresia follicolare portando a menopausa precoce. E’ associato anche a azoospermia nel maschio.24 • Dacarbazina: si utilizza per trattare tumori quali melanoma e il linfoma di Hodgkin.
Agisce inibendo la sintesi del DNA e la crescita cellulare. Questo farmaco, se somministrato da solo, non ha un potente effetto gonadotossico ma se somministrato insieme ad altri famaci gonadotossici può determinare azoospermia.10,26
• Melfalan: agisce mediante un meccanismo di alchilazione della guanina, provocando alterazioni nelle catene del DNA, inibendo la trascrizione del DNA e RNA. Si utilizza nel melanoma o nel neuroblastoma maligno localizzato agli arti o nel carcinoma ovarico avanzato. Può dare infertilità anche se sembra più sicuro di altri alchilanti.27
• Procarbazina: utilizzato specialmente nel linfoma di Hodgkin e tumori cerebrali come il glioblastoma multiforme. Agisce formando un legame covalente con il DNA impedendo così la duplicazione e crescita delle cellule cancerose ma anche delle cellule normali. Causa infertilità nelle donne e azoospermia nell’uomo28.
• Carboplatino e Cisplatino: hanno un forte impatto sulla fertilità. Sono agenti chemioterapici in grado di interferire con tutte le fasi del ciclo cellulare legandosi al DNA, impedendo la replicazione cellulare e secondariamente alterandone la trascrizione in RNA. In questo modo provocano il blocco della sintesi proteica e di conseguenza la cellule va incontro ad apoptosi. Viene impiegato nel carcinoma ovarico, testicolare, polmonare, dello stomaco, dell’esofago , nei tumori di testa e collo , nel carcinoma della vescica, e osteosarcomi; in associazione con Vinblastina e Bleomicina si usa nel carcinoma non seminomatoso del testicolo. La percentuale di cellule tumorali di cui provocano la morte/apoptosi è direttamente proporzionale alla dose cumulativa del farmaco utilizzato oltre che alla durata del trattamento.29 A livello ovarico è associato a riduzione del numero dei follicoli e riduzione dell’attività steroidogenica mentre nell’uomo si associa ad azoospermia.28,30
• Doxorubicina: questo farmaco agisce principalmente inibendo l’enzima nucleare Topoisomerasi II. Viene utilizzato per il trattamento di molti tumori quali carcinoma della mammella, tumori gastrici, ovarici, del polmone, della tiroide, sarcoma, linfomi e neuroblastoma. A livello ovarico può provocare alterazione della vascolarizzazione e alterazione dello stroma ovarico provocando amenorrea nella donna 24,31 Se non
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combinata con altri farmaci dà solamente una riduzione temporanea della conta degli spermatozoi. 28
• Carmustina (BCNU) e Lomustina (CCNU): agenti alchilanti associati ad azoospermia nell’adulto.28
Tabella 2. Rischio gonadotossico dei chemioterapici su maschi e femmine.
Maschi Femmine Rischio alto • Clorambucile • Ciclofosfadide • Procarbazina • Melphalan • Cisplatino • Carmustina • Lomustina • Carboplatino • CMF (Ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile • CAF (Ciclofosfamide, adriamicina, fluorouracile • CEF (Ciclofosfamide, epirubicina, fluorouracile Rischio medio • Busulfan • Ifosfamide • BCNU • Mostarde azotate • Actinomicina D • Doxorubicina • Tiotepa • Vinblastina • Vincristina • AC (Adriamicina, ciclofosfamide) • EC (epirubicina, ciclofosfamide) • CMF, CAF, CEF 30-39 anni Rischio basso • Amsacrina • Bleomicina • Dacarbazina • Epirubicina • Etoposide • Fluorouracine • 6-mercaptopurina • Metotrezate • Mitoxantrone • Tioguanina • ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) • CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) • CVP (ciclofosfamide, vincristina, prednisone) • AML (antracicline, citarabina)
8 • ALL (polichemioterapie) • CMF, CAF, CEF < 30 anni • Vincristina, Metotrexato ,Fluorouracile (rischio molto bassissimo)
A livello testicolare i chemioterapici alchilanti vanno a colpire le cellule di Leydig deputate alla produzione ormonale le cellule germinali e le cellule di Sertoli.
E’ stata osservata una prevalenza del 44,2-66,4% di alterazioni delle cellule germinali in pazienti sottoposti a terapia gonadotossica che sono stati valutati per FSH, inibina B e analisi dello sperma.32 Nell’ovaio, a seguito dell’esposizione a chemioterapici, si assiste a una riduzione della popolazione dei follicoli primordiali, atresia follicolare e accelerata apoptosi delle cellule della granulosa.24 Sappiamo che l’epitelio germinale del testicolo adulto è più sensibile al danno indotto da chemioterapia rispetto a quello prepubere. Inoltre in caso di danno, la possibilità di una ripresa dell’attività gonadica aumenta con il tempo intercorso dalla fine del trattamento12,33. Lo stesso si verifica nelle donne: le ovaie di pazienti con età superiore a 35-40 sono più sensibili ai chemioterapici perché sopportano dosi minori di farmaci rispetto a quelle di pazienti più giovani.34 Secondo uno studio riguardante l’incidenza della fertilità nei pazienti adulti (età media 32 anni) trattati in età pediatrica per un tumore maligno, l’11,8% delle femmine aveva una alterazione della funzione ovarica; 11,8% dei maschi aveva un deficit degli ormoni sessuali e nel 66,5% un’anomalia dell’esame dello sperma.35
1.1.2 Cause non oncologiche
Numerose affezioni non oncologiche, nei bambini o negli adolescenti, sono a rischio di infertilità.
1.1.2.1 Cause genetiche
• La Sindrome di Turner colpisce circa 1/2000 bambine nate vive all’anno. E’ caratterizzata dalla perdita del cromosoma X. Il cariotipo più comune è il 45X (47% dei casi) seguito dal mosaicismo 45X/46XY (17% dei casi); raro il mosaicismo 45X / 46XX. Una delle caratteristiche di questa patologia, oltre al mancato sviluppo dei caratteri sessuali secondari alla pubertà, è l’insufficienza ovarica primitiva che compromette la fertilità di queste bambine. L’80% delle bambine con la Sindrome di Turner non presenta una pubertà spontanea e sarà necessario stimolarla con estrogeni. Si stima che solo il 2-7% di questi pazienti può avere una gravidanza spontanea, sebbene il tasso di aborto e di malformazione sia alto. La maggior parte delle donne affette da S. di Turner ha bisogno di ricorrere a tecniche di riproduzione assistita per ottenere una gravidanza e se presente una funzione ovarica minima possono essere preservati gli ovociti.36
9
• La Sindrome di Klinefelter è il disordine cromosomico più comune e si ritrova in 1-2 maschi su 1000 nati vivi. Nell’80% dei casi il cariotipo è di tipo 47 XXY mentre si possono ritrovare in una minoranza dei casi 47XXY/46 XY e anomalie strutturali del cromosoma X. Si tratta di bambini apparentemente normali che non presentano segni fino alla pubertà, momento in cui le caratteristiche fisiche della condizione diventano più evidenti ( testicoli atrofici e pene piccolo, peli pubici di tipo femminile, ridotta crescita dei peli sul petto e della barba, fianchi larghi, braccia e gambe lunghe , scarsa muscolatura, ginecomastia). Hanno un ipogonadismo ipergonadotropo con aumento di FSH, LH, riduzione del testosterone e compromissione della spermatogenesi. Inoltre hanno il rischio di sviluppare tumori quali tumori germinali del testicolo, cancro della mammella e linfomi non Hodgkin. Per evitare le conseguenze dell’ipogonadismo la terapia in questi pazienti consiste nella somministrazione sostitutiva di testosterone. L’aspetto clinico più rilevante è l’infertilità e una insufficiente produzione di testosterone. Spesso la patologia viene diagnosticata quando questi pazienti desiderosi di avere un figlio, riscontrano un quadro di azoospermia ed in seguito ad accertamenti viene diagnosticata la sindrome. 37,38Più del 95% dei maschi adulti con Sindrome di Klinefelter presenta azoospermia per mancanza di cellule germinali. Dal punto di vista microscopico si riscontrano isolati foci di spermatogenesi, perchè dopo la pubertà c’è un deterioramento istologico del tessuto testicolare. Nel 66% dei casi è possibile recuperare lo sperma e il recupero degli spermatozoi viene eseguito medianti la tecnica microTESE (microsurgical Testicular Sperm Extraction) con successive possibilità di paternità in vitro.38,39
• La Fibrosi cistica è una malattia genetica che si associa a infertilità. E’ causata dalla mutazione del gene CFTR. Questo codifica per la proteina che regola il trasporto di elettroliti nella maggior parte dei tessuti con funzione esocrina anche al livello del tratto riproduttivo maschile. La patologia è caratterizzata da muco molto denso e vischioso, steatorrea, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e infertilità maschile.40
• La Galattosemia. La forma classica della galattosemia è causata dal deficit dell’enzima GALT (galactose-1-phosphate uridylyltransferase) deputato al metabolismo e alla degradazione del galattosio. La patologia è caratterizzata da ipotonia, malnutrizione, vomito, perdita di peso, ittero, ritardo della crescita, deficit cognitivi, epatosplenomegalia che si risolvono con l’eliminazione dalla dieta del galattosio. Nonostante la restrizione dietetica oltre il 90% delle donne affette da questa patologia sviluppa insufficienza ovarica con conseguente riduzione della fertilità. 41
• L’emocromatosi è una patologia ereditaria caratterizzata da una alterazione del metabolismo del ferro. Causa infertilità sia nei maschi che nelle femmine perché i depositi di ferro a livello ipotalamico, ipofisario e gonadico portano a ipogonadismo. Una diagnosi precoce di emocromatosi è importante dal momento che una diagnosi tardiva solitamente non si associa a una ripresa dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi.42
10
• L’iperplasia surrenalica congenita è una patologia dovuta a una serie di difetti ereditari caratterizzati da un deficit degli enzimi che regolano il metabolismo degli steroidi. Nel 90% dei casi il deficit coinvolge la 21-idrossilasi. Nelle donne provoca infertilità perché l’eccesso di androgeni determina anovulazione e più è grave il deficit enzimatico e più è alta la probabilità di infertilità. Nell’uomo l’infertilità è possibile ritrovarla ma dipende dalla severità e dalla qualità del trattamento medico in quanto un eccesso di androgeni potrebbe compromettere la produzione di FSH e LH determinando un ipogonadismo centrale che porta ad azoospermia. Un’altra causa di infertilità nei pazienti maschi affetti da iperplasia surrenalica congenita e lo sviluppo del tumore testicolare residuo del surrene. Questo tumore si localizza solitamente a livello della rete testis ed è associato al rischio di ostruzione del dotto deferente e azoospermia.43,44
• Si pensa che circa il 40% dei maschi adulti con una conta degli spermatozoi bassa o insufficiente presenti una alterazione del gene del recettore degli androgeni; infatti molti soggetti affetti dalla Sindrome da insensibilità agli androgeni sono infertili.45
1.1.2.2 Cause reumatologiche/immunologiche
• Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES), che nel 15% dei casi compare sotto i 18 anni, colpisce soprattutto il sesso femminile. Il rischio per la fertilità è dato dall’uso di farmaci quali metotrexato, ciclofosfamide e FANS e dalla sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi, associata a trombosi che possono riguardare anche i vasi della placenta. Le donne con LES possono avere gravidanze normali ma spesso sono a rischio di aborto ricorrente.46
• L’artrite reumatoide è una delle principali patologie infiammatorie che colpisce le donne in età fertile. E’ stato visto che queste donne riescono a concepire con più difficoltà e presentano maggiore incidenza di insufficienza ovarica rispetto alle donne sane. Una delle cause di infertilità in queste donne sembra essere collegato all’uso di FANS per la cura della patologia, ma potrebbe essere dovuta anche alla patologia stessa.47
1.1.2.3 Cause endocrinologiche
• L’ipertiroidismo di tipo autoimmune è una condizione che si ritrova nel 2-4% delle donne in età fertile. Diversi studi dimostrano che l’ipertiroidismo di tipo autoimmune può essere una causa di infertilità in queste donne. I meccanismi patogenetici coinvolti sono vari e tra questi abbiamo la presenza degli anticorpi, che potrebbero determinare una alterazione a livello delle cellule T helper endometriali. Anche l’iperattivazione di cellule B policlonali e cellule Natural Killer, che si riscontra nell’ipertiroidismo autoimmune, sembra essere coinvolta nell’infertilità data da questa patologia. Si pensa inoltre che anticorpi anti-tiroide possano essere diretti contro la zona pellucida, contro il recettore dell’hCG e contro altri antigeni placentari.48
11
• La sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) è una delle più comuni endocrinopatie e si ritrova nel 5-10% delle donne in età fertile. E’ caratterizzata da oligo/anovulazione, iperandrogenismo e cisti multiple a livello ovarico. Il 70-80% delle pazienti con PCOS presenta oligo/amenorrea. Questa patologia è la causa più comune di infertilità dovuta a anovulazione e circa il 60% delle donne con questa patologia sono infertili.49
1.1.2.4 Cause chirurgiche
Tra le cause di infertilità ritroviamo anche condizioni urologiche pediatriche maschili acquisite o congenite.
Si distinguono:
• Il complesso estrofia vescicale/epispadia dovuto a uno sviluppo aberrante della membrana cloacale. L’infertilità nei soggetti che presentano questa patologia è associata sia a disfunzione erettile e eiaculazione retrograda ma anche a alterazioni della spermatogenesi.50
• L’ipospadia è associata a infertilità per problemi di tipo anatomico come la localizzazione prossimale del meato uretrale o la presenza di stenosi uretrale in seguito all’intervento chirurgico, ma anche per l’associazione di questa patologia con il criptorchidismo (24-25% dei casi).
• L’infertilità è comune tra gli uomini affetti da spina bifida in quanto è causata da problemi di disfunzione erettile, dell’eiaculazione e alterazione della spermatogenesi.
• La fertilità negli uomini con valvole uretrali posteriori può essere
compromessa per eiaculazione retrograda, disfunzione erettile ma anche per alterazione della spermatogenesi quando sono associate al
criptorchidismo.43
• La Sindrome di prune belly è caratterizzata dalla triade lassità della muscolatura della parete addominale, dilatazione del tratto urinario e criptorchidismo addominale. L’infertilità è dovuta alla disfunzione dell’eiaculazione e al criptorchidismo.51
• I bambini che presentano disgenesia gonadica spesso risultano infertili in età adulta. Dal punto di vista microscopico i testicoli di questi bambini
presentano un’architettura disorganizzata con tubuli seminiferi ialinizzati e atrofici. Inoltre non si ritrovano cellule germinali. I testicoli che vengono anche definiti “streak gonads” devono essere rimossi per possibile degenerazione maligna delle cellule.43
• Infine tra le cause testicolari di infertilità ritroviamo il criptorchidismo e il varicocele su cui ci soffermiamo con maggiore attenzione nei seguenti capitoli.
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CAPITOLO 2: CRIPTORCHIDISMO
2.1 DEFINIZIONE
Il termine criptorchidismo deriva dal greco “kryptos” (nascosto) e “orchis” (testicolo) e rappresenta la più comune alterazione congenita del tratto urogenitale. Nel criptorchidismo pertanto si verifica un difetto nel processo di discesa di uno o entrambi i testicoli all’interno della borsa scrotale.52 Si definisce criptorchide il bambino che a 6-12 mesi di vita ha uno o entrambi i testicoli non discesi all'interno della borsa scrotale; il testicolo o i testicoli restano collocati in cavità addominale oppure in un tratto del canale inguinale. Questa situazione anatomica è denominata anche "testicolo ritenuto" oppure "undescended testis” (UDT).53
2.2 EPIDEMIOLOGIA
Il criptorchidismo si ritrova nell’1-4,5% dei bambini nati a termine e nel 30-45% dei nati pretermine.54 Nella maggior parte dei casi si risolve spontaneamente durante il primo mese di vita grazie alla secrezione di testosterone endogeno, per cui la prevalenza del criptorchidismo tra i 3 e i 12 mesi di vita è di circa dell’1-2%.55 Tra i fattori di rischio per lo
sviluppo di questa anomalia si riconoscono: peso alla nascita inferiore ai 2,5 Kg, parto prematuro, insufficienza placentare con ridotta produzione di hCG (human chorionic gonadotropin) e ridotta produzione di estrogeni.56
L’incidenza del criptorchidismo è aumentata negli ultimi decenni, soprattutto in alcuni paesi come Australia e Nuova Zelanda,57 sembrerebbe a causa dell’esposizione a fattori ambientali che si comportano come “interferenti endocrini” di tipo estrogenico e/o anti-androgenico. E’ importante l’interazione tra questi fattori con quelli genetici che renderebbero alcuni individui più suscettibili di altri. Secondo la teoria TDS di Skakkebaek, criptorchidismo, ipospadia, tumore testicolare e alterazioni della spermatogenesi avrebbero tutti gli stessi fattori di rischio e la stessa origine fetale. Questa teoria è supportata dal fatto che in modelli animali, estrogeni esogeni e antiandrogeni portano ad alterazioni dello sviluppo dell’apparato urogenitale.58
Circa il 10-25% dei criptorchidi presenta criptorchidismo bilaterale52 ma la maggior parte
dei casi di criptorchidismo vede coinvolto un singolo testicolo: il destro nel 55% dei casi e il sinistro nel 45% dei casi.59
Il criptorchidismo può manifestarsi come entità anatomica isolata oppure associarsi, specialmente se bilaterale, ad anomalie quali ipospadia, lassismo della muscolatura della parete addominale e dilatazione del tratto urinario nella sindrome di Prune-Belly, estrofia vescicale, onfalocele, gastroschisi, oppure ad ernie inguinali e ombelicali, agenesia delle vie urinarie e reflusso vescico-ureterale. Nel 60% dei casi di criptorchidismo sono presenti anche anomalie delle vie seminali, come la disgiunzione del dotto deferente e una dissociazione più o meno completa didimo-epididimale.60
2.3 EZIOLOGIA
Il criptorchidismo ha un’eziologia multifattoriale anche se sono stati individuati solo alcuni dei fattori coinvolti. I fattori di rischio coinvolti sono un basso peso alla nascita che è il fattore più importante, prematurità, diabete e fumo.56 E’ stato visto che la familiarità è un fattore coinvolto nello sviluppo del criptorchidismo dal momento che il rischio che si presenti questa patologia aumenta di 3,6 volte nei pazienti che hanno un familiare affetto. Inoltre non è infrequente che due fratelli presentino la stessa anomalia.61 Il criptorchidismo
13
si ritrova comunemente nei maschi con disturbi della differenziazione sessuale e si pensa che siano coinvolti fattori genetici, ormonali e anatomici. Tra le cause ormonali si ritrovano una alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo, ipogonadismo ipogonadotropo congenito, disgenesia testicolare. Una elevata prevalenza di testicoli ritenuti in soggetti affetti da sindrome di Prader-Willi, sindrome di Kallman, ipoplasia pituitaria e anencefalia suggerisce la stretta relazione tra alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e testicolo ritenuto.54 Tra le cause anatomiche si ritrovano una lunghezza ridotta dei vasi deferenti e dei vasi spermatici.54
In generale i fattori eziologici associati al criptorchidismo si possono distinguere in tre gruppi:
• Fattori anatomici: anomalie testicolari, epididimali, dei vasi deferenti o del canale inguinale.
• Fattori ormonali: deficit di GnRH (gonadotropin releasing hormone) e/o della produzione di gonadotropina con associata insensibilità dei recettori per il GnRH e per LH; deficit della produzione di androgeni, AMH, INSL3 e CGRP e insensibilità dei relativi recettori. INSL3 e il suo recettore LGR8 sono fattori determinanti nella discesa del testicolo. E’ stato visto che i livelli ematici di INSL3 sono inferiori nei bambini nati con criptorchidismo rispetto a quelli nati con testicolo in sede scrotale.60
Anche l’asse ipotalamo-ipofisi-gonade è coinvolto nella discesa del testicolo tanto che si ha una maggior prevalenza di testicolo ritenuto nei soggetti affetti da sindrome di Prader-Willi, Kallmann, ipoplasia pituitaria ed anencefalia.54
• Fattori genetici: Le principali mutazioni implicate includono quella del recettore degli androgeni, la mutazione del gene che codifica per la 5α-riduttasi62 e del gene
HOXA1063. Tra i fattori genetici si ritrovano anche le mutazioni dei geni di INSL3 e LGR864
Bisogna però sottolineare come negli ultimi decenni l’incidenza del criptorchidismo sia aumentata soprattutto a causa dell’esposizione a fattori ambientali che si comportano come “interferenti endocrini” di tipo estrogenico e/o anti-androgenico.58 E’ stato dimostrato che
gli interferenti endocrini o Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs) possono portare a cambiamenti epigenetici che persistono nel corso della vita e che l'esposizione ad EDCs durante il periodo prenatale incrementa il rischio di insorgenza di disordini riproduttivi maschili.65Inoltre ECDs che hanno come bersaglio lo stesso sistema ormonale esercitano la
loro azione in maniera dose-dipendente, con effetto additivo.66 Tra queste sostanze ritroviamo:67
• Ftalati: l’esposizione intrauterina agli ftalati si associa a una minor durata della gravidanza e ad un incremento del rischio di aborto. È stato recentemente dimostrato che gli ftalati sono in grado di alterare l’omeostasi placentare degli acidi grassi essenziali (EFAs) che sono essenziali per un normale sviluppo del feto.68 Possono inoltre determinare malformazioni del sistema riproduttivo maschile quali criptorchidismo, ipospadia, alterata spermatogenesi e carcinoma testicolare (testicular germ cell cancer, TGCC). Sembra quindi che queste sostanze siano in grado di modificare l’espressione di alcuni geni, considerati fondamentali per lo sviluppo del feto.68
• Bisfenolo A: esaminando con saggi biochimici la cinetica del legame del BPA al recettore degli estrogeni si è visto che questo lega sia il recettore ERα che ERβ, con una affinità maggiore per il recettore β di circa 10 volte.69 Il BPA è inoltre in grado di legarsi ai recettori degli androgeni, mantenendo a tutti gli effetti le caratteristiche di interferente endocrino.70
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• Composti perfluorinati: a questi composti appartengono il Perfluorottano Sulfonato (PFOS) e l’Acido Perfluorottanoico (PFOA).71 studi condotti su uomini presentanti
elevati livelli sierici di PFOS e PFOA hanno rivelato alterazioni qualitative e quantitative del liquido seminale di questi soggetti, confermando la capacità di questi composti di indurre modificazioni della spermatogenesi.72
• Metalli tossici (Arsenico, Cadmio, Mercurio e Piombo): I metalli tossici, a differenza di quelli essenziali, sono pericolosi per la salute umana, potendo alcuni di essi agire da interferenti endocrini. 67,73 Questi sono in grado di attraversare la barriera emato-placentare e portare ad una riprogrammazione epigenomica nel feto. Ci sono evidenze sperimentali che questa riprogammazione sia associata ad un’alterata suscettibilità a diverse patologie, tra cui il criptorchidismo.74
• Inquinanti organici persistenti: tra queste sostanze si ritrovano i Furani, le diossine, il DDT e i suoi metaboliti, i policlorobifenili (PCB), e i dibenzofurani policlorurati Fenoli clorurati.
• Parabeni • Alchilfenoli • Fluorosurfactanti
• Particelle incombuste (particolato) • Idrocarburi policiclici aromatici • Pesticidi ed erbicidi
Cause principali del criptorchidismo.54,67 • Idiopatiche
• Fattori di rischio maggiori o Basso peso alla nascita o Prematurità
o Feto piccolo per età gestazionale (SGA) • Cause endocrine
o Ipogonadismo ipogonadotropo (idiopatico, sindrome di Kallmann, altri difetti genetici)
o Ipogonadismo ipergonadotropo
o Deficit della produzione di androgeni, AMH, INSL3 e CGRP • Cause genetiche:
o Monogeniche:
▪ Mutazioni del gene INSL3 e del suo recettore ▪ Mutazioni del gene per il recettore degli androgeni o Cause cromosomiche e sindromi genetiche complesse:
▪ Sindrome di Klinefelter
▪ Sindrome da insensibilità agli androgeni ▪ Sindrome di Down
▪ Sindrome di Noonan
▪ Sindrome di Beckwith-Wiedemann ▪ Sindrome di Prader-Willi
▪ Sindrome FG o sindrome di Opitz-Kaveggia ▪ del 22q11.2
▪ del 1p36 • Fattori materni
15 o Fumo o Alcool • Cause ambientali o ECDs • Anomalie anatomiche
o Impervietà del canale inguinale o Ernia inguinale
o Brevità del funicolo spermatico
2.4 CENNI DI EMBRIOLOGIA E MECCANISMO DI DISCESA DEL TESTICOLO Circa verso la 5a settimana di gestazione, a livello del mesonefro, si viene a formare nell’embrione la “cresta genitale” e verso la 6a-7a settimana la gonade primordiale si
differenzia in testicolo ad opera del gene SRY.54 Successivamente si formano i primordiali tubuli seminiferi che contengono le pre-cellule di Sertoli, le cellule mioidi e le cellule germinali. Le cellule di Sertoli iniziano a produrre AMH (ormone antimulleriano) che inibisce lo sviluppo dei dotti di Muller dai quali originano utero, annessi e parte superiore della vagina.75,76 Le cellule germinali primordiali subiscono un arresto della mitosi in fase
G0/G1 del ciclo cellulare e prendono il nome di gonociti. Queste cellule rimangono quiescenti fino a pochi giorni dopo la nascita quando ricominciano a proliferare grazie all’azione dell’AMH. Circa verso l’8a settimana di gestazione, si formano a livello
interstiziale le cellule di Leydig che sono deputate alla produzione di testosterone, il quale regola la differenziazione dei dotti di Wollf che daranno origine agli epididimi, vasi deferenti e vescicole seminali. Dal testosterone, mediante l’azione della 5-alfa reduttasi, si forma il diidrotestosterone che controlla lo sviluppo della prostata, genitali esterni, uretra, pene e scroto.77 I testicoli originariamente si trovano a livello della regione lombare superiore in posizione retroperitoneale e a partire dalla 10a settimana di gestazione comincia il processo di discesa dei testicoli. Questo processo si distingue in due fasi, la prima, trans-addominale e la seconda inguino-scrotale. Durante la fase trans-addominale che ha luogo tra la 10a e la 15a settimana di gestazione, si verifica un processo di allargamento del legamento genito-inguinale o gubernaculum e di regressione del legamento sospensorio craniale (CSL). In questo modo il testicolo rimane vicino al futuro canale inguinale. Le cellule di Leydig del testicolo producono INLS3 (insuline like hormone 3) che stimola le cellule mesenchimali del gubernaculum a proliferare e a produrre matrice extracellulare determinando cosi un rigonfiamento del gubernaculum stesso. Anche l’ormone AMH sembra essere coinvolto in questo processo. La parte distale del gubernaculum viene incorporata all’interno della parete addominale per formare il “bulbo”. Dalla cavità celomatica viene emessa un’evaginazione, il processo peritoneo-vaginale, che si sviluppa in direzione caudale e spinge i vari strati della parete addominale, che si sta differenziando, verso la borsa scrotale e con essi forma la parete del canale inguinale. La seconda fase della discesa dei testicoli si verifica tra la 25a e la 35a settimana di gestazione. Il gubernaculum che inizialmente si ancorava alla parete addominale si apre verso l’esterno per creare il futuro anello inguinale esterno e successivamente migra verso la regione scrotale. Il peritoneo a livello del gubernaculum cresce e va a formare il processo vaginale, che permetterà al testicolo fetale intraddominale di raggiungere verso la fine dell’8o mese di gravidanza la regione scrotale passando
attraverso il canale inguinale. Infine si verifica la chiusura della parte prossimale del processo vaginale.78,79 Le fasi di migrazione dipendono da vari geni, in particolare Insulino-like peptide (INSL3), e il suo recettore LGR8 (receptor leucine-rich repeat family of Gprotein-coupled receptor) che controllano la fase di discesa trans-addominale.80,81 La fase
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inguino-scrotale è regolata da: Calcitonin gene related peptide (CGRP) prodotto nella branca sensitiva del nervo genitofemorale, ma anche da androgeni (testosterone, diidrotestosterone), recettori degli ardrogeni (AR),gonadotropine (LH, FSH), AMH, recettore dell’AMH, Hoxa1054,82,83.
2.5 CLASSIFICAZIONE54,84
Il criptorchidismo dal punto di vista clinico si distingue in: • Testicolo palpabile (80% dei casi)
• Testicolo non palpabile (20% dei casi)
Il testicolo palpabile si distingue in testicolo ritenuto e testicolo ectopico.
Il testicolo ritenuto è situato lungo la via fisiologica di migrazione a monte dell’anello inguinale esterno e a seconda della localizzazione si distingue:
• Peeping testis: localizzato a livello dell’anello inguinale interno, risulta incostante alla palpazione.
• Testicolo in posizione inguinale intermedia: situato nel terzo medio del canale inguinale.
• Testicolo emergente: situato nel terzo inferiore del canale inguinale.
Per testicolo ectopico ci si riferisce al testicolo localizzato al di fuori della normale via di migrazione e si riconoscono:
• Ectopia inguinale sopra-fasciale: è la localizzazione ectopica più frequente e il testicolo si trova in una tasca anatomica compresa tra il muscolo obliquo esterno e la fascia sottocutanea o di Scarpa, al di sopra dell’anello inguinale esterno.
• Ectopia perineale: il testicolo discende fino al perineo, lateralmente al rafe mediano. • Ectopia pubo-peniena: il testicolo si trova alla base del pene, all'altezza della sinfisi
pubica.
• Ectopia crurale: il testicolo migra attraverso il canale crurale e si posiziona in corrispondenza del triangolo dello Scarpa.
• Ectopia crociata, che può essere:
o Completa: i testicoli si trovano entrambi nello stesso emiscroto;
o Incompleta: un testicolo è ritenuto nel canale inguinale, mentre l'altro è ectopico, e può essere ritenuto nel canale inguinale opposto oppure ritenuto nell'addome.
Quando il testicolo risulta non palpabile si parla di "criptorchidismo vero" e si hanno due possibilità:
• Assenza delle gonadi (52% dei casi)
o Agenesia testicolare o “Blind ending” caratterizzata da strutture vascolo-deferenziali a fondo cieco che possono terminare o nel canale inguinale o a livello addominale. Se l’agenesia è bilaterale si parla di “anorchia”.
o Testicolo atrofico o "Vanishing testis” caratterizzato da vasi e dotto deferente poco sviluppati e terminanti con un microscopico abbozzo testicolare • Presenza di una gonade (48% dei casi), ma questa non è palpabile:
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o Testicolo addominale "alto" (22%): il testicolo è situato in posizione intraddominale, al di sopra dell'anello inguinale interno.
o Testicolo addominale "basso" o "Peeping testis" (13%): il testicolo sporge oltre il livello dell'anello inguinale interno
o Testicolo che migra verso l'anello inguinale interno controlaterale, si ha quindi un'ectopia crociata "completa".
La classificazione eziopatogenetica distingue:
• “Congenital undescended testes”, (CUDT): in cui si verifica una mancata discesa del testicolo per un difetto congenito
• “Acquired undescended testes” (AUDT) in cui il testicolo va incontro a progressive alterazioni degenerative dopo la nascita.
2.6 DIAGNOSI
2.6.1 Esame clinico
La diagnosi di criptorchidismo è essenzialmente di tipo clinico quindi si effettua un’anamnesi e un esame obiettivo.56
Durante l’anamnesi è importante la valutazione di altre eventuali patologie correlate al criptorchidismo, dei fattori di rischio familiari, genetici ed ambientali; successivamente si indaga sulle dinamiche riguardanti il parto, l’eventuale basso peso alla nascita e prematurità del bambino.85
Occorre individuare la fase di sviluppo del paziente, facendo riferimento alla stadiazione di Tanner utilizzata in ambito pediatrico, la quale suddivide i pazienti in base allo sviluppo dei genitali e alla presenza di peli pubici:
• Lo stadio 1 (<9,3 anni) corrisponde alla fase pre-adolescenziale: testicoli, scroto e pene hanno dimensioni invariate rispetto alla condizione infantile e non vi sono peli pubici.
• Lo stadio 2 (tra 9,3 e 12,2 anni) è caratterizzato da un aumento del volume dei testicoli e dello scroto, che assume un’iniziale pigmentazione e corrugamento della cute. Compaiono alla radice del pene sottili peli pubici debolmente pigmentati.
• Lo stadio 3 (tra 12,2 e 14,8 anni) si caratterizza per la crescita in larghezza e lunghezza del pene. Si ha un ulteriore sviluppo dei testicoli, dello scroto e dei peli pubici, che assumono l’aspetto di peli terminali.
• Lo stadio 4 (tra 14,8 e 16,2 anni) è caratterizzato da un ulteriore progressione della crescita del pene, dei testicoli e dello scroto; i peli pubici in questa fase non hanno ancora raggiunto un’estensione completa.
• Lo stadio 5 (tra 16,2 e 21 anni) corrisponde alla pubertà in cui le dimensione delle gonadi, lo sviluppo dei genitali esterni e dell’apparato pilifero sono quelli dell’età adulta.86
Durante la visita si privilegia la posizione supina, ma si può anche optare per la posizione seduta, con cosce flesse sull’addome e gambe flesse sulle cosce, così da scongiurare il riflesso cremasterico.85 All’esame obiettivo è importante ispezionare i genitali esterni per evidenziare eventuali malformazioni come l’ipospadia.87Si
18
alla regione inguinale in direzione latero-mediale. Successivamente si identifica il testicolo e la sua sede; se questo risulta palpabile, si valuta volume, consistenza, grado di mobilità e tensione del funicolo. Se il testicolo viene palpato, l'esaminatore deve provare a sospingerlo verso lo scroto. In caso di criptorchidismo monolaterale è importante confrontare il testicolo ritenuto con il controlaterale per apprezzare un’eventuale asimmetria volumetrica.87 Se non si riesce a palpare il testicolo, questo
potrebbe essere assente oppure collocarsi a livello del canale inguinale o intraddominale; in questi casi è necessario ricorrere alle metodiche di imaging, ecografia e/o risonanza. 88
2.6.2 Esami strumentali
Ecografia
E’ la tecnica maggiormente utilizzata e viene effettuata sia con sonda tradizionale che con il Color-Doppler.86 Con l’ecografia si può stabilire la sede del testicolo non
disceso, la morfologia e le dimensioni del testicolo. Inoltre si può definire l’eco-struttura ed il grado di perfusione testicolare.89 Questa tecnica è meno affidabile per identificare un testicolo addominale.86
Risonanza magnetica
In caso di gonade non palpabile o paziente obeso, la Risonanza Magnetica (RM) è l'esame di scelta in quanto non è invasiva, ha una sensibilità tra 80-95% e una specificità tra 60-75%, ma soprattutto, al contrario dell’ecografia, non è operatore-dipendente.89 L’angio-RM con gadolinio potrebbe rivelarsi superiore rispetto alla
RM convenzionale nella diagnosi dei testicoli atrofici.90 La risonanza presenta però degli svantaggi: il lungo tempo di esecuzione, la possibilità di dare falsi positivi (38% dei casi), il bisogno di sedazione e i costi elevati. Pertanto è stata superata dalla laparoscopia.91
TC
Si ricorre alla TC in casi eccezionali. Laddove si sospetta una degenerazione maligna, solitamente in pazienti in età post-puberale, si utilizza questa metodica per la ricerca dei testicoli addominali.92
Video Laparoscopia
E’ l’esame più indicato per la localizzazione dei testicoli intra-addominali.93 E’ una
procedura sicura e ben tollerata che può essere eseguita in anestesia generale o locale.94 In caso di laparoscopia positiva per testicoli non palpabili, il chirurgo può
pianificare l’approccio chirurgico, realizzando un’orchidopessi laparoscopica a un tempo o a due tempi, evitando in questo modo una laparotomia non necessaria.93 2.6.9 Indagini di laboratorio
In caso di criptorchidismo bilaterale impalpabile, specialmente se associato ad ipospadia, sono necessari esami endocrinologici e genetici. Si potrebbero riscontrare quadri clinici appartenenti allo spettro dei disordini della differenziazione sessuale
19
(DSD). In questo caso, si deve eseguire inizialmente l’analisi del cariotipo del neonato. Successivamente si effettua il dosaggio dell’FSH e dell’LH plasmatici, sia in condizioni basali che dopo test di stimolazione con GnRH per valutare l’asse ipotalamo-ipofisi-gonade. In epoca prenatale è utile eseguire lo studio del gene SRY. In casi selezionati si possono eseguire analisi per i geni WT1, SF1, DAX1, SOX9, e quelli del recettore per gli androgeni e degli enzimi della steroidogenesi surrenalica. Per valutare la funzionalità delle gonadi si misurano testosterone, estradiolo, progesterone ed inibina B, per capire se il DSD è dovuto ad una mancata sintesi di androgeni o ad un difetto dei recettori degli androgeni.95 Il dosaggio del testosterone
da solo non è sufficiente per cui si esegue l’hCG test. Questo test viene utilizzato per verificare se le cellule di Leydig in risposta allo stimolo con hCG sono in grado di secernere testosterone; pertanto il mancato aumento del testosterone nell’hCG test è indice di assenza o delle cellule di Leydig o di tessuto testicolare.96,97 E’ stato evidenziato in casi di criptorchidismo familiare un aumento della lunghezza di alcune sequenze di RNA non codificanti che partecipano ai processi epigenetici, come AIRN, XIST, FENDRR e HOTAIR.98 In caso di sospetta anorchia quando non si
verifica il picco fisiologico postnatale dei livelli di testosterone, associati a testicoli non palpabili bilaterali, oppure in caso di scarsa risposta del testosterone all’hCG test, si effettua spesso la laparoscopia diagnostica. Però si possono valutare anche i livelli di AMH, di inibina B e FSH che saranno: quelli di AMH non dosabili e inibina B ed FSH elevati.98,99 Se si sospetta un disordine dello sviluppo sessuale occorre dosare: cortisolo, 17-idrossiprogesterone, 2-desossicortisolo, deidroepiandrosterone (DHEA), Δ4-androstenedione, pregnenolone, 17OH pregnenolone, aldosterone, renina, elettroliti sierici e glicemia. Si effettua poi il test di stimolo con l’ACTH, per valutare l’aumento di cortisolo, aldosterone e degli androgeni di origine surrenalica.95
2.7 CRIPTORCHIDISMO E INFERTILITA’
Il criptorchidismo può avere delle conseguenze a lungo termine sulle funzioni testicolari come l’alterazione della spermatogenesi e il rischio di sviluppare un carcinoma testicolare. Il criptorchidismo si tratta con un intervento di orchidopessi e dal momento che è stato osservato che si verificano alterazioni nei testicoli dei bambini criptorchidi fin dai primi mesi di vita (6-12) si consiglia di effettuare l’orchidopessi entro i 18 mesi dalla nascita. Questo intervento potrebbe quindi prevenire alterazioni nello sviluppo del testicolo e quindi avere anche effetti positivi per quanto riguarda la fertilità.96 Il 10% dei maschi infertili riporta storia di criptorchidismo.54 E’ stato dimostrato che l’infertilità nei pazienti con criptorchidismo monolaterale è due volte più frequente rispetto alla popolazione normale. L’infertilità nei pazienti con criptorchidismo bilaterale è circa 3,5 volte più frequente rispetto a quelli con criptorchidismo monolaterale e 6 volte più frequente rispetto alla popolazione normale.100 Il 13,3% dei maschi adulti con criptorchidismo monolaterale non trattato presenta azoospermia, mentre l’88,6% dei maschi adulti con criptorchidismo bilaterale non trattato presenta azoospermia.54 Nonostante un’orchidopessi eseguita in tempo e in maniera
efficace, il 32% dei pazienti con criptorchidismo bilaterale e il 10% di quelli con criptorchidismo monolaterale sviluppano azoospermia. Adulti con storia di orchidopessi tendono ad avere una conta degli spermatozoi più bassa rispetto alla popolazione normale: il 28% dei maschi adulti con criptorchidismo bilaterale operati in età pediatrica, presenta meno di 20 milioni di spermatozoi/mL di eiaculato, rispetto al 70% dei pazienti sottoposti a orchidopessi per criptorchidismo unilaterale. I tassi di fertilità negli adulti con una storia di criptorchidismo bilaterale o monolaterale rispetto alla popolazione normale mostra rispettivamente percentuali del 62, 89 e 94% mentre il tasso di paternità è del 65,3, 89,7 e
20
93,2%.101 Circa il 49% dei maschi con criptorchidismo monolaterale ha una concentrazione normale degli spermatozoi in confronto al 71% dei soggetti sottoposti a orchidopessi. Alcuni studi hanno analizzato la qualità del seme in base all’età in cui è stata effettuata l’orchidopessi. Nel 76% dei pazienti adulti con criptorchidismo bilaterale sottoposti a orchidopessi tra i 10 mesi e i 4 anni si è trovata una conta normale degli spermatozoi, rispetto al 26% di quelli trattati tra i 4 e i 14 anni. Nel criptorchidismo monolaterale il 75% dei soggetti operati tra i 10 mesi e i 6 anni presenta una conta normale degli spermatozoi rispetto al 71% degli operati tra i 9 e i 12 anni.83 Al momento della nascita i testicoli dei bambini con criptorchidismo dal punto di vista istopatologico sono normali ma a partire dai 6-12 mesi si verificano alterazioni come un ritardo della maturazione delle cellule germinali, un diminuito numero di cellule germinali (il quale dipende anche dalla posizione dei testicoli) e ialinizzazione dei tubuli seminiferi.54,102 Inoltre le alterazioni dei testicoli dei bambini criptorchidi sono diffuse, senza aree o foci di attività di spermatogenesi, come invece può succedere in pazienti con azoospermia non ostruttiva non criptorchide, in cui possono coesistere foci di spermatogenesi attivi, con intermittente presenza nell’eiaculato di spermatozoi.103 Nei bambini criptorchidi è stato osservato che la trasformazione dei gonociti
in spermatogoni A dark è interrotta o ritardata e la prova consiste nel fatto che si può osservare sempre un gran numero di gonociti al centro dei cordoni seminiferi anche oltre i 6 mesi di vita e un numero ridotto di spermatogoni A dark.104 E’ stato osservato che nel testicolo ritenuto di bambini di età inferiore a 1 anno i gonociti non scompaiono e gli spermatogoni Ad non compaiono.102 Nei bambini con persistente criptorchidismo dopo il primo anno di vita gli spermatogoni si riducono e i gonociti rimanenti possono presentare alterazioni come nuclei bizzarri. Dopo i 3-4 anni si ha una mancata comparsa degli spermatociti primari.104 Inoltre gli spermatociti primari si trovano solo nel 19% del testicolo controlaterale di bambini di 4-5 anni con criptorchidismo. Si notano quindi alterazioni simili ma meno gravi nel testicolo disceso rispetto a quello ritenuto. E’ stato osservato inoltre che c’è una correlazione tra il numero di cellule germinali nel momento in cui si effettua l’orchidopessi in bambini che presentano criptorchidismo bilaterale e la conta degli spermatozoi negli stessi individui 15-20 anni dopo. La mancanza di cellule germinali al momento della chirurgia è importante per la fertilità futura del bambino criptorchide.102 Oltre a una riduzione delle cellule germinali si assiste anche a una compromissione del numero e della funzione delle cellule di Leydig.105 Una delle lesioni più frequenti che si possono ritrovare nei testicoli criptorchidi è la MAT (mixed atrophy of the testis) caratterizzata dalla presenza di tubuli seminiferi che contengono cellule germinali, misti a tubuli seminiferi che contengono solo cellule di Sertoli. La MAT prende anche il nome di ‘‘Sertoli-cell-mixed
syndrome”, ‘‘Sertoli-cell-only syndrome with focal spermatogenesis” e
‘‘hypospermatogenesis with severe germ cell depletion and Sertoli-cell-only tubules”.106
Per valutare il danno testicolare vengono utilizzati vari indici tra cui:
• FI: “Fertility Index” ovvero il numero di spermatogoni per sezione tubulare trasversale che risulta generalmente ridotto nei criptorchidi.107
• GCC o “Germ Cell Count” ovvero il numero di spermatogoni per tubulo.108
• MTD o “Mean Tubular Diameter”: è la misurazione del diametro tubulare medio.109
• SCI o “Sertoli Cell Index” ovvero il numero medio di cellule del Sertoli per tubulo seminifero.
• IFI e PFI: rispettivamente l’indice di fibrosi interstiziale e l’indice di fibrosi peritubulare.110
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2.8 TRATTAMENTO
2.8.1 Trattamento ormonale
Il trattamento ormonale nel criptorchidismo è un argomento controverso dal momento che L’European Association of Urology consiglia questo tipo di trattamento mentre l’American Urological Association lo sconsiglia.111-113
Il trattamento ormonale si basa sulla somministrazione di hCG (human chorionic gonadotropin) o di GnRH (gonadotroping releasing hormone), oppure in associazione, sia prima che dopo l’intervento chirurgico. Somministrando hCG e/o GnRH si andrebbe a sopperire al deficit dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi stimolando la produzione di testosterone da parte delle cellule di Leydig, che ha un ruolo importante nella discesa del testicolo.114,115 L’uso combinato dei due farmaci stimola la differenziazione e la proliferazione degli spermatogoni, ma alcuni studi dimostrano che questa terapia può determinare problemi di fertilità in età adulta.116,117 La terapia con LH-RH (luteinizing hormone-releasing hormone), analogo del GnRH, sembra essere in grado di correggere le anomalie istologiche delle cellule germinali testicolari e negli ultimi anni lo si utilizza come terapia adiuvante all’orchidopessi per prevenire l’infertilità futura.118 La terapia ormonale però presenta diversi effetti
collaterali come turgore dei genitali, iperemia dello scroto ed irrequietezza; per questi motivi, la terapia farmacologica si effettua solo in casi particolari.119
2.8.2 Trattamento chirurgico
L’intervento chirurgico è considerato il gold standard della terapia del criptorchidismo.113 Il bambino criptorchide deve sottoporsi all’intervento di
orchidopessi in quanto il criptorchidismo è associato a una possibile infertilità futura, al possibile sviluppo di carcinoma testicolare e presenta il rischio di torsione testicolare.120 L’orchidopessi ha successo in più del 95% dei casi con una bassa incidenza (1%) di complicanze. Le linee guida suggeriscono l’intervento di orchidopessi entro i due anni di età, meglio entro l’anno e mezzo anche se recenti pubblicazioni suggeriscono l’orchidopessi tra i 6 e i 12 mesi.113,121 L'orchidopessi
consiste nella fissazione chirurgica del testicolo ritenuto nella borsa scrotale e i principi a cui si ispira sono: mobilizzazione del testicolo, dei vasi spermatici e del deferente; riparazione del dotto peritoneo-vaginale, quando presente; fissazione del testicolo nella borsa scrotale.122 Le tecniche chirurgiche più impiegate sono la tecnica di Shoemaker e quella secondo Bianchi.
2.8.2.1 Tecnica di Shoemaker
La Tecnica di Shoemaker è l’intervento standard di orchidopessi e si utilizzata nei casi in cui il testicolo è posizionato più cranialmente all’interno del canale inguinale.123 Questa tecnica prevede un’incisione para-inguinale di minima. Si localizza e si isola il testicolo e quindi il funicolo spermatico. Quindi si effettua una funicololisi, ovvero la separazione dei vasi sanguigni e del dotto deferente dal dotto peritoneo-vaginale. Si apre la tonaca vaginale, si procede con l’esplorazione del dotto peritoneo-vaginale e si chiude lo stesso a livello dell’anello inguinale interno. Se presente l’idatide del Morgagni si procede all’asportazione della stessa per evitare la sua torsione e quindi uno scroto acuto. Lo scroto omolaterale viene inciso trasversalmente. Il testicolo, così
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mobilizzato, viene collocato e fissato in una tasca sottodartoica realizzata precedentemente. Infine si procede con la sutura dell’incisione scrotale e dell’incisione inguinale, partendo dalla fascia del muscolo obliquo esterno, poi suturando il sottocute e infine la cute con sutura intradermica.124
2.8.2.2 Tecnica di Adrian Bianchi
Tecnica proposta da Bianchi e Squire nel 1989 che può essere impiegata in due casi: nei testicoli situati distalmente all’anello inguinale esterno e ritenuti in posizione prescrotale o scrotale alta; nel testicolo ectopico inguinale soprafasciale.125,126 Questa è una tecnica che sfrutta un tipo di approccio transcrotale e prevede un'unica incisione a livello della piega rugosa più craniale dell’emiscroto omolaterale al testicolo criptorchide.127 Si effettua
un'incisione delle fibre del muscolo cremastere, previa apertura del sacco scrotale ed esposizione del testicolo. Si procede poi con la funicololisi, ovvero l’isolamento dei vasi e del dotto deferente dal dotto peritoneo-vaginale. Si apre la tunica vaginale e si procede con l’eversione della stessa; in seguito viene creata una tasca sottodartoica, attraverso la stessa incisione. All’interno della tasca così creata viene collocato il testicolo e successivamente fissato al Dartos mediante uno o due punti staccati riassorbibili. Infine si procede con la sutura dell’incisione scrotale.125
2.8.2.3 Orchidopessi transcrotale “Fat Fan” secondo Spinelli
Questa tecnica prevede un accesso transcrotale a livello della parte media dello scroto. Si isola la gonade e si effettua la funicololisi fino a raggiungere l’anello inguinale esterno. Viene aperta la tonaca vaginale del testicolo e viene seguito il dotto peritoneo-vaginale fino alla sua estremità craniale, il quale viene asportato e suturato. Dal grasso prescrotale si ricava un ventaglio di tessuto adiposo che prende il nome di "Fat Fan" di forma trapezoidale (Figura 1). Il testicolo viene fatto passare attraverso il ventaglio adiposo mediante una apertura centrale (Figura 2), per poi essere ancorato ad esso con due punti (Figura 3). Una volta ricollocato il testicolo fissato al “Fat Fan” nella sua posizione anatomica corretta (Figura 4), si procede alla sutura a punti staccati della cute scrotale, utilizzando punti riassorbibili.128 L’innovativa tecnica chirurgica del “Fat Fan” risulta una procedura sicura dal punto di vista chirurgico e si caratterizza per un tempo operatorio complessivamente più breve rispetto alla tradizionale orchidopessi. Comporta inoltre eccellenti risultati dal punto di vista estetico in quanto la cicatrice che ne consegue è minima e con il tempo risulta quasi impercettibile. Questa tecnica, così come le altre tecniche di orchidopessi, si associa a rare complicanze, tra cui lesioni ai vasi deferenti, atrofia testicolare, infezioni locali della ferita, ed ematoma.112
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Figura 1. Preparazione del “Fat Fan”, il ventaglio adiposo di forma trapezoidale per il
passaggio del testicolo.
Figura 2. Passaggio del testicolo attraverso un’apertura creata nel “Fat Fan”.
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Figura 3. Il testicolo viene fissato mediante mediante un punto mediale e uno laterale
al “Fat Fan”.
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2.8.2.4 Chirurgia laparoscopica
Ci si avvale della videolaparoscopia (VLS) per discriminare tra la presenza del testicolo in sede addominale o inguinale e la sua assenza a causa di agenesia, atrofia o vanishing testis. Permette di identificare l’eventuale presenza di anomalie del testicolo, dissociazione completa didimoepididimaria, ectopia testicolare crociata incompleta, poliorchismo ed eventuali residui Mulleriani. La VLS è una metodica mini invasiva che richiede un’anestesia generale e si avvale dell'utilizzo di un’ottica di 5 mm con un accesso sottombelicale. Per identificare il dotto deferente è necessario inclinare il letto operatorio in Trendelenburg in modo da allontanare le anse intestinali. Se si riscontra un dotto deferente penetrante l'anello inguinale interno è necessaria l’esplorazione del canale inguinale e va esclusa laparoscopicamente la presenza di una gonade (o di un suo abbozzo) nella regione endoperitoneale. Se si riscontra la presenza di strutture testicolari residue o testicolo ipoplasico si può realizzare direttamente in laparoscopia l’asportazione di queste per evitare la possibilità di una degenerazione maligna.129
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CAPITOLO 3: VARICOCELE
3.1 DEFINIZIONE
Il varicocele è una anomala dilatazione del plesso venoso pampiniforme causata da un aumento della pressione nel sistema renale-spermatico (reflusso intrafunicolare nella vena spermatica interna) o nel sistema ileale-spermatico (reflusso extrafunicolare nelle vene cremasteriche, vene deferenziali e vene gubernaculari) o in entrambi i sistemi. Basandosi su uno studio venografico, Coolsaet concluse che il varicocele è causato da un reflusso nelle vene intrafunicolari nel 67% dei casi, nelle vene extrafunicolari nel 20% dei casi, o entrambi le vene in un 14% dei casi.130
3.2 ANATOMIA
Il drenaggio venoso del testicolo e dell’epididimo è assicurato da un circolo venoso superficiale e da uno profondo che costituisce, in condizioni fisiologiche, la via di drenaggio principale. Il circolo venoso superficiale è costituito dalle vene scrotali anteriori, e dalle vene scrotali posteriori. Le vene scrotali si anastomizzano con la vena spermatica esterna. Il circolo venoso profondo si divide in un gruppo anteriore, o spermatico, che circonda l’arteria testicolare, ed in un gruppo posteriore, o deferenziale, in stretto rapporto con il deferente. Le vene del gruppo anteriore che drenano la porzione centrale del testicolo e la testa dell’epididimo, convergono verso il margine posteriore del testicolo formando 5-6 tronchi venosi, e infine salgono nel cordone spermatico al davanti del deferente. Queste vene nel loro decorso ascendente si riuniscono a formare la vena spermatica interna. Le vene del corpo e della coda dell’epididimo e della rete propria deferenziale formano il gruppo posteriore ovvero un gruppo di vene che decorre nel funicolo spermatico dietro al deferente. Le vene del gruppo anteriore sono anastomizzate ripetutamente tra loro e con quelle del gruppo posteriore sia all’origine che lungo il decorso del cordone spermatico.131 Le vene
deferenziali sono piccoli vasi che decorrono in prossimità del dotto deferente e terminano nel plesso prostatico e vescicale che drena nella vena iliaca interna. Dal polo inferiore del testicolo origina una plesso costituito da un serie di vene, che unendosi, formano la vena cremasterica. Infine dal polo inferiore del testicolo originano le vene gubernaculari, vene anastomotiche tra le vene profonde (testicolari, deferenziali e cremasteriche) e le vene superficiali (scrotali) che confluiscono nelle vene scrotali posteriori.132
3.3 EPIDEMIOLOGIA
La patologia è rara nei bambini, mentre si ritrova nel 15-20% dei maschi adolescenti. In uno studio in cui si valutava un gruppo di 4025 bambini e adolescenti turchi, la prevalenza del varicocele era dello 0,8% nei bambini tra i 2 e i 6 anni, dell’1% in quelli tra i 7 e i 10 anni, del 7,8% nei bambini tra gli 11 e i 14 anni e del 14,1% nei ragazzi tra i 15 e i 19 anni, indicando un aumento della prevalenza all’inizio della pubertà.133 Questo dimostra come la
pubertà sia un momento critico per l’insorgenza di questa patologica: infatti durante lo sviluppo puberale si assiste a un rapido accrescimento volumetrico del testicolo. Questo perché si verifica una condizione di iperafflusso arterioso a livello testicolare, secondario all’attivazione gonadotropinica. Più criticamente si realizza questo iperafflusso, tanto più facilmente si viene a determinare una discrepanza artero-venosa risultando nel varicocele. Nel 93% dei casi il varicocele è localizzato a sinistra, nel 5% è bilaterale e solo nel 2% si
